Disfungsi Mitokondria yang Diinduksi Glukosa dan Non-Glukosa pada Penyakit Ginjal Diabetik

Abstrak:Disfungsi mitokondriamemainkan peran penting dalam patogenesis dan perkembangan penyakitpenyakit ginjal diabetik(DKD). Dalam ulasan ini, kita akan membahas disfungsi mitokondria yang diamati padamodel praklinis DKDserta pada DKD klinis dengan fokus padafosforilasi oksidatif(OXPHOS), mitokondriaspesies oksigen reaktif(mtROS), biogenesis, fisi dan fusi, mitofag dan biomarker mitokondria urin. Disfungsi mitokondria yang diinduksi glukosa dan non-glukosa akan dibahas. Dalam hal disfungsi mitokondria yang diinduksi glukosa, terjadi pergeseran energik dari OXPHOS ke glikolisis aerobik, yang disebut efek Warburg, dan zat antara toksik yang dihasilkan dari metabolisme glukosa berkontribusi padaCedera akibat DKD. Dalam hal disfungsi mitokondria yang diinduksi non-glukosa, kami akan meninjau peran lipotoksisitas, hipoksia, dan jalur vasoaktif, termasuk jalur pensinyalan reseptor endothelin-1 (Edn1)/Edn1 tipe A. Meskipun kontribusi relatif dari masing-masing jalur terhadap DKD masih belum jelas, tujuan dari tinjauan ini adalah untuk menyoroti kompleksitas dari jalur-jalur tersebut.disfungsi mitokondriadi DKD dan untuk mendiskusikan bagaimana penanda disfungsi mitokondria dapat membantu kita membuat stratifikasipasien yang berisiko terkena DKD. 

Kata kunci: penyakit ginjal diabetik; disfungsi mitokondria;spesies oksigen reaktif mitokondria; Efek Warburg

KLIK DI SINI UNTUK MENDAPATKAN EKSTRAK CISTANCHE ORGANIK ALAMI DENGAN 25% ECHINACOSIDE DAN 9% ACTEOSIDE UNTUK FUNGSI GINJAL

1. Perkenalan

Jumlah penderita diabetes melitus semakin bertambah, danpenyakit ginjal diabetik(DKD) merupakan penyebab penting terjadinyamikrovaskuler diabeteskomplikasi yang merupakan faktor risiko independen untuk kematian dan kejadian kardiovaskular [1].

Ginjal adalah salah satu organ yang paling membutuhkan energi dan, setelah jantung, memiliki ekspresi protein tertinggi kedua yang terlibat dalam fungsi mitokondria dan konsumsi oksigen [2,3]. Ginjal membutuhkan energi terutama untuk reabsorpsi zat terlarut, antara lain tugas-tugas termasuk pembuangan limbah, pemeliharaan keseimbangan elektrolit dan cairan, dan homeostasis asam-basa [4]. Pembentukan gradien ion melintasi membran plasma oleh Na+/K+ -ATPase penting untuk reabsorpsi zat terlarut. Oleh karena itu, disfungsi mitokondria diduga memainkan peran sentral dalam patogenesis dan perkembangan penyakit ginjal termasuk DKD [5-7].

Karena setiap komponen nefron memiliki peran berbeda dan kebutuhan energi berbeda, penyebab dan fenotip disfungsi mitokondria mungkin berbeda antar tipe sel di ginjal. Dalam ulasan ini, kita akan membahas jalur disfungsi mitokondria yang berhubungan dengan glukosa dan tidak berhubungan yang berkontribusi terhadap DKD dalam hal kategori serta penyebabnya.

2. Disfungsi Mitokondria pada DKD

Karena peran penting mitokondria sebagai pembangkit tenaga sel, disfungsi mitokondria secara tradisional mengacu pada perubahan produksi adenosin trifosfat (ATP) melalui fosforilasi oksidatif (OXPHOS). Namun, seiring dengan meluasnya pemahaman kita tentang berbagai peran yang dimainkan oleh mitokondria, disfungsi mitokondria kini mencakup proses biologis abnormal di mitokondria [7]. Pada bagian ini, kita akan membahas berbagai kategori disfungsi mitokondria yang terjadi pada DKD dan membahas potensi peran penyebabnya (Gambar 1).

Gambar 1. Disfungsi mitokondria pada DKD. Apakah tingkat ROS mitokondria meningkat atau menurun masih kontroversial dan dapat bervariasi tergantung pada stadium DKD. OXPHOS, mitofag, dan biogenesis umumnya menurun. Peningkatan fisi dan penurunan fusi menyebabkan fragmentasi mitokondria. OXPHOS: fosforilasi oksidatif, ROS: spesies oksigen reaktif, f: meningkat.: menurun.

2.1. Fosforilasi Oksidatif Mitokondria (OXPHOS)

Sebagai pembangkit tenaga sel, peran sentral mitokondria adalah produksi adenosin trifosfat (ATP). Metabolit dari glukosa, lipid, dan asam amino diangkut ke dalam matriks mitokondria, berfungsi sebagai substrat siklus asam trikarboksilat (ICA) NADH dan FADH2 dihasilkan bersamaan dengan reaksi memasukkan elektron ke dalam KompleksI dan Il dari rantai transpor elektron (ETC) . Saat elektron diangkut melalui, ion H+ dipompa ke ruang antar membran. Sintase V kompleks atau ATP menggunakan gradien proton ini untuk menghasilkan ATP (Gambar 2). Indeks aktivitas dan kebugaran OXPHOS meliputi laju konsumsi oksigen (OCR), produksi ATP, potensi membran, dan evaluasi setiap kompleks (aktivitas, pembentukan). Secara umum, telah diamati bahwa OCR di korteks ginjal meningkat pada awal DKD, diikuti oleh penurunan seiring perkembangan DKD, sedangkan pada glomeruli dan podosit, OCR menurun pada fase awal dan akhir penyakit [5]. Meskipun ada beberapa perbedaan antara produksi penelitian dan aktivitas kompleks telah terbukti menurun setidaknya pada tahap akhir DKD (8,9).Kontribusi penurunan aktivasi OXPHOS ke DKD dapat disimpulkan dari pengamatan bahwa beberapa mutasi genetik pada OXPHOS , seperti polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) dalam koenzim 05 (CO05) dan sitokrom oksidase (COX6A1), terkait dengan DKD pada manusia (101. CO05 mengkode metiltransferase yang terletak di matriks mitokondria dan COX6A1 mengkodekan subunit sitokrom c, yaitu bagian dari DLL.

Gambar 2. Rantai transpor elektron (ETC) pada membran dalam mitokondria. NADH dan FADH2 dari siklus TCA menyumbangkan elektron ke Kompleks I dan II. Saat elektron diangkut melalui ETC, gradien proton dihasilkan, yang mana Kompleks V atau ATP sintase berpasangan dengan sintesis ATP. Kebocoran elektron dari ETC menyebabkan produksi ROS. ADP, adenosin difosfat; ATP, adenosin trifosfat; Cyt C, kompleks sitokrom; ROS, spesies oksigen reaktif; UQ, di mana-mana; Siklus TCA, siklus asam trikarboksilat.

2.2. Spesies Oksigen Reaktif Mitokondria (mtROS)

Sejak Brownlee dan rekannya mengusulkan bahwa spesies oksigen reaktif mitokondria (mtROS) yang diinduksi hiperglikemia adalah mekanisme pemersatu komplikasi mikrovaskuler diabetes pada tahun 2000, paradigma ini telah lazim [11,12]. Baru-baru ini, sumber ROS di DKD dan peran patogenik ROS menjadi kontroversial [13,14]. Meskipun terdapat konsensus bahwa kerusakan akibat ROS meningkat di DKD, terdapat penelitian yang bertentangan mengenai perubahan produksi mtROS, yang dapat dikaitkan dengan metode berbeda yang digunakan untuk mendeteksi mtROS atau variasi model atau titik waktu DKD. Pada ginjal tikus db/db yang hidup dan tetap, peningkatan ROS mitokondria diamati menggunakan probe protein fluoresen hijau sensitif reduksi-oksidasi yang terlokalisasi dalam matriks mitokondria [15]. Sebaliknya, pada tikus C57BL/6J yang disuntik streptozotocin (STZ) dan tikus Ins2- Akita (tikus DBA/B6 F1), penurunan superoksida mitokondria diamati pada pemberian dihydroethidium (DHE) secara sistemik baik pada ginjal hidup maupun ginjal tetap. [16]. Studi terakhir tidak menghalangi produksi ROS di kompartemen sel lain, termasuk retikulum endoplasma (ER) atau sistem enzim seperti nikotinamida adenin dinukleotida fosfat oksidase (Nox). Khususnya, pemulihan biogenesis mitokondria dan aktivitas OX PHOS oleh aktivasi protein kinase teraktivasi adenosin monofosfat (AMPK) meningkatkan mtROS dan memperbaiki fenotip DKD, dengan alasan menentang peran mtROS dalam memicu DKD.

ROS tidak memainkan peran yang merugikan secara eksklusif dalam biologi sel. Hormesis mitokondria adalah konsep bahwa sedikit peningkatan superoksida mitokondria pada awal dapat menurunkan kerentanan terhadap stres sel yang lebih parah [13]. ROS juga memainkan peran penting dalam jalur pensinyalan sel tertentu, sehingga memerlukan penjelasan lebih lanjut tentang karakteristik rumit ROS.

2.3. Biogenesis

Sel mengatasi peningkatan kebutuhan energi dengan meningkatkan biogenesis mitokondria, di mana mitokondria fungsional dihasilkan oleh duplikasi DNA mitokondria (mtDNA) dan pembelahan biner berikutnya. Koaktivator reseptor teraktivasi proliferator peroksisom 1 (PGC1) memainkan peran sentral dalam biogenesis mitokondria (17). PGC1 adalah pengatur transkripsi jalur metabolisme mitokondria seperti fosforilasi oksidatif (OXPHOS), siklus TCA, dan metabolisme asam lemak. Reseptor teraktivasi proliferator peroksisom (PPAR) PGC1 dan reseptor terkait estrogen (ERR) juga dapat berfungsi sebagai koaktivator PGC1. PGC1 dimerisasi dengan koaktivator transkripsional untuk mengatur transkripsi gen hilir, dan mitra ini termasuk protein pengikat elemen responsif AMP siklik (CREB) faktor pernapasan nuklir 1 dan 2 (NRF1 dan NRF2) dan PPAR dan ERR yang diaktifkan [4]. Jalur penginderaan nutrisi seperti target mekanistik rapamycin (mTOR), AMPK, sirtuin, cyclic AMP (cAMP), dan cyclic guanosine monophosphate (cGMP) mengatur PGC1 secara langsung atau tidak langsung.

Di DKD, meskipun ada beberapa perbedaan antar penelitian yang mungkin disebabkan oleh analisis pada tahapan penyakit yang berbeda, aktivitas PGC1 dianggap meningkat pada tahap awal diabetes, seperti yang ditunjukkan pada tikus db/db berumur 8-minggu, diikuti oleh penurunan aktivitas pada tahap selanjutnya, seperti yang ditunjukkan pada pasien pratransplantasi dan tikus 24 minggu setelah induksi diabetes dengan injeksi STZ [8,16,18,19]. Gen 1 yang diregulasi Taurin (Tug1), gen nonkode yang panjang, digambarkan sebagai pengatur PGC1 dalam podosit di DKD (20). Telah ditunjukkan bahwa Tug1 berikatan dengan elemen hulu Ppargc1a dan berinteraksi dengan PGC1 yang mengikat promotornya sendiri, kemudian meningkatkan aktivitas promotor Ppargc1a.

2.4. Fisi dan Fusi Mitokondria

Mitokondria adalah organel dinamis yang menjalani proses fisi dan fusi yang dikontrol ketat. Fisi mitokondria dimediasi oleh protein mirip dinamin (DRP1) dan reseptornya seperti faktor fisi 1 (FIS1), faktor fisi mitokondria (MFF), dan protein dinamika mitokondria 49 dan 51 kDa (MID49 dan MID51). Fusi mitokondria dimediasi oleh isoform panjang protein atrofi optik 1 (OPA1), yang berperan dalam fusi membran mitokondria bagian dalam, dan mitofusin (MFN1 dan MFN2) yang berperan dalam fusi membran mitokondria bagian luar [5,6].

Meskipun peningkatan faktor fisi dan fusi mitokondria seperti isoform panjang OPA1, MFN1, MFN2 dan MFF diamati pada awal DKD, mitokondria secara konsisten terfragmentasi sepanjang tahap awal dan akhir pada tikus yang disuntik STZ [8]. Biopsi ginjal manusia pada pasien DKD juga menunjukkan mitokondria terfragmentasi pada podosit dan sel tubulus proksimal [21,22]. Konsisten dengan peningkatan fisi dan penurunan fusi, ekspresi Drp1 dan FIS1 meningkat, sementara ekspresi MFN2 terbukti menurun di tubulus pada penelitian terakhir.

2.5. Mitofagi

Autophagy adalah jalur yang mendegradasi dan mendaur ulang organel dan makromolekul yang rusak, dan autophagy selektif mitokondria disebut sebagai mitofag. Mitophagy memiliki peran penting dalam menjaga kualitas mitokondria dengan menghilangkan mitokondria yang rusak. Mitophagy dapat dimediasi oleh putative kinase 1 (PINK1)/jalur yang dimediasi parkin yang diinduksi homolog fosfatase dan tensin serta protein membran mitokondria luar lainnya seperti BCL2/adenovirus E1B 19 kDa protein-interacting protein 3 (BNIP3) dan NIP{{10 }}seperti protein X (NIX), atau protein 1 yang mengandung domain FUN14 reseptor mitofag (FUNDC1).

Jalur yang dimediasi PINK1 dan parkin telah diselidiki lebih luas dibandingkan yang lain [23]. PINK1 memiliki domain Ser/Thr kinase dan ditemukan dimasukkan ke dalam membran mitokondria bagian dalam dan luar. Dalam mitokondria yang sehat, PINK1 dibelah pada dua titik oleh protease mitokondria, menyebabkan disosiasi dari membran mitokondria dan degradasi oleh sistem ubiquitin-proteasome. Dalam mitokondria yang terdepolarisasi, PINK1 lolos dari pembelahan dan secara stabil berada di membran luar. Selanjutnya, PINK1 melakukan homodimerisasi dan autofosforilasi untuk merekrut E3 ubiquitin ligase parkin dan ubiquitin, mengarahkan mitokondria ke jalur mitofag. Dalam jalur ubiquitin-independen, protein membran luar mitokondria seperti BNIP3, NIX atau FUNDC1 merekrut protein terkait mikrotubulus 1A/1B rantai ringan 3 (LC3) dan menginduksi mitofag di bawah rangsangan tertentu termasuk hipoksia [24,25]. Cardiolipin, yang terletak di membran dalam mitokondria dalam kondisi normal, dieksternalisasi oleh rangsangan tertentu dan dideteksi oleh LC3, memfasilitasi penyerapan mitokondria oleh autofagosom [26]. P62 adalah penanda muatan autophagy, dan akumulasinya dapat menunjukkan stagnasi degradasi melalui fluks autophagic. Secara umum, tingkat mitofag basal podosit tinggi, hal ini disebabkan oleh karakteristiknya yang berdiferensiasi akhir. Sebaliknya, pada sel tubular, tingkat mitofag pada awal rendah tetapi hal ini dapat dipicu sebagai akibat dari stres.

Mitofagi ditekan pada DKD, yang ditunjukkan oleh rendahnya tingkat ekspresi PINK1/parkin pada podosit tikus diabetes yang diinduksi STZ dan peningkatan tingkat ekspresi p62 dalam sel tubular biopsi yang diperoleh dari pasien dengan DKD [27-29]. Protein yang berinteraksi dengan tioredoksin (TXNIP) terlibat dalam penekanan autofagi tubular dan mitofag yang disebabkan oleh glukosa tinggi (27). Glukosa yang tinggi juga terbukti menghambat aktivitas transkripsi kotak dahi kelas O1 (FoxO1) melalui fosforilasinya oleh Akt (protein kinase B), yang menyebabkan penurunan regulasi PINK1 (29). Efek perlindungan mitoquinone pada DKD sebagian disebabkan oleh pemulihan ekspresi PINK1 dan protein parkin dalam sel tubular melalui aktivasi NRF2 [30].

2.6. Biomarker Mitokondria Urin

Penting untuk mendeteksi DKD pada tahap awal penyakit dengan cara yang dapat diandalkan, terutama sebelum mikroalbuminuria atau penurunan perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) menjadi jelas, untuk mencegah perkembangan lebih lanjut menjadi penyakit ginjal tahap akhir. Karena disfungsi mitokondria diperkirakan mendahului perubahan histologis pada DKD, biomarker disfungsi mitokondria baru-baru ini diselidiki secara intensif. Meskipun penelitian tersebut menyelidiki pasien yang sudah menderita DKD, penelitian tersebut dapat berguna untuk mengidentifikasi biomarker pada pasien yang terkena DKD. Sebuah studi tentang metabolit dalam urin menemukan penekanan global pada respirasi mitokondria pada pasien dengan DKD dibandingkan dengan kontrol tanpa DKD [19]. Sejalan dengan anggapan bahwa mtDNA dilepaskan dari sel tubulus yang rusak, penelitian yang sama menunjukkan peningkatan mtDNA dalam urin. Meskipun mtDNA urin memiliki korelasi terbalik yang sederhana namun signifikan dengan mtDNA intra-ginjal dan eGFR pada awal, ditemukan korelasi positif dengan fibrosis interstisial. MtDNA urin atau mtDNA spesimen biopsi tidak berkorelasi signifikan dengan penurunan eGFR dalam 24 bulan masa tindak lanjut [31]. Investigasi lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah biomarker mitokondria dapat digunakan secara klinis

Layanan Pendukung Wecistanche-Ekspor cistanche terbesar di Cina:

Surel:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Telp:+86 15292862950

Belanja Untuk Detail Spesifikasi Lebih Lanjut:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-toko