Koinfeksi HIV-1/HBV Prediksi Akurat Multitarget Menggunakan Model Prediksi Ansambel Berbasis Jaringan Syaraf Graf Ⅱ

2.4. Prediksi Multitarget

Dalam penelitian ini, kami bertujuan untuk mengeksploitasi obat dengan agen antivirus ganda untuk HIV/HBVkoinfeksi. Sejalan dengan itu, berdasarkan prediksi silang yang divalidasi sebelumnya dari 12 pengklasifikasi biner individual, model ansambel prediksi yang paling efisien, DMPNN plus GBDT, diadopsi untuk menyelesaikan prediksi multitarget HIV-1 dan HBV. Namun, setiap pengklasifikasi dilatih dan diuji pada kumpulan data majemuk yang tidak sama persis. Karena informasi respons beberapa senyawa terhadap target tertentu tidak ada dalam basis data ChEMBL, harus menandainya sebagai tidak ada respons. Oleh karena itu, label negatif semacam itu tidak menunjukkan kasus yang benar-benar negatif. Untuk alasan ini, kami menggunakan 5 set data sampel senyawa, di mana elemen mengandung tidak kurang dari 3 interaksi aktif antara senyawa dan target untuk semua 2 target.

KLIK DI SINI UNTUK MENDAPATKAN CISTANCHE UNTUK MENCEGAH INFEKSI HIV

Ukuran sampel mereka antara 110 dan 150 dengan tidak lebih dari 20 senyawa berulang di antaranya. Untuk setiap sampel, model prediksi berbasis jaringan saraf grafik ansambel yang dipilih dari langkah sebelumnya digunakan untuk memprediksi multi-target pada lima sampel gabungan. Selain itu, model ini dilatih ulang pada seluruh kumpulan data gabungan tidak termasuk lima sampel data ini. Distribusi kinerja DMPNN plus GBDT di lima sampel senyawa ini ditunjukkan pada Gambar 6. Dengan alasan dalam aplikasi kimia medis praktis, identifikasi senyawa aktif yang benar seringkali lebih penting daripada identifikasi senyawa tidak aktif. Dalam hal ini, metrik yang mempertimbangkan identifikasi yang benar dari asosiasi target-senyawa aktif, nilai prediksi negatif, dan tingkat negatif palsu (FNR) dihitung: TPR, NPV, dan ENR (TPR=TP-FNINFNNPV {{ 9}} TNEN, FNR=pn). Model ansambel dapat mencapai nilai TPR dan NPV yang relatif tinggi, artinya terdapat akurasi pendeteksian yang tinggi untuk interaksi positif. Selain itu, mereka menunjukkan nilai FNR yang sangat rendah, yang berarti hampir tidak ada penghilangan trueinteraksi aktif dalam prediksi kami.

Gambar 6. Metrik kinerja (TPR, NPV, FNR) untuk mengevaluasi penerapan model kami dalam prediksi multi target. Warna yang berbeda berarti evaluasi kinerja yang berbeda

Kasus 1: Prediksi polifarmakologi retrospektif dari obat HIV-1/HBV yang diketahui Untuk mengeksplorasi potensi beberapa target dari obat HIV-1/HBV yang diketahui, model prediksi DMPNN plus GBDT berdasarkan 12 target utama yang terkait dengan HIV-1 dan HBV digunakan untuk memprediksi bioaktivitas multipel potensial di antaranya untuk 22 obat HIV-1 yang disetujui (abacavir, emtricitabine, lamivudine, viread (TDF), zidovudine, etravirine, efavirenz, etravirine, nevirapine, rilpivirine, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, ritonavir, tipranavir, enfuvirtide, maraviroc, catotegravir, dolutegravir, raltegravir, fostemasavir, cobicistat) dan 8 obat HBV (barracuda, tenofovir, viread, lamivudine, Hepsera, adefovir, tenofovir alafenomide (TAF), peginterferon alfa-2b). Gambar 7 menunjukkan distribusi multitarget dari obat-obatan ini, yang diidentifikasi oleh model ansambel kami. Untuk memverifikasi hasil prediksi, target yang diprediksi dianalisis menggunakan database PubChem BioAssay [36], delapan obat yang disetujui dan catatan percobaan yang sesuai ditunjukkan pada Tabel 2.

Kasus 2: Prediksi multitarget senyawa baru Salah satu penerapan paling penting dalam membangun model prediksi baru adalahpenemuan obat. Dalam penelitian kami, kami bertujuan untuk menemukan obat pengarah target kembar untukKoinfeksi HIV-1/HBV. Oleh karena itu, setelah verifikasi apotek baru potensial dari obat klinis yang disetujui di atas, satu set sepuluh senyawa dengan aktivitas yang diketahui menargetkan setidaknya satu dari tujuh target (PARB, CD299, CXCR4, IN, PR, RT) yang tidak terlibat dalam pelatihan model DMPNN plus GBDT diambil dari database PubChem. Di antara hasil prediksi ini, enam senyawa (struktur 2D dan data bioaktivitas dari kumpulan data ChEMBL ditunjukkan pada Gambar 8) diprediksi aktif secara bersamaan terhadap beberapa target HIV-1 dan HBV, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 9. Selain itu , beberapa prediksi baru telah diverifikasi dari penelitian sebelumnya, seperti CHEMBL38700 (nama: Elvucitabine), yang telah diuji kemampuannya untuk menghambat sintesis DNA HBV menggunakan garis sel hepatoblastoma manusia HepG2 2.2.15 [52]; kami juga menemukan bukti aktivitas penghambatan terhadap pertumbuhangaris sel SLJJ-1 yang terinfeksi HIVdan sel CD4 Hela dengan aktivitas < 1 µm [53,54]. Selain itu, untuk memverifikasi mode pengikatan yang lebih terperinci dari enam target senyawa ini pada target yang diprediksi, analisis docking molekul memberikan pemeriksaan yang lebih terperinci dan bukti hubungan multi-pengikatan senyawa dan target HIV-1/HBV ( Gambar 10), di mana semua senyawa ini menempati satu kantong hidrofobik yang stabil atau ikatan hidrogen yang dibentuk oleh protein penargetan, dengan hasil terperinci ditunjukkan pada Gambar 11

CHEMBL38700 diprediksi menjadi penghambat HBV CD299 dan HIV-1 CXCR4 PR, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 11a–c. Gugus karboksil CHEMBL38700 membentuk ikatan hidrogen dengan oksigen karbonil rantai utama residu GLN-276, GLY-277, TRP-339 dan GLV-352 pada target CD299 (Gambar 11a) dan ASP-30 dan ASP-29 di PR target (Gambar 11c). CHEM BLE38700 menempati kantong hidrofobik yang dibentuk oleh residu ARG-1014, TYR-1018, dan TYR-1024 di target CXCR4 (Gambar 11b).

CHEMBL1223975 dan CHEMBL1223977 diprediksi menargetkan IN dan PARB. CHEMBL1223975 menempati kantong hidrofobik yang dibentuk oleh residu LYS-127, LEU-101, dan ILE-135 pada target IN (Gambar 11d), dan dihubungkan oleh ikatan hidrogen dengan residu ASN-142 , THR-62, dan ASP-141 di PARB target (Gambar 11e). CHEMBL1223977 menempati kantong hidrofobik yang dibentuk oleh residu F121, W131, K136, dan L101 pada target IN (Gambar 11f), dan membentuk ikatan hidrogen dengan residu ARG-64, dan ASP-141 pada PARB target ( Gambar 11g)

CHEMBL1223979 diperkirakan menargetkan CXCR4 dan PARB. Itu menempati kantong hidrofobik yang dibentuk oleh residu ARG-30, TRP-94, HIS-281, ASP-262, VAL-196, dan GLN{{7} }, dan juga dihubungkan oleh ikatan hidrogen yang dibentuk oleh residu ASP-262 pada target CXCR4 (Gambar 11h). Interaksi dengan PARB target dibentuk oleh ikatan hidrogen secara langsung dengan residu GLU-146, ASN-143, ASP-143, dan ALA-143 (Gambar 11i). Demikian pula, CHEMBL2092833 diprediksi aktif pada target CD299, CXCR4, dan IN. Sedangkan CHEMBL2092835 diprediksi aktif pada target CD299, CXCR4, dan RT. Informasi docking terperinci ditunjukkan pada Gambar 11j – n.

Layanan Pendukung:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel: plus 86 15292862950

Toko:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop