Disregulasi Kekebalan Tubuh Terkait HIV pada Kulit: Wadah Untuk Peradangan Berlebihan dan Hipersensitivitas
Feb 19, 2024
Abstrak
Penyakit kulit merupakan ciri-ciri imunosupresi progresif terkait HIV, dengan peradangan non-infeksi berat dan kondisi hipersensitivitas yang sama lazimnya dengan infeksi oportunistik. Kondisi seperti erupsi pruritus papula merupakan penyebab pasti AIDS, sedangkan reaksi merugikan yang disebabkan oleh kekebalan tubuh, sebagian besar terjadi pada kulit, terjadi 100-kali lipat lebih banyak selama infeksi HIV. Kulit, yang selalu bersentuhan dengan lingkungan luar, memiliki kekebalan yang kompleks. Penghalang yang padat dan rapat dengan keratinosit basal dan sel Langerhans epidermal dengan fungsi antimikroba, pengaktif bawaan, dan penyaji antigen dari garis depan. Sel dendritik dermal, mast, makrofag, dan limfoid bawaan memainkan peran penting dalam mengarahkan dan mempolarisasi respons imun adaptif yang sesuai dan mengarahkan perdagangan sel imun efektor. Replikasi virus yang berkelanjutan menyebabkan penurunan progresif sel T CD4, sedangkan sel Langerhans dan sel dendritik dermal berfungsi sebagai reservoir virus dan titik kontak virus pertama di mukosa. Respons sitokin kulit dan berkurangnya populasi limfoid menciptakan wadah terjadinya peradangan berlebihan dan hipersensitivitas. Namun, di luar gambaran histopatologis, manifestasi ini kurang terkarakterisasi. Tinjauan ini merinci imunologi kulit normal, perubahan yang terkait dengan imunosupresi progresif terkait HIV, dan kondisi karakteristik disregulasi kekebalan yang meningkat akibat HIV. Kami menyoroti kesenjangan penelitian utama dan beberapa strategi baru yang diarahkan pada jaringan untuk menentukan mekanisme yang akan memberikan pendekatan yang ditargetkan untuk pencegahan atau pengobatan.
cistanche tubulosa-Anti-inflamasi
PERKENALAN
Kulit merupakan organ yang paling banyak mengalami morbiditas selama infeksi HIV, dengan patologi infeksi dan inflamasi yang umum terjadi. Manifestasi kulit tertentu seperti erupsi pruritus papular (PPE) atau infeksi kulit oportunistik dianggap terdefinisi AIDS (Garg dan Sanke, 2017). Infeksi kulit yang parah serta reaksi merugikan yang disebabkan oleh kekebalan tubuh seperti sindrom Stevens-Johnson (SJS) dan nekrolisis epidermal toksik (TEN) berhubungan dengan morbiditas yang tinggi dan dapat mengancam jiwa (Peter dkk., 2017). Kulit dan mukosa, yang selalu bersentuhan dengan lingkungan luar, mempunyai kekebalan yang kompleks dan juga merupakan tempat paling umum masuknya virus HIV. Patologi imun yang berhubungan dengan HIV, yang didefinisikan secara spesifik dengan menurunnya sel T CD4, berkembang seiring dengan perubahan spesifik pada permukaan kulit dan mukosa. Tinjauan ini merinci imunologi kulit normal dan pemahaman kita saat ini mengenai perubahan kulit yang terkait dengan infeksi progresif terkait HIV dan imunosupresi serta kondisi disregulasi kekebalan yang meningkat di antara orang yang hidup dengan HIV. Kami menyoroti kesenjangan penelitian utama dalam karakterisasi patofisiologis kami terhadap kondisi-kondisi ini, khususnya reaksi merugikan yang dimediasi oleh kekebalan yang tertunda, dan mendiskusikan beberapa lokasi baru dari teknik penyakit yang diterapkan untuk mengungkap jalur kekebalan spesifik yang terlibat.
IMUNOLOGI KULIT NORMAL
Penghalang kulit
Kulit terdiri dari tiga lapisan utama: epidermis, dermis, dan subkutis. Keratinosit (KCs) adalah jenis sel utama di epidermis. Stratum korneum, yang terdiri dari tumpukan KC mati (korneosit) dan lipid antar sel, membentuk lapisan terluar epidermis dan bertanggung jawab sebagian besar untuk fungsi penghalang (Kabashima et al., 2019). Pada lapisan granular epidermis yang lebih dalam, kontak fisik dengan KC dipertahankan melalui sambungan yang rapat, sehingga menciptakan lapisan pelindung lain yang hampir kedap terhadap mikroba (Coates et al., 2019). Namun, kehadiran pelengkap kulit seperti folikel rambut dan saluran keringat menciptakan kelemahan pada pelindung dan titik masuk bagi senyawa dengan berat molekul rendah seperti hapten, mikroorganisme, atau obat dan bahan kimia bermolekul kecil (Kabashima et al., 2019). Oleh karena itu, kulit memerlukan sistem kekebalan yang kuat dan siap bertindak melawan patogen.
cistanche tubulosa-Anti-inflamasi
Pertahanan bawaan
Populasi sel imun bawaan dan adaptif yang berada di kulit normal dan interaksi perlindungannya disorot pada Gambar 1a. KC memiliki banyak fungsi imun, mengekspresikan reseptor pengenalan pola, misalnya reseptor seperti tol, yang menginduksi sekresi sitokin dan kemokin proinflamasi, yang selanjutnya mengaktifkan sel imun yang tinggal di kulit atau merekrutnya ke kulit (Nestle et al., 2009; Richmond dan Harris, 2014). Kehadiran komensal kulit sepertiStafilokokus epidermidisjuga mengarahkan respon imun KC dan dapat menginduksi aktivasi imun atau menekan respon imun yang tidak sesuai (Lai et al., 2009; Linehan et al., 2018). Sel mast, yang mengandung reseptor MRGPRX2, yang merupakan reseptor peptida antimikroba pertahanan inang (Chompunud Na Ayudhya et al., 2020), juga penting untuk pertahanan kekebalan. MRGPRX2-aktivasi sel mast yang dimediasi membantu membersihkan infeksi bakteri pada kulit, mempercepat penyembuhan, dan melindungi terhadap infeksi ulang (Chompunud Na Ayudhya et al., 2020). Sel limfoid bawaan (ILC), yang mencakup populasi ILC1, ILC2, dan ILC3, baru-baru ini diidentifikasi sebagai perantara penting antara respons imun bawaan dan adaptif. Mereka memiliki banyak fungsi paralel dengan sel T CD4 adaptif dan memproduksi sitokin terkait sel T tanpa stimulasi oleh antigen spesifik (Panda dan Colonna, 2019; Polese et al., 2020).
Kulit adalah rumah bagi beberapa populasi sel penyaji antigen (APC), termasuk kelompok residen dan populasi yang direkrut selama respons peradangan. Peran utama populasi APC yang tinggal di kulit adalah untuk memicu respons imun selama pertemuan antigen melalui aktivasi sel imun yang tinggal di kulit serta menghubungkan sistem imun bawaan dengan sistem imun adaptif (Kupper dan Fuhlbrigge, 2004). Dalam keadaan stabil, sel Langerhans (LCs) adalah subset sel dendritik (DC) utama di epidermis, sedangkan CD1a+CD1c+ dan CD141hiCD14− DC merupakan DC dermal (Haniffa et al., 2015). LC mengekspresikan CD207 (langerin), reseptor lektin tipe C yang mengenali pola molekuler terkait patogen, serta CD1a dan molekul kompleks histokompatibilitas utama kelas-II, yang mengaktifkan respons T helper (Th) dan menghadirkan antigen secara silang ke CD8 T sel (Klechevsky dkk., 2008; Zaba dkk., 2009). Mirip dengan LC, CD1a+CD1c+ DC mampu mempolarisasi respons Th1 dan Th2 dan mempresentasikan antigen eksogen secara silang ke sel T CD8+ (Clausen dan Stoitzner, 2015; Haniffa et al., 2015), sedangkan CD141hiCD14− DC adalah sel presentasi silang yang unggul (Haniffa et al., 2012). Makrofag adalah populasi APC lain yang berada di kulit sebagai subset CD14+AF-mo-Mac (monosit) dan FXIIIa+CD14+AFhiMac (makrofag) (Haniffa et al., 2015).
Pertahanan adaptif: residen dan peredaran darah
Aktivasi sel T pada kelenjar getah bening yang mengeringkan kulit menghasilkan produksi sel T (Teff) efektor yang spesifik antigen. Sel teff yang bermigrasi ke kulit mengekspresikan reseptor skin-homing, khususnya antigen limfosit kulit epitop karbohidrat (CLA), yang berikatan dengan E-selectin (Kupper dan Fuhlbrigge, 2004). Sel Teff ini selanjutnya berdiferensiasi menjadi sel T memori, yang meliputi sel memori sentral, memori efektor (TEM), dan sel memori residen jaringan (TRM) (Sallusto et al., 1999). Sel TRM adalah subset sel T memori yang berada di jaringan penghalang epitel, dan perannya dalam kesehatan dan penyakit semakin diapresiasi (Park dan Kupper, 2015). Mereka kekurangan molekul sel yang memungkinkan mereka bermigrasi ke kelenjar getah bening (CCR7 dan CD62L) dan menunjukkan penanda residensi jaringan (CD69 ± CD103) (Schunkert et al., 2021), yang secara strategis memposisikan mereka untuk perlindungan kekebalan di tempat yang cepat terhadap patogen yang diketahui. (Nestle dkk., 2009). Mereka paling baik dicirikan secara fenotip sebagai CD44 tinggi, CD3+, CD4+/CD8+, CD45RO+CD69+CLA+CCR7−CD62Lrendah, dan CD103+ / − (Schunkert dkk., 2021). Mirip dengan sel T, sel B direkrut ke kulit melalui molekul adhesi endotel dan interaksi reseptor-ligan kemokin (Egbuniwe et al.,2015) dan berperan dalam sintesis antibodi spesifik antigen yang sangat penting dalam pertahanan terhadap infeksi bakteri patogen pada kulit. sepertiStafilokokus aureus.
IMUNOLOGI KULIT HIV
Perubahan imunologi kulit utama setelah infeksi HIV ditunjukkan pada Gambar 1b.
CD4+ Penipisan sel T adalah ciri khas infeksi HIV (Okoye dan Picker, 2013). Selain itu, terdapat penurunan signifikan dalam kapasitas proliferasi sel T CD4+, peningkatan ekspresi molekul penghambat CTLA-4 dan PD-1, dan peningkatan persentase CD{{7} } Sel T mengalami apoptosis (Boasso et al., 2009). Perluasan CD8+ dan sel T efektor terminal juga dilaporkan pada kulit normal yang terinfeksi HIV (Galhardo dkk., 2004). Sel-sel ini berupaya mengendalikan infeksi retroviral yang sedang berlangsung namun juga memediasi kerusakan sel/jaringan, yang mungkin berkontribusi terhadap timbulnya kelainan kulit. Misalnya, sekresi granulysin yang dimediasi sel CD8+ T menginduksi kematian sel KC seperti yang diamati pada TEN (Chung et al., 2008; Yang et al., 2014). Menurunnya jumlah sel T CD4+ yang terkait dengan infeksi HIV mengakibatkan peralihan dari polarisasi sitokin Th1 ke Th2, yang ditandai dengan penurunan progresif pada tingkat fungsi limfosit T IFN dan sitotoksik serta peningkatan berturut-turut pada IL{ {21}}, IL-5, dan IgE (Clerici dan Shearer, 1994, 1993; Klein dkk., 1997).
Terdapat semakin banyak bukti tidak langsung bahwa sel TRM berperan dalam memediasi kelainan kulit, dengan psoriasis dan dermatitis kontak alergi yang paling tepat dijelaskan (Cheuk dkk., 2014; Clark, 2015; Guide dkk., 2015; Suárez-Fariñas dkk. ., 2011). Dalam reaksi obat, perannya dalam erupsi obat tetap paling baik digambarkan hingga saat ini (Mizukawa et al., 2002; Schunkert et al., 2021; Teraki dan Shiohara, 2003). Meskipun sedikit bukti dalam konteks infeksi HIV, telah dilaporkan pada infeksi virus lain seperti virus herpes simplex (HSV) bahwa sel CD8+ spesifik HSV dipertahankan di mukosa genital sebagai sel TRM dan memediasi fungsi antivirus (Zhu dkk., 2013, 2007); oleh karena itu, sel TRM spesifik HIV di kulit mungkin meningkat selama infeksi HIV dan berkontribusi terhadap timbulnya kelainan kulit. Telah diusulkan bahwa sel TRM spesifik virus (yaitu keluarga virus herpes manusia) dapat bereaksi silang dengan peptida mandiri yang diinduksi obat yang disajikan oleh alel risiko HLA, yang mengakibatkan reaksi hipersensitivitas obat (Schunkert et al., 2021; White dkk., 2015). Fungsi sel T regulator imunosupresif (Treg) pada lesi kulit inflamasi kurang ditandai dalam konteks infeksi HIV. Di luar infeksi HIV pada kelainan kulit seperti psoriasis dan TEN, Treg dilaporkan mengalami penurunan jumlah dan aktivitas penekan (Takahashi et al., 2009; Wölfer et al., 1998). Pada infeksi HIV, data yang bertentangan telah dilaporkan mengenai dampak HIV pada frekuensi Treg dan kemampuan supresi dalam sirkulasi (Chevalier dan Weiss, 2013).
LC dan DC dermal adalah sel pertama yang menemukan HIV di lokasi mukosa dan oleh karena itu merupakan target pilihan untuk infeksi HIV (Gray et al., 2020; Miller dan Bhardwaj, 2013). Sel Th17 yang berkontribusi terhadap integritas penghalang epitel juga merupakan target infeksi HIV karena dilaporkan telah habis di jaringan mukosa saluran pencernaan (Brenchley dkk., 2008; Klatt dan Brenchley, 2010). Namun, hanya terdapat sedikit bukti mengenai penurunan sel Th17 pada kulit pada infeksi HIV. Meskipun DC memainkan peran sentral dalam penularan virus, infeksi sel target, dan presentasi antigen HIV (Manches et al., 2014), APC lain seperti makrofag juga berkontribusi terhadap peningkatan viral load. Aktivasi TREM-1 pada makrofag oleh HIV telah terbukti memperpanjang kelangsungan hidup makrofag, menjadikannya inang yang cocok untuk reservoir laten HIV (Campbell dkk., 2019; Yuan dkk., 2017). Meskipun KC tidak terinfeksi HIV secara langsung, mereka mampu mengeluarkan sitokin imunomodulator yang dapat memfasilitasi replikasi dan penyebaran virus (Galhardo et al., 2004). Sel mast juga mengekspresikan CCR5 dan CXCR4 dan merupakan sumber HIV yang terinfeksi secara laten (Marone et al., 2016; Sundstrom et al., 2007). Pasien dengan HIV yang tidak diobati, khususnya, ditemukan mengalami peningkatan respons yang dimediasi non-IgE terhadap fluoroquinolon seperti ciprofloxacin, yang merupakan ligan molekul kecil untuk MRGPRX2 (Kelesidis dkk., 2010). TAT, sebuah fragmen protein HIV-1 TAT, juga telah terbukti mengaktifkan MRGPRX2 (Grimes et al., 2019).
cistanche tubulosa-meningkatkan sistem kekebalan tubuh
KEADAAN PENGETAHUAN SAAT INI: GANGGUAN KULIT YANG BERKAITAN DENGAN HIV
Gangguan kulit inflamasi
PPE dan folikulitis eosinofilik.-APD sering muncul pada tahap awal infeksi HIV dan oleh karena itu digunakan sebagai penanda diagnosis dini infeksi HIV (Samanta et al., 2009), dan kejadian serta tingkat keparahan penyakit dilaporkan berbanding terbalik dengan CD 4+ Jumlah sel T (Uthayakumar et al., 1997). APD diperkirakan merupakan hasil dari reaksi imunologi yang berlebihan terhadap gigitan atau sengatan artropoda, dengan peningkatan total IgE yang dilaporkan pada pasien yang mengalami kondisi tersebut (Jiamton dkk., 2014). APD memiliki kesamaan klinis dengan folikulitis eosinofilik (EF) pada HIV. EF diperkirakan dimediasi oleh respons Th2 terhadap patogen atau agen yang tidak diketahuiPityrosporum ovaleatauDemodex folikulorum(tungau folikel), suatu reaksi autoimun terhadap sebosit atau komponen sebum (Brenner et al., 1994; Oladokun et al., 2018b). Peningkatan kadar IL-4, IL-5, RANTES, dan eotaxin telah dilaporkan pada lesi kulit, menunjukkan pola Th2 (Amerio et al., 2001; McCalmont et al., 1995).
Dermatitis seboroik.-Dermatitis seboroik (SD) adalah kondisi peradangan yang terjadi pada 40% pasien terinfeksi HIV (Mathes dan Douglass, 1985) dan hanya sekitar 3% pada pasien tidak terinfeksi HIV (Fröschl dkk., 1990; Matematika dan Douglass, 1985; Valia, 2006). Pada orang yang terinfeksi HIV, SD sering kali timbul secara tiba-tiba, lebih parah, dan sering kali sulit diobati. Penyakit ini terjadi pada awal masa infeksi HIV, memburuk dengan menurunnya jumlah sel T CD4, dan digunakan sebagai penanda awal infeksi HIV dan perkembangan penyakit (Ippolito dkk., 2000; Uthayakumar dkk., 1997). Meskipun patogenesis SD tidak dipahami dengan baik, terdapat hubungan antara kolonisasi kulit dengan ragi dari genus tersebutMalassezia. Akibat disregulasi imun pada pasien HIV, sistem imun tidak mampu membersihkan jamur, menyebabkan pertumbuhan jamur berlebih dan peradangan parah (Garg dan Sanke, 2017). Selain tanpa hambatanMalasseziaproliferasi, gangguan mikrobiota kulit pada kulit yang terkena SD telah dilaporkan dibandingkan dengan area sehat, dan gangguan ini diperkirakan berkontribusi terhadap banyak kelainan kulit inflamasi lainnya, termasuk dermatitis mirip atopik (AD) (Fercek dkk., 2021 ).
Dermatitis mirip atopik (pada HIV).-Dermatitis mirip atopik adalah kondisi kulit kronis yang ditandai dengan xerosis, pruritus, dan peradangan kulit pada individu yang rentan secara genetik (Oladokun et al., 2018b). Hal ini terlihat pada sekitar 30–50% pasien terinfeksi HIV dibandingkan dengan 2–20% pada orang tidak terinfeksi HIV (Cedeno-Laurent et al., 2011; Lin dan Lazarus, 1995) dan lebih sering terjadi pada anak-anak (Sodré et al. ., 2020). Tidak ada tahapan spesifik dalam perkembangan penyakit HIV yang berhubungan dengan timbulnya penyakit; oleh karena itu, ini tidak digunakan sebagai indikator diagnostik atau prognostik (Garg dan Sanke, 2017). Hal ini dikaitkan dengan profil sitokin Th2 dengan peningkatan kadar IgE, peningkatan eosinofil, dan peningkatan kadar sitokin IL-4 dan IL-5 (Dlova dan Mosam, 2006; Ekpe, 2019; Majors et al., 1997 ). Baru-baru ini, pasien dengan DA terbukti memiliki defisiensi sel NK yang tampaknya membaik setelah pengobatan (Kabashima dan Weidinger, 2020; Mack et al., 2020), dan HLA serta genetika reseptor mirip Ig pembunuh juga mungkin penting. faktor risiko (Margolis et al., 2021). Viremia HIV dikaitkan dengan kelainan fungsional pada sel NK dan mungkin berkontribusi pada lingkungan yang permisif untuk dermatitis mirip atopik (Fauci dkk., 2005).
Dermatitis aktinik kronis.-Dermatitis aktinik kronis (CAD) adalah fotodermatosis yang langka, persisten, dan menodai, yang mencakup spektrum kelainan kulit. Infeksi HIV dikaitkan dengan kemungkinan lebih tinggi terjadinya fotosensitifitas (Bilu dkk., 2004; Pappert dkk., 1994; Vin-Christian dkk., 2000), dengan penyakit jantung kongenital, erupsi obat yang terdistribusi melalui foto, pellagra, dan porfiria cutaneatarda yang paling sering terjadi. spektrum fotodermatosis yang telah dilaporkan (Isaacs et al., 2013; Koch, 2017). Gambaran klinis PJK, termasuk distribusi dan morfologi, tidak dapat dibedakan antara orang yang terinfeksi HIV dan orang yang tidak terinfeksi. Laki-laki yang terinfeksi HIV dengan tipe kulit Fitzpatrick V dan VI paling banyak terkena dampaknya (Meola dkk., 1997; Mercer dkk., 2016; Wong dan Khoo, 2005, 2003), dan pada kasus yang parah, CAD stadium akhir terkait HIV dapat muncul dengan depigmentasi hipopigmentasi atau mirip vitiligo (Meola et al., 1997; Mercer et al., 2016). Kasus terinfeksi HIV biasanya menunjukkan imunosupresi yang signifikan pada saat pertama kali muncul (jumlah CD4 < 200 sel/mm3 ) (Meola dkk., 1997; Wong dan Khoo, 2003). Patogenesis CAD terkait HIV belum diketahui, meskipun sel T CD8+ diperkirakan memainkan peran penting. Penurunan rasio CD4:CD8 pada lesi kulit telah dilaporkan pada semua bentuk PJK (Hamada et al., 2017; Hawk, 2004; Pappert et al., 1994). Molekul antigenik pada CAD telah didalilkan sebagai DNA, RNA, atau molekul yang terkait dengannya (Hawk, 2004; Paek dan Lim, 2014).
Psoriasis (pada HIV).-Psoriasis adalah penyakit inflamasi sistemik kronis dengan manifestasi kulit. Pada orang yang terinfeksi HIV, kejadian psoriasis lebih tinggi, sering muncul secara atipikal dengan gambaran klinis yang lebih jelas, dan sering kali sulit diobati (Cedeno-Laurent dkk., 2011). Tingkat keparahan penyakit berkorelasi dengan derajat imunosupresi (Garg dan Sanke, 2017; Wölfer et al., 1998). Psoriasis di luar infeksi HIV dikaitkan dengan profil sitokin Th1 (Alpalhão et al., 2019). Mengingat peralihan Th2 yang diamati pada infeksi HIV lanjut, psoriasis pada HIV dianggap bersifat paradoks (Alpalhão et al., 2019; Morar et al., 2010), dengan penelitian yang mengungkapkan bahwa sel T CD{11}}, terutama bagian memori, berperan dalam patogenesis penyakit, sehingga pergeseran Th2 mungkin merupakan penyederhanaan yang berlebihan (Cheuk et al., 2014; Fife et al., 2007; Morar et al., 2010; Smoller et al., 1990; Vissers et al., 2004). Pengamatan yang menarik adalah bahwa pasien dengan psoriasis tampaknya diperkaya dengan varian genetik yang melindungi terhadap penyakit HIV (Chen et al., 2012). Hal ini mencakup alel B HLA kelas 1 yang dikaitkan dengan pengendalian replikasi HIV serta peningkatan ekspresi HLA–C. Selain itu, HLA Bw4-80I dan pengaktifan KIR3DS1 dikaitkan dengan tidak berkembangnya HIV dalam jangka panjang serta peningkatan kerentanan psoriasis (Jiang et al., 2013).
Manifestasi kulit dari sindrom peradangan pemulihan kekebalan.- Sindrom pemulihan kekebalan adalah suatu kondisi peradangan terhadap mikroba, inang, atau antigen lain yang sudah ada sebelumnya yang mungkin terjadi ketika pasien dengan HIV mulai memakai obat antiretroviral (Lehloenya dan Meintjes, 2006). Terapi antiretroviral kombinasi (cART) menghasilkan penekanan replikasi virus HIV dan penurunan viral load, yang mengarah pada pemulihan jumlah sel CD4. Pemulihan kekebalan melalui cART bermanfaat karena mengurangi infeksi oportunistik dan kebutuhan akan pengobatan berkelanjutan. Namun, sindrom peradangan pemulihan kekebalan (IRIS) muncul karena pemulihan kekebalan ini, menyebabkan beberapa infeksi dan kelainan kulit inflamasi memburuk untuk sementara (Lawn et al., 2005; Lehloenya dan Meintjes, 2006; Oladokun et al., 2018b). IRIS paling umum terjadi pada pasien yang memulai cART dengan jumlah CD4<50 cells/mm3. The most common types of skin infections seen as part of IRIS include human papillomavirus, reactivation of the varicella-zoster virus, cutaneous mycobacterial infections, or molluscum contagiosum. Inflammatory skin disorders of IRIS include AD and EF (Oladokun et al., 2018c).
Gangguan kulit hipersensitivitas Erupsi makulopapular.-Erupsi makulopapular (MPE) atau ruam morbilliform mengacu pada ruam yang ditandai dengan makula datar dan papula menonjol dengan latar belakang eritema. Penyebab MPE termasuk reaksi merugikan pada kulit dan infeksi virus. MPE adalah manifestasi klinis paling umum dari reaksi merugikan pada kulit, meskipun biasanya ringan dan bersifat sementara. HIV adalah kofaktor yang terkenal dalam timbulnya MPE. MPE telah diklasifikasikan sebagai reaksi hipersensitivitas tipe IVb (Th2) dan tipe IVc (dimediasi sel T sitotoksik) (Ukoha et al., 2015). Di luar infeksi HIV, penelitian imunohistokimia (IHC) menunjukkan bahwa infiltrat sel pada MPE terutama terdiri dari sel T CD4+ dan CD8+, yang mengekspresikan penanda fungsi sitotoksik perforin dan granzyme (Yawalkar et al., 2000).
manfaat suplemen cistanche-cara memperkuat sistem kekebalan tubuh
Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Meningkatkan Imunitas
【Minta lebih lanjut】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Aplikasi WhatsApp: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Reaksi merugikan kulit yang parah.-Severe cutaneous adverse reactions (SCARs) occur at a higher rate in HIV-infected patients than in the general population and cause significant morbidity (Peter et al., 2019). SCARs are type IV hypersensitivity reactions, and in HIV-infected persons, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) and SJS/TEN are the two most frequently encountered treatment-limiting forms (Lehloenya and Dheda, 2012; Peter et al., 2019). SCAR is common in persons living with HIV and occurs at all severities of HIV-associated immunosuppression. Data linking CD4 cell count strata with certain SCAR combinations have been conflicting. For example, early studies identified CD4 cell counts >200 sel/mm3 sebagai faktor risiko SJS yang diinduksi nevirapine (NVP) dan kerusakan hati akibat obat (Dube dkk., 2013; Hasan dkk., 2022; Tseng dkk., 2014); namun, terdapat kasus SJS yang diinduksi NVP dengan imunosupresi berat (<200 cells/mm3 ) (Britto and Augustine, 2019) and studies where no association between CD4 counts and disease onset was found (Peters et al., 2010; Phanuphak et al., 2007).
Faktor-faktor lain yang terkait dengan disregulasi imun progresif seperti perluasan CD8+ dan sel TEM terminal, aktivasi imun kronis yang terkait dengan tingkat sitokin inflamasi yang berlebihan, perubahan rasio subset Th dengan kemiringan Th2, dan kemungkinan penipisan sel Treg telah diusulkan /terbukti meningkatkan risiko berkembangnya SCAR pada HIV (Cardone dkk., 2018; Peter dkk., 2019; Phillips dan Mallal, 2018). Asosiasi gen HLA merupakan risiko pengembangan SCAR dan dapat spesifik pada populasi karena variasi frekuensi alel; contohnya adalah alel risiko HLA-B*58:01 untuk SJS/TEN dan DRESS yang diinduksi allopurinol pada pasien Han Cina, Afrika-Amerika, dan keturunan Eropa (Fontana et al., 2021; Gonçalo et al., 2013; Goodman dan Brett, 2021; Hung dkk., 2005; Saito dkk., 2016; Zhou dkk., 2021).
Hipersensitivitas abacavir.-Abacavir adalah inhibitor reverse transkriptase analog nukleosida yang digunakan sebagai bagian dari cART untuk mengobati HIV (Borrás-Blasco et al., 2008; Phillips dan Mallal, 2007). Hipersensitivitas terhadap abacavir adalah reaksi yang jarang namun mengancam jiwa, terjadi pada sekitar 3–5% orang yang menerima pengobatan (Borrás-Blasco dkk., 2008). Hal ini ditandai dengan demam, ruam kulit, gangguan pencernaan, dan gejala pernapasan, yang terjadi dalam waktu 6 minggu setelah mulai menggunakan abacavir (Hetherington dkk., 2001; Phillips dan Mallal, 2007). Hipersensitivitas abacavir dibatasi oleh alel HLAB*57:01 (Norcross et al., 2012; Ostrov et al., 2012) dan dimediasi oleh aktivasi sel T CD8+ dan selanjutnya pelepasan sitokin inflamasi. Biopsi kulit lesi dari reaksi hipersensitivitas abacavir dan uji tempel positif menunjukkan infiltrasi sel T CD8+ (Giorgini et al., 2011; Micozzi et al., 2015; Shear et al., 2008). Skrining genetik untuk alel HLA-B*57:01 untuk hipersensitivitas abacavir direkomendasikan oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS, Badan Obat-obatan Eropa, dan Kesehatan Kanada dalam praktik klinis rutin untuk mengurangi risiko timbulnya reaksi (Mallal dkk., 2008; Rauch dkk., 2006; Wang dkk., 2022; Zucman dkk., 2007). Namun, beban utama dalam skrining HLA untuk beberapa obat adalah meskipun alel risiko HLA diperlukan, hal ini tidak cukup untuk menyebabkan hipersensitivitas obat karena tidak semua pasien yang membawa alel risiko mengalami reaksi (Peter et al., 2017). Cardone dkk. (2018) mengembangkan model tikus transgenik HLAB*57:01 yang menunjukkan peran sel T CD4+ dalam memediasi toleransi terhadap perubahan repertoar peptida endogen yang disebabkan oleh abacavir dan mengusulkan mekanisme yang menyebabkan CD{{33} } Sel T menekan pematangan DC (Cardone dkk., 2018; Phillips dan Mallal, 2018), sehingga berpotensi menjelaskan mengapa beberapa pembawa HLA-B*57:01 menoleransi abacavir.
KESEMBIHAN PENELITIAN
Di luar infeksi HIV, patogen dari sebagian besar kelainan kulit inflamasi yang dijelaskan sebelumnya memiliki karakteristik imunohistologis yang baik. Sebaliknya, hanya ada sedikit bukti mengenai perubahan imunologi pada lokasi penyakit dalam konteks koinfeksi HIV. Meskipun terdapat bukti mengenai dampak HIV pada permukaan mukosa, terdapat kebutuhan untuk memperluas cakupan lebih lanjut pada kulit dengan penghalang epitel yang berbeda, yang mendefinisikan lingkungan mikro yang normal dan yang berhubungan dengan penyakit. Ringkasan kelainan kulit inflamasi dan hipersensitivitas terkait HIV, mekanisme disregulasi HIV yang diusulkan, dan teknik terkini yang diterapkan di wilayah penelitian dijelaskan pada Tabel 1, dengan gambar makroskopis yang menyoroti kondisi karakteristik ini ditunjukkan pada Gambar 2a–i. Mayoritas data terbatas pada studi histopatologi dan IHC, dan kurangnya situs teknik penyakit mutakhir yang diterapkan untuk memahami patogenesis penyakit di dalam dan di luar infeksi HIV.
manfaat cistanche untuk pria-memperkuat sistem kekebalan tubuh
PENDEKATAN TEKNIS
Imunohistokimia yang diperluas dan mikroskop fluoresen multipleks
Imunohistokimia dasar sangat berharga dalam definisi awal kelainan kulit inflamasi, membantu mengidentifikasi penyebab utama populasi sel imun dan beberapa molekul yang diproduksi/diekspresikannya yang mungkin memediasi penyakit. Memperluas target imunostaining akan meningkatkan karakterisasi penyakit dan memastikan semua mediator penyakit di lokasi penyakit dapat ditemukan. Hal ini mencakup perluasan populasi sel imun target (baik bawaan maupun adaptif) dan sitokin, kemokin, dan reseptor permukaan sel yang terkait. Lebih jauh lagi, mendefinisikan hal-hal ini di dalam dan di luar infeksi HIV akan memberikan wawasan yang luas mengenai peran HIV dalam perkembangan penyakit. Perlu dicatat bahwa identifikasi populasi sel imun tertentu seperti sel TRM masih menjadi tantangan karena heterogenitas fenotipiknya dan ekspresi beberapa penanda permukaan, sehingga menghalangi penggunaan pendekatan imunofluoresensi kolokasi rangkap tiga standar (Schunkert et al., 2021). Kemajuan terkini dalam pencitraan mikroskop imunofluoresensi multipleks membantu mengatasi hambatan ini (Phillips et al., 2021; Willemsen et al., 2022).
Pendekatan imun sel tunggal: beralih dari pendekatan transkriptomik massal ke analisis sel tunggal
Urutan RNA sel tunggal (scRNA-seq) menghadirkan teknik canggih lainnya yang telah diterapkan untuk mengkarakterisasi transkriptom populasi sel imun dan nonimun dari kulit lesi dan nonlesional dalam kondisi inflamasi dan hipersensitivitas. Perubahan transkriptomik pada lokasi penyakit tidak hanya memberikan wawasan tentang pemahaman terkini mengenai mekanisme patogenik penyakit namun juga membantu mengidentifikasi populasi sel T patogenik utama, gen yang diekspresikan secara berlebihan, dan perubahan jalur seluler; semuanya dapat diterjemahkan ke dalam implementasi klinis pengobatan yang dipersonalisasi (Shalek dan Benson, 2017). Pada lesi kulit psoriasis, teknik ini telah digunakan untuk menjelaskan profil ekspresi gen dari subset sel imun patogenik versus regulasi dibandingkan dengan kulit normal dan menentukan pendekatan pengobatan yang dipersonalisasi dan ditargetkan (Kim et al., 2021). Selain itu, pada lesi kulit DRESS, analisis jalur telah diterapkan untuk mengidentifikasi transduser sinyal Jak dan aktivator jalur transkripsi sebagai target terapi potensial (Kim et al., 2020). Memahami profil transkriptomik kulit normal di dalam dan di luar infeksi HIV akan memberikan lebih banyak wawasan tentang sel kekebalan dan profil ekspresi gen pada kondisi stabil. Pembuatan profil lebih lanjut terhadap kulit yang terinfeksi HIV akan membantu mengkarakterisasi populasi sel penyebab penyakit.
manfaat cistanche-memperkuat sistem kekebalan tubuh
Transkriptomik spasial
Meskipun ada kemajuan baru-baru ini dalam scRNA-seq dalam mengidentifikasi subpopulasi sel terisolasi dalam jaringan, ketidakmampuan untuk menangkap lokalisasi spasial sel dalam lokasi jaringan penyakit telah menjadi keterbatasan utama. Informasi spasial ini sangat penting dalam memahami komunikasi intraseluler yang mendasari kulit normal dan kulit yang sakit (Longo et al., 2021; Rao et al., 2021). Transkriptomik spasial mengatasi tantangan ini dengan memetakan set gen secara fisik yang diekspresikan dalam subset sel tertentu di jaringan sebenarnya, menyoroti relung yang diperkaya untuk set gen berbeda. Teknik ini semakin banyak digunakan dalam mengkarakterisasi kelainan kulit lainnya seperti kanker (Ma et al., 2021), namun sepengetahuan kami, teknik ini belum pernah diterapkan sebelumnya dalam mengkarakterisasi kelainan kulit inflamasi dan hipersensitivitas yang diuraikan dalam ulasan ini. Oleh karena itu, mengintegrasikan pendekatan scRNA-seq dengan atlas transkriptomik kulit normal yang dipetakan secara fisik di dalam dan di luar HIV akan semakin melengkapi sifat dan distribusi lokal dari perubahan transkriptomik yang diamati pada kulit yang sakit.
KESIMPULAN DAN ARAH MASA DEPAN
Sudah diketahui bahwa infeksi HIV meningkatkan risiko berkembangnya berbagai kelainan peradangan kulit. Beberapa perubahan imunologi yang disebabkan oleh HIV telah diusulkan dan dijelaskan secara sistemik dan pada tingkat kulit. Fungsi homeostatis dari subset sel imun (bawaan dan adaptif) dan nonimun yang berada di kulit berubah selama infeksi HIV, dan disregulasi imun lokal ini adalah pendorong utama timbulnya kelainan kulit inflamasi. Jalur mekanistik langsung HIV pada lokasi penyakit dalam mengembangkan kelainan kulit tertentu masih sulit dipahami, dan pendekatan penelitian yang diterapkan pada lokasi penyakit untuk menyelidiki hal ini masih terbatas. Upaya penelitian di masa depan perlu fokus pada penerapan pendekatan transkriptomik sel tunggal dan spasial yang lebih maju, selain pendekatan imunohistokimia dan multipleks yang diperluas, untuk lebih memahami perubahan spesifik pada kekebalan kulit yang mendorong gangguan inflamasi dan hipersensitivitas, yang berpotensi untuk berkembang. biomarker baru dan strategi intervensi.
UCAPAN TERIMA KASIH
Proyek Reaksi Obat Merugikan yang Dimediasi Imun-Afrika adalah bagian dari program Kemitraan Uji Klinis Eropa dan Negara Berkembang yang didukung oleh Uni Eropa (nomor hibah TMA2017SF-1981). Registri dan Biorepositori Reaksi Obat Merugikan yang Dimediasi Imun-Afrika Selatan didukung oleh Institut Nasional Alergi dan Penyakit Menular dari Institut Kesehatan Nasional (NIH) dengan nomor penghargaan R01AI152183. JGP didukung oleh penghargaan pengembangan karier NIH Fogarty (K43TW011178-04). TC menerima dukungan keuangan dari Komite Penelitian Departemen Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Cape Town dan beasiswa MSc yang didanai oleh NIH (5 D43 TW010559). CB dan RS menerima dukungan finansial dari Kemitraan Uji Klinis Eropa dan Negara Berkembang. PC didukung oleh beasiswa NIH Fogarty PhD (5 D43 TW010559) dan Dewan Penelitian Medis Afrika Selatan melalui Divisi Pengembangan Kapasitas Penelitian di bawah Program Beasiswa Kesehatan Nasional Bongani Mayosi. Pekerjaan RL didukung oleh Dewan Penelitian Medis Afrika Selatan dan dukungan peneliti yang tidak diperingkat dari Yayasan Penelitian Nasional Afrika Selatan. EJP melaporkan hibah dari NIH (P50GM115305, R01HG010863, R01AI152183, U01AI154659, R13AR078623, UAI109565) dan Dewan Penelitian Kesehatan dan Medis Nasional Australia. Dia menerima Royalti dari Uptodate dan biaya konsultasi dari Janssen, Vertex, Biocryst, dan Regeneron. Dia adalah salah satu direktur ID Pty dan memegang paten untuk pengujian HLA-B*57:01 untuk hipersensitivitas abacavir dan memiliki paten yang menunggu keputusan untuk Deteksi Antigen Leukosit Manusia-A*32:01 sehubungan dengan Mendiagnosis Reaksi Obat dengan Eosinofilia dan Gejala Sistemik tanpa imbalan finansial apa pun dan tidak terkait langsung dengan karya yang diserahkan. Kami berterima kasih kepada Karen Adamson, seorang desainer grafis lepas, dari Cape Town, Afrika Selatan, yang membantu dalam ilustrasi gambar.
REFERENSI
Afonso JP, Tomimori J, Michalany NS, Nonogaki S, Porro AM. Erupsi papular pruritus dan folikulitis eosinofilik terkait dengan infeksi human immunodeficiency virus (HIV): studi perbandingan histopatologis dan imunohistokimia. J Am Acad Dermatol 2012;67:269– 75. [PubMed: 22521200]
Alpalhão M, Borges-Costa J, Filipe P. Psoriasis pada infeksi HIV: pembaruan. Int J PMS AIDS 2019;30:596–604. [PubMed: 30813860]
Amerio P, Verdolini R, Proietto G, Feliciani C, Toto P, Shivji G, dkk. Peran sitokin Th2, RANTES dan eotaxin pada folikulitis eosinofilik terkait AIDS. Acta Derm Venereol 2001;81:92–5. [PubMed: 11501668]
Bilu D, Mamelak AJ, Nguyen RH, Queiroz PC, Kowalski J, Morison WL, dkk. Karakterisasi klinis dan epidemiologi fotosensitifitas pada orang HIV-positif. Fotodermatol Fotoimunol Difoto 2004;20:175–83. [PubMed: 15238095]
Boasso A, Shearer GM, Chougnet C. Disregulasi imun pada infeksi human immunodeficiency virus: mengetahuinya, memperbaikinya, mencegahnya? J Magang Med 2009;265:78–96. [PubMed: 19093962]
Borrás-Blasco J, Navarro-Ruiz A, Borrás C, Casterá E. Reaksi kulit yang merugikan terkait dengan obat antiretroviral terbaru pada pasien dengan infeksi human immunodeficiency virus. J Ibu Kimia Antimikroba 2008;62:879–88. [PubMed: 18653488]
Brenchley JM, Paiardini M, Knox KS, Asher AI, Cervasi B, Asher TE, dkk. Penipisan sel T CD4 Th17 diferensial pada infeksi lentiviral patogen dan nonpatogenik. Darah 2008;112:2826–35. [PubMed: 18664624]
Brenner S, Wolf R, Ophir J. Folikulitis pustular eosinofilik: folikulitis steril yang penyebabnya tidak diketahui? J Am Acad Dermatol 1994;31:210–2. [PubMed: 8040403] Britto GR, Augustine M. Manifestasi mukokutan dari infeksi human immunodeficiency virus (HIV) pada anak tentang derajat imunosupresi. Int J Dermatol 2019;58:1165– 71. [PubMed: 30927252]
Campbell GR, Kepada RK, Spector SA. TREM-1 melindungi makrofag yang terinfeksi HIV dari apoptosis melalui pemeliharaan fungsi mitokondria. mBio 2019;10. e02638–19. [PubMed: 31719184]
Cardone M, Garcia K, Tilahun ME, Boyd LF, Gebreyohannes S, Yano M, dkk. Model tikus transgenik untuk HLA-B*57:01-menghubungkan toleransi dan reaktivitas obat abacavir. J Clin Investasikan 2018;128:2819–32. [PubMed: 29782330]
Cedeno-Laurent F, Gómez-Flores M, Mendez N, Ancer-Rodríguez J, Bryant JL, Gaspari AA, dkk. Wawasan baru mengenai-1-kelainan kulit primer HIV. J Int AIDS Soc 2011;14:5. [PubMed: 21261982]
Chen H, Hayashi G, Lai OY, Dilthey A, Kuebler PJ, Wong TV, dkk. Pasien psoriasis diperkaya dengan varian genetik yang melindungi terhadap penyakit HIV{0}}. Genet PLoS 2012;8:e1002514. [PubMed: 22577363]
Cheuk S, Wikén M, Blomqvist L, Nylén S, Talme T, Ståhle M, dkk. Sel Epidermal Th22 dan Tc17 membentuk memori penyakit lokal pada psoriasis yang disembuhkan secara klinis. J Imunol 2014;192:3111–20. [PubMed: 24610014] Chevalier MF, Weiss L. Kepribadian ganda sel T pengatur pada infeksi HIV. Darah 2013;121:29–37. [PubMed: 23043072]
Chompunud Na Ayudhya C, Roy S, Thapaliya M, Ali H. Peran reseptor spesifik sel mast MRGPRX2 dalam Pertahanan dan Peradangan Host. J Dent Res 2020;99:882–90. [PubMed: 32392433]
Chung WH, Hung SI, Yang JY, Su SC, Huang SP, Wei CY, dkk. Granulysin adalah mediator utama kematian keratinosit diseminata pada sindrom Stevens-Johnson dan nekrolisis epidermal toksik. Nat Med 2008;14:1343–50. [PubMed: 19029983]
Clark RA. Sel T memori residen dalam kesehatan dan penyakit manusia. Ilmu Terjemahan Sains 2015;7:269rv1. Clausen B, Stoitzner P. Spesialisasi fungsional subset sel dendritik kulit dalam mengatur respons sel T. Imunol Depan 2015;6:534. [PubMed: 26557117]
Clerici M, Shearer GM. A TH1–>Peralihan TH2 merupakan langkah penting dalam etiologi infeksi HIV. Imunol Hari Ini 1993;14:107–11. [PubMed: 8096699] Clerici M, Shearer GM. Hipotesis Th1-Th2 tentang infeksi HIV: wawasan baru. Imunol Hari Ini 1994;15:575–81. [PubMed: 7848519]
Coates M, Lee MJ, Norton D, MacLeod AS. Mikrobiota kulit dan usus serta sistem kekebalan bawaan spesifiknya. Imunol Depan 2019;10:2950. [PubMed: 31921196]
Dlova NC, Mosam A. Dermatosis HIV non-inflamasi inflamasi. Klinik Dermatol 2006;24:439e48. vi. [PubMed: 17010774]
Dube N, Adewusi E, Summers R. Risiko sindrom StevensJohnson terkait nevirapine di antara wanita hamil yang terinfeksi HIV: Medunsa National Pharmacovigilance Centre, 2007e2012. S Afr Med J 2013;103:322–5. [PubMed: 23971123]
Egbuniwe IU, Karagiannis SN, Nestle FO, Lacy KE. Meninjau kembali peran sel B dalam pengawasan kekebalan kulit. Tren Imunol 2015;36:102–11. [PubMed: 25616715]
Erupsi papula HIV Ekpe O Pruritus: artikel ulasan. Dermatol Online kami 2019;10:191–6. Fauci AS, Mavilio D, sel Kottilil S. NK pada infeksi HIV: paradigma perlindungan atau target penyergapan [koreksi yang dipublikasikan muncul di Nat Rev Immunol 2005;5:960] Nat Rev Immunol 2005;5:835–43. [PubMed: 16239902]
Fercek I, Lugovic-Mihic L, Tambic-Andrasevic A, Cesic D, Grginic AG, Beslic I, dkk. Menampilkan mikrobiota kulit penyakit kulit umum yang meradang. Kehidupan (Basel) 2021;11:962. [PubMed: 34575111]
Fife DJ, Waller JM, Jeffes EW, Koo JY. Mengungkap paradoks psoriasis terkait HIV: tinjauan subset sel T dan profil sitokin. Dermatol Online J 2007;13:4. Fontana RJ, Li YJ, Phillips E, Saeed N, Barnhart H, Kleiner D, dkk. Hepatotoksisitas allopurinol dikaitkan dengan alel antigen leukosit manusia kelas I. Hati Int 2021;41:1884–93. [PubMed: 33899326]
Fröschl M, Land HG, Landthaler M. Dermatitis seboroik dan eksim atopik pada infeksi human immunodeficiency virus. Semin Dermatol 1990;9:230–2. [PubMed: 2145024]
Gaide O, Emerson RO, Jiang X, Gulati N, Nizza S, Desmarais C, dkk. Asal klonal umum sel T memori pusat dan residen setelah imunisasi kulit. Nat Med 2015;21:647–53. [PubMed: 25962122]
Galhardo MC, Alvarenga FF, Schueler G, Perez M, Morgado MG, Ferreira H, dkk. Kulit normal orang yang terinfeksi HIV mengandung peningkatan jumlah sel T CD8 dermal dan jumlah sel Langerhans yang normal. Braz J Med Biol Res 2004;37:745–53. [PubMed: 15107938]
Garg T, Sanke S. Dermatosis inflamasi pada human immunodeficiency virus. Indian J Sex Transm Dis AIDS 2017;38:113–20. [PubMed: 30148263]
Giorgini S, Martinelli C, Tognetti L, Carocci A, Giuntini R, Mastronardi V, dkk. Penggunaan uji tempel untuk diagnosis reaksi hipersensitivitas terkait abacavir pada pasien HIV. Dermatol Ada 2011;24:591–4. [PubMed: 22515676]
Gonçalo M, Coutinho I, Teixeira V, Gameiro AR, Brites MM, Nunes R, dkk. HLA-B*58:01 merupakan faktor risiko DRESS yang diinduksi allopurinol dan sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik pada populasi Portugis. Br J Dermatol 2013;169:660–5. [PubMed: 23600531]
Goodman CW, Brett AS. Pengobatan yang disesuaikan dengan ras dan farmakogenomik atau praktik yang salah arah? JAMA 2021;325:625–6. [PubMed: 33492362]
Gray CM, O'Hagan KL, Lorenzo-Redondo R, Olivier AJ, Amu S, Chigorimbo-Murefu N, dkk. Dampak ligan kemokin CC 27, anatomi kulup, dan infeksi menular seksual terhadap ketersediaan sel target HIV pada remaja pria Afrika Selatan. Imunol Mukosa 2020;13:118–27. [PubMed: 31619762]
Grimes J, Desai S, Piagam NW, Lodge J, Moita Santos RM, Isidro-Llobet A, dkk. MrgX2 adalah reseptor promiscuous untuk peptida dasar yang menyebabkan reaksi alergi semu dan anafilaktoid sel mast. Perspektif Pharmacol Res 2019;7:e00547. [PubMed: 31832205]
Hamada T, Aoyama Y, Shirafuji Y, Iwatsuki K. Analisis fenotipik subset sel T yang bersirkulasi dan hubungannya dengan beban penyakit kulit pada pasien dengan dermatitis aktinik kronis: studi hematologi dan klinikopatologi terhadap 20 subjek. Int J Dermatol 2017;56:540–6. [PubMed: 28176301]
Haniffa M, Gunawan M, Jardine L. Sel dendritik kulit manusia dalam kesehatan dan penyakit. J Dermatol Sci 2015;77:85–92. [PubMed: 25301671]
Haniffa M, Shin A, Bigley V, McGovern N, Teo P, See P, dkk.. Jaringan manusia mengandung sel dendritik presentasi silang CD141hi dengan homologi fungsional dengan sel dendritik nonlimfoid CD103+ tikus. Imunitas 2012;37:60–73. [PubMed: 22795876]
Hasan M, Yunihastuti E, Teguh HK, Abdullah M. Insiden dan prediktor ruam terkait nevirapine dan efavirenz di antara pasien HIV di Indonesia. Imunol Alergi Pac J Asia 2022;40:141–6. [PubMed: 32061245]
