Wawasan Genetik Tentang Hubungan Sebab-Akibat Antara Aktivitas Fisik dan Fungsi Kognitif

Aktivitas fisik dan fungsi kognitif saling terkait erat. Namun, hubungan sebab akibat yang mendasari hubungan ini masih belum jelas. Aktivitas fisik dapat meningkatkan fungsi otak, namun kognisi yang sehat juga dapat meningkatkan keterlibatan dalam aktivitas fisik. Di sini, kami menilai hubungan dua arah antara aktivitas fisik dan fungsi kognitif umum menggunakan Latent Heritable Confounder Mendelian Randomization (LHC-MR). Data asosiasi diambil dari dua studi asosiasi genom skala besar (UK Biobank dan COGENT) pada aktivitas fisik sedang, kuat, dan rata-rata yang diukur dengan akselerometer (N= 91,084) dan fungsi kognitif (N{{6 }},841).

Otak adalah sistem saraf pusat tubuh manusia, yang bertanggung jawab atas tanggung jawab yang sangat penting, seperti pengaturan dan pengendalian pemikiran, perasaan, dan perilaku. Di antara fungsi-fungsi otak, pentingnya ingatan sudah terbukti dengan sendirinya, karena ingatan adalah tempat kedudukan jiwa manusia.

Memori adalah dasar kemampuan berpikir manusia dan penyimpanan efektif serta reproduksi pengalaman individu. Sambungan sinaptik pada neuron-neuron otak membentuk jaringan neuron, dan pembentukan jaringan ini memberikan bahan dasar pembentukan memori. Pada saat yang sama, terdapat hubungan yang tidak terpisahkan antara aktivitas fungsional otak dan kemampuan memori.

Penelitian menunjukkan bahwa optimalisasi berbagai fungsi otak dapat membantu meningkatkan daya ingat. Misalnya, olahraga dan tidur yang cukup dapat meningkatkan metabolisme otak dan meningkatkan vitalitas otak; pola makan seimbang dapat membantu memenuhi kebutuhan energi otak dan melindungi neuron; membaca dan belajar dapat meningkatkan kemampuan berpikir dan fungsi memori otak; pengalaman emosional dapat merangsang Vitalitas otak, meningkatkan retensi memori; interaksi sosial dapat meningkatkan koordinasi dan kemampuan beradaptasi otak, membantu meningkatkan kemampuan memori untuk melawan gangguan.

Selain itu, hubungan fungsi otak dan memori juga melibatkan berbagai masalah kesehatan fisik dan mental. Misalnya otak adalah pengatur emosi. Jika emosi tidak seimbang, hal ini akan mempengaruhi transmisi normal sinyal otak dan menyebabkan penurunan daya ingat; daya tahan otak dan daya ingat juga mungkin terpengaruh oleh berbagai penyakit, seperti penyakit Alzheimer.

Oleh karena itu, melindungi dan mengoptimalkan fungsi otak merupakan cara efektif untuk meningkatkan daya ingat manusia. Olahraga aktif, pola makan seimbang, lebih banyak belajar dan berinteraksi sosial, serta sikap bahagia, tenang, dan positif merupakan cara efektif untuk membantu manusia memiliki daya ingat yang lebih baik. Hanya memiliki otak yang sehat dapat membuat kita lebih pintar dan lebih baik. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena Cistanche deserticola merupakan bahan obat tradisional Tiongkok yang memiliki banyak khasiat unik, salah satunya meningkatkan daya ingat. Khasiat daging cincang berasal dari berbagai bahan aktif yang dikandungnya, antara lain asam, polisakarida, flavonoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat meningkatkan kesehatan otak dengan berbagai cara.

Klik Tahu untuk meningkatkan memori jangka pendek

Setelah koreksi Bonferroni, kami mengamati hubungan LHC-MR yang signifikan yang menunjukkan bahwa peningkatan fraksi keduanya sedang (b= 0.32, CI95%=[0.17,0 .47], P= 2.89e − 05) dan aktivitas fisik berat (b= 0.22, CI95%=[0.06, 0,37], P= 0,007) menyebabkan peningkatan fungsi kognitif. Sebaliknya, kami tidak menemukan bukti adanya efek kausal dari aktivitas fisik rata-rata terhadap fungsi kognitif, dan tidak ada bukti adanya efek kausal sebaliknya (fungsi kognitif pada ukuran aktivitas fisik apa pun). Temuan ini memberikan bukti baru yang mendukung peran manfaat aktivitas fisik sedang dan kuat (MVPA) terhadap fungsi kognitif.

Berbagai penelitian cross-sectional dan longitudinal menunjukkan bahwa aktivitas fisik dan fungsi kognitif saling terkait erat dan menurun sepanjang hidup1–5. Namun, bukti hubungan sebab dan akibat dari hubungan ini masih belum jelas. Hasil sebelumnya menunjukkan bahwa aktivitas fisik dapat meningkatkan fungsi kognitif6–12, namun penelitian terbaru juga menunjukkan bahwa keterampilan kognitif yang berfungsi dengan baik dapat memengaruhi keterlibatan dalam aktivitas fisik1,13–20.

Beberapa mekanisme dapat menjelaskan bagaimana aktivitas fisik, terutama pada intensitas sedang, meningkatkan fungsi kognitif secara umum12,21-27. Misalnya, aktivitas fisik dapat meningkatkan plastisitas otak, angiogenesis, sinaptogenesis, dan neurogenesis terutama melalui peningkatan regulasi faktor pertumbuhan (misalnya, faktor neurotropik yang diturunkan dari otak; BDNF)23,24,26.

Selain itu, aktivasi berulang fungsi otak tingkat tinggi (misalnya perencanaan, penghambatan, dan penalaran) yang diperlukan untuk melakukan aktivitas fisik dapat berkontribusi pada peningkatan fungsi-fungsi ini. Pada gilirannya, mekanisme lain dapat menjelaskan bagaimana fungsi kognitif dapat mempengaruhi aktivitas fisik. Misalnya, fungsi kognitif mungkin diperlukan untuk melawan ketertarikan otomatis terhadap minimalisasi upaya dan dengan demikian mempengaruhi kemampuan seseorang untuk terlibat dalam perilaku aktif secara fisik–31. Perlu dicatat bahwa mekanisme ini tidak eksklusif satu sama lain dan oleh karena itu dapat mengarah pada hubungan yang memperkuat secara dua arah (yaitu, umpan balik positif) antara aktivitas fisik dan fungsi kognitif32. Dengan demikian, terdapat penjelasan mekanistik yang secara teoritis mendukung hubungan antara aktivitas fisik sedang dan fungsi kognitif.

Meskipun penelitian-penelitian ini menunjukkan potensi interaksi yang saling menguntungkan antara aktivitas fisik dan fungsi kognitif sepanjang masa hidup, temuan-temuan ini terutama berasal dari desain observasi dan metode analisis yang tidak dapat sepenuhnya mengesampingkan pengaruh perancu sosial, perilaku, dan genetik 32. Meskipun penelitian ini dilakukan secara acak dan terkontrol. Uji coba yang meminimalkan potensi perancu ini telah dilakukan33, dan biasanya didasarkan pada ukuran sampel yang kecil (n<100) that can bias the estimations33. Critically, these trials only investigated the effect of physical activity on cognitive functioning, not the opposite. Accordingly, current evidence on the causal association between physical activity and cognitive functioning and on whether this association is one or two-way could be considered weak. Because Mendelian Randomization (MR) is less vulnerable to confounding or reverse causation than conventional approaches in observational studies34,35, this method is particularly appropriate to address this knowledge gap.

MR adalah metode epidemiologi di mana pewarisan variasi genetik secara acak dianggap sebagai eksperimen alami untuk memperkirakan potensi dampak sebab akibat dari faktor risiko yang dapat dimodifikasi (paparan) terhadap hasil terkait kesehatan dalam desain observasional. MR mengacu pada asumsi bahwa varian genetik yang terkait dengan paparan karena dialokasikan secara acak pada saat pembuahan, kurang terkait dengan faktor risiko lain yang mungkin menjadi perancu dalam hubungan antara paparan dan hasil, dan kebal terhadap kausalitas terbalik sejak penyakit atau hasil yang berhubungan dengan kesehatan tidak memiliki efek sebaliknya pada varian genetik. Oleh karena itu, jika suatu paparan (misalnya, aktivitas fisik) secara kausal mempengaruhi suatu hasil (misalnya, fungsi kognitif), maka varian genetik yang mempengaruhi paparan ini diperkirakan akan mempengaruhi hasil hingga tingkat proporsional jika tidak ada jalur terpisah yang memungkinkan varian genetik ini dapat mempengaruhi hasil. mempengaruhi hasil32. Dengan kata lain, varian genetik yang terkait dengan paparan yang diinginkan dapat berfungsi sebagai instrumen (atau proksi) untuk memperkirakan hubungan sebab akibat dengan suatu hasil (lihat Gambar 1 untuk ilustrasi konseptual metode MR).

Kami menggunakan metode MR yang baru dikembangkan yang menunjukkan peningkatan kekuatan untuk secara bersamaan memperkirakan efek kausal dua arah antara aktivitas fisik dan fungsi kognitif36. Dalam desain MR dua sampel, instrumen genetik dapat diperoleh dari ringkasan statistik studi asosiasi genome-wide (GWAS) skala besar yang tidak tumpang tindih. Artinya, instrumen genetik untuk paparan dan instrumen genetik untuk hasil dapat diperoleh dari penelitian terpisah. Ini merupakan keuntungan luar biasa untuk memperkirakan hubungan sebab akibat antara dua sifat (misalnya, fungsi kognitif dan aktivitas fisik) karena suatu sifat tidak perlu dinilai pada kedua sampel37. Di sini, perkiraan sebab akibat dimodelkan berdasarkan ringkasan statistik yang tersedia baru-baru ini dari GWAS skala besar aktivitas fisik yang diukur dengan akselerometer38, dan fungsi kognitif umum39,40.

Penelitian saat ini berfokus pada fungsi kognitif umum yang diperkirakan dari serangkaian tes neuropsikologis (misalnya, tugas memori kerja N-Back, Tes Stroop, Skala Kecerdasan Dewasa Wechsler)41,42. Meskipun pengaruh aktivitas fisik pada berbagai jenis fungsi kognitif mungkin berbeda, tes kognitif yang mengukur fungsi-fungsi berbeda ini memberikan hasil yang sangat berkorelasi pada individu tertentu, sehingga menilai fungsi kognitif umum sangat relevan.

Since it has been suggested that the intensity of physical activity can be an important consideration, with moderate intensity having greater beneficial effects than vigorous intensity43–47, we assessed whether the causal effect estimates on cognitive functioning were dependent on physical activity intensity (i.e., moderate vs. vigorous vs. average). However, if a stronger effect on cognitive function could be expected for moderate physical activity, recent studies showed that high-intensity exercise can also impact the above-mentioned mechanisms such as increased BDNF48–50. Here, consistent with existing literature using UK Biobank data38,51, the fraction of accelerations>100 mili-gravitasi (mg) dan<425 mg was used to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg was used to estimate vigorous physical activity. Of note, as existing literature suggests reciprocal associations between physical activity and cognitive function, we applied bidirectional MR to examine the causal link from physical activity to cognitive function and from cognitive function to physical activity.

Metode

Sumber data dan instrumen.

Penelitian ini menggunakan statistik ringkasan GWAS yang tidak teridentifikasi dari penelitian asli yang disetujui oleh komite etika terkait. Penelitian saat ini disetujui oleh Komite Etika Jenewa Canton, Swiss (CCER-2019–00,065). Data tingkat ringkasan yang tersedia didasarkan pada 257.841 sampel untuk fungsi kognitif umum dan 91.084 sampel untuk aktivitas fisik berbasis akselerometer. Usia peserta berkisar antara 40 hingga 69 tahun di UK Biobank dan dari 8 hingga 96 tahun di konsorsium COGENT.

Aktivitas fisik.

Aktivitas fisik yang diukur dengan akselerometer dinilai berdasarkan ringkasan statistik dari GWAS38 baru-baru ini, menganalisis data aktivitas fisik berbasis akselerometer dari UK Biobank. Di Biobank Inggris, sekitar 100,000 peserta mengenakan akselerometer triaksial yang dikenakan di pergelangan tangan (Axivity AX3) yang dipasang untuk merekam data selama tujuh hari. Individu dengan data kurang dari 3 hari (72 jam) atau tidak memiliki data dalam setiap periode 1-jam dalam siklus 24-jam atau yang akselerometernya tidak dapat dikalibrasi akan dikeluarkan. Data untuk segmen non-aus, didefinisikan sebagai episode stasioner berturut-turut Lebih besar dari atau sama dengan 60 menit dengan ketiga sumbu memiliki deviasi standar<13 mg, were imputed. The details of data collection and processing can be found elsewhere52. We examined three measures derived from the three to seven days of accelerometer wear: the average acceleration in mg that includes acceleration>0 mg, the fraction of accelerations>100 mg dan<425 mg to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg to estimate vigorous physical activity38. As previously reported51, 425 mg cut-off was chosen because it corresponds to vigorous intensity (6 METS). The GWAS for average physical activity (nmax=91,084) identified 2 independent genome-wide significant SNPs (P<5e−09), with an SNP-based heritability of 14%.

Sedangkan untuk dua ukuran aktivitas fisik lainnya, fraksi akselerasi yang terkait dengan aktivitas fisik sedang dan berat diperoleh dengan menjalankan GWAS baru pada data akselerasi terdekomposisi dari UK Biobank menggunakan perangkat lunak BGENIE53. Fenotipe untuk aktivitas fisik sedang terbatas pada besaran percepatan yang berkisar antara 100 hingga<425 mg, whereas vigorous physical activity was limited to acceleration magnitudes ranging from 425 to 2000 mg. These acceleration fractions were adjusted for age, sex, and the first 40 principal components (PC), and the analyzed individuals were restricted to unrelated white British. The two datasets of average physical activity summary statistics, alongside the moderate and vigorous physical activity summary statistics, were used in Latent Heritable Confounder Mendelian Randomization (LHC-MR) to investigate the possible bidirectional effect that exists between these physical activity traits and cognitive functioning.

Fungsi kognitif umum.
Fungsi kognitif umum dinilai berdasarkan ringkasan statistik dari GWAS baru-baru ini yang menggabungkan data kognitif dan genetik dari UK Biobank dan konsorsium COGENT (N=257,841)39. Fenotipe kelompok ini sangat cocok untuk meta-analisis karena korelasi genetik berpasangannya tinggi40. Di Biobank Inggris (nmax=222,543) peserta diminta menyelesaikan 13 pertanyaan pilihan ganda yang menilai penalaran verbal dan numerik. Untuk penalaran verbal, pertanyaan yang umum diajukan adalah “Bud adalah untuk menumbuhkan anak …?”, dan kemungkinan jawaban yang diberikan kepada peserta adalah “Tumbuh”, “Berkembang”, “Meningkatkan”, “Dewasa”, atau “Tua”. Untuk alasan numerik, pertanyaan umum adalah "150…137…125…114…104… apa yang terjadi selanjutnya?" dengan kemungkinan jawaban "96", "95", "94", "93", atau "92"39. Skor penalaran verbal dan numerik didasarkan pada jumlah pertanyaan yang dijawab dengan benar dalam batas waktu dua menit. Setiap responden mengikuti tes sebanyak empat kali. Tes ini dirancang sebagai ukuran kecerdasan cair. Fenotipe terdiri dari rata-rata skor standar pada seluruh kesempatan pengukuran untuk peserta tertentu. Dalam konsorsium COGENT (nmax=35,298), fungsi kognitif umum secara statistik diperoleh dari analisis komponen utama skor individu pada baterai tes neuropsikologis, seperti tugas memori kerja N-Back Verbal atau spasial, Stroop Test , Tes Pembuatan Jejak, atau Skala Kecerdasan Dewasa Wechsler41. Rincian mengenai baterai uji tersedia dalam materi tambahan Davies dkk.42. Sebagai catatan, Davies et al.42 menunjukkan bahwa dua komponen fungsi kognitif umum yang diambil dari rangkaian tes kognitif berbeda pada peserta yang sama menunjukkan korelasi yang tinggi, mengatasi fakta bahwa kelompok yang berbeda bergantung pada tes kognitif yang berbeda. Dengan demikian, fenotipe memperkirakan fungsi kognitif secara keseluruhan dan relatif invarian terhadap baterai yang digunakan dan kemampuan kognitif spesifik yang dinilai. Data COGENT yang digunakan untuk menilai fungsi kognitif umum juga digunakan dalam penelitian GWAS lainnya40. GWAS mengidentifikasi 226 SNP signifikan di seluruh genom independen, dengan heritabilitas berbasis SNP sebesar 20%.

Analisis statistik.

MR merupakan pendekatan statistik untuk inferensi kausal yang dapat mengatasi kelemahan studi observasional tradisional. Estimasi dampak berbasis MR bergantung pada tiga asumsi utama56, yang menyatakan bahwa instrumen genetik (i) sangat terkait dengan paparan (asumsi relevansi), (ii) tidak bergantung pada faktor perancu dalam hubungan paparan-hasil (asumsi independensi), dan ( iii) tidak terkait dengan hasil, tergantung pada paparan dan potensi perancu (asumsi pembatasan pengecualian). GWAS yang bertenaga baik menawarkan berbagai instrumen genetik yang sangat terkait dengan paparan yang diinginkan (fungsi kognitif atau aktivitas fisik dalam kasus kami), yang memvalidasi asumsi relevansi. Masing-masing varian (instrumen) genetik ini memberikan perkiraan efek sebab akibat dari paparan terhadap hasil, yang pada gilirannya dapat digabungkan melalui meta-analisis menggunakan pembobotan varians terbalik (IVW) untuk mendapatkan perkiraan keseluruhan.

Asumsi kedua dan ketiga kurang mudah divalidasi dan dapat dilanggar jika terdapat faktor perancu yang diwariskan yang mempengaruhi hubungan paparan-hasil dan membiaskan estimasi sebab akibat. Perancu tersebut dapat menimbulkan instrumen yang memiliki efek proporsional terhadap eksposur dan outcome, sehingga melanggar asumsi Instrument Strength Independent of Direct Effect (InSIDE) yang mensyaratkan independensi eksposur dan direct outcome effect. Ada beberapa perluasan pada metode analisis MR IVW yang umum, termasuk MR-Egger, yang memungkinkan pleiotropi terarah pada instrumen dan upaya untuk mengoreksi estimasi regresi kausal. Perluasan lain, seperti penduga berbasis median dan mode, mengasumsikan bahwa setidaknya setengah dari atau instrumen genetika yang paling "sering" adalah valid/non-pleiotropik. Namun, meskipun terdapat perluasan dan pelonggaran asumsi, semua metode MR klasik ini masih kurang kuat dan masih mempunyai dua keterbatasan utama. Pertama, mereka hanya menggunakan sebagian penanda sebagai instrumen (penanda signifikan seluruh genom), yang sering kali melemahkan hubungan sebenarnya antar sifat. Kedua, mereka mengabaikan adanya potensi perancu laten yang dapat diwariskan dalam hubungan paparan-hasil (misalnya, indeks massa tubuh, pencapaian pendidikan, tingkat aktivitas fisik di tempat kerja, atau kekurangan materi).

LHC-MR juga menggunakan statistik ringkasan GWAS 36, namun yang terpenting, metode baru ini secara tepat menggunakan penanda genetik seluruh genom untuk memperkirakan efek kausal dua arah, heritabilitas langsung, dan efek perancu sambil memperhitungkan tumpang tindih sampel. LHC-MR dapat dilihat sebagai perpanjangan dari regresi skor disekuilibrium keterkaitan (LDSC) 57, yang dirancang untuk memperkirakan heritabilitas sifat, yang memodelkan semua efek penanda genetik sebagai acak, tetapi juga memperkirakan efek sebab akibat dua arah, serta parameter lainnya. LHC-MR memperluas standar MR dua sampel dengan memodelkan perancu yang diwariskan secara laten (tidak terukur) yang memengaruhi sifat keterpaparan dan hasil. Hal ini memungkinkan LHC-MR untuk membedakan SNP berdasarkan asosiasinya dengan sepasang sifat dan membedakan perancu yang diwariskan yang mengarah pada korelasi genetik dari sebab akibat yang sebenarnya. Dengan demikian, efek kausal dua arah yang tidak memihak antara kedua sifat ini diperkirakan secara bersamaan bersama dengan efek perancu pada masing-masing sifat (Gbr. 2a, b). Kerangka kerja LHC-MR, dengan berbagai jalur yang melaluinya SNP dapat mempengaruhi sifat-sifat tersebut, serta memungkinkan adanya efek nol, menjadikan LHC-MR lebih tepat dalam memperkirakan efek sebab akibat dibandingkan dengan metode MR standar (yaitu, MR egger, median tertimbang , varians terbalik tertimbang, mode sederhana, dan mode tertimbang).

Fungsi kemungkinan untuk LHC-MR, yang berasal dari campuran jalur berbeda yang melaluinya SNP di seluruh genom dapat memberikan efek (bertindak pada paparan, hasil, perancu, atau kombinasi ketiganya), adalah kemudian dioptimalkan dengan memberikan nilai awal acak untuk parameter yang dapat diperkirakan. Optimalisasi fungsi kemungkinan kemudian menghasilkan nilai estimasi kemungkinan maksimum (MLE) untuk sekumpulan parameter estimasi, termasuk efek kausal dua arah antara paparan dan hasil serta kekuatan efek perancu pada masing-masing kedua sifat tersebut. Kesalahan standar dari masing-masing parameter yang diestimasi menggunakan LHC-MR diperoleh dengan menerapkan prosedur blok jackknife di mana efek SNP dipecah menjadi blok-blok, dan MLE dihitung lagi dengan cara tinggalkan satu blok keluar. Varians estimasi kemudian dapat dihitung dari hasil berbagai optimasi MLE. Selain itu, perkiraan sebab akibat yang diperoleh dari LHC-MR berada pada skala perbedaan hasil deviasi standar (SD) 1 pada perubahan paparan 1 SD karena penggunaan statistik ringkasan standar untuk kedua sifat tersebut.

Analisis sensitivitas dilakukan dengan model yang disesuaikan lebih lanjut dengan tingkat aktivitas fisik yang dilaporkan sendiri di tempat kerja, berjalan atau berdiri di tempat kerja, dan Indeks Deprivasi Townsend.

Aktivitas fisik rata-rata dan fungsi kognitif umum.

LHC-MR yang diterapkan pada ringkasan statistik milik model 1 tidak menunjukkan bukti potensi efek sebab akibat dari aktivitas fisik rata-rata terhadap fungsi kognitif (b=0.245, CI95% =[−0 .01,0.50], P{{10}}.065) (Tabel 1, Gambar 3) dan tidak ada bukti sebaliknya efek kausal (b=−0.145, CI95%.=[−0.26,−0.03], P=0.013 [ =0.008]). Demikian pula, metode MR standar seperti IVW, MR Egger, median tertimbang, mode sederhana, dan mode tertimbang menghasilkan perkiraan kausal yang tidak signifikan di kedua arah (Tabel 2), menggunakan 129 polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) yang signifikan di seluruh genom sebagai instrumen untuk fungsi kognitif dan 6 SNP untuk akselerasi rata-rata.

Aktivitas fisik sedang dan fungsi kognitif umum.

LHC-MR yang diterapkan pada fraksi percepatan yang berhubungan dengan aktivitas fisik sedang menunjukkan potensi efek kausal positif dari aktivitas fisik sedang pada fungsi kognitif yang lebih besar (b=0.32, CI95% =[{{5} }.17,0.47], P=2.89e−05) (Tabel 1, Gambar 3). Kami tidak menemukan bukti adanya efek kausal terbalik (b=−0.071, CI95%.=[−0.15, 0.01], P{{23} }.078 [ =0.008]). Seperti yang ditemukan pada aktivitas fisik rata-rata, tidak ada bukti adanya faktor perancu yang diwariskan. Metode MR standar menghasilkan estimasi kausal yang tidak signifikan pada kedua arah (Tabel 2).

Aktivitas fisik yang kuat dan fungsi kognitif umum.

LHC-MR yang diterapkan pada fraksi percepatan yang berhubungan dengan aktivitas fisik berat pada fungsi kognitif menunjukkan potensi efek kausal positif dari aktivitas fisik berat pada fungsi kognitif yang lebih besar (b=0.22, CI95% =[{ {5}}.06,0.37], P=0.007) (Tabel 1, Gambar 3). Kami tidak menemukan bukti adanya efek kausal terbalik (b=−0.031, CI95%.=[-0.08, 0.02], P=0.237 [ {{ 24}}.008]). Seperti yang ditemukan pada aktivitas fisik rata-rata dan sedang, tidak ada bukti adanya faktor perancu yang diwariskan. Perlu dicatat, koefisien efek kausal ini secara kualitatif lebih lemah dibandingkan koefisien efek kausal dari aktivitas fisik sedang terhadap fungsi kognitif (b=0.22 vs. b=0.32). Metode MR standar menghasilkan estimasi kausal yang tidak signifikan pada kedua arah (Tabel 2).

Analisis sensitivitas.

Kami menguji model lain yang melakukan penyesuaian ekstra untuk tingkat aktivitas fisik di tempat kerja, berjalan atau berdiri di tempat kerja yang dilaporkan sendiri, dan Indeks Deprivasi Townsend. LHC-MR yang diterapkan pada ringkasan statistik yang muncul dari model kedua ini menunjukkan hasil yang konsisten dengan model pertama (b=0.22, CI95% =[−0.{{8} }5,0.50], P{{10}}.111 dan b=−0.090, CI95% =[−0.23 ,0,05], P=0,200, masing-masing). Kedua model tidak menunjukkan bukti adanya faktor perancu yang diwariskan. Karena kesamaan hasil antara model-model ini, kami tidak melakukan model kedua pada aktivitas fisik sedang dan berat.

Diskusi

Temuan utama.

Penelitian ini menggunakan metode informasi genetik yang memberikan bukti hubungan sebab akibat yang diduga untuk menyelidiki hubungan dua arah antara aktivitas fisik berbasis akselerometer dan fungsi kognitif umum. Berdasarkan GWAS skala besar, kami menemukan bukti potensi efek sebab akibat, yang menunjukkan bahwa aktivitas fisik tingkat sedang dan berat yang lebih tinggi menyebabkan peningkatan fungsi kognitif. Sebaliknya, kami tidak mengamati bukti adanya efek kausal fungsi kognitif pada aktivitas fisik. Oleh karena itu, penelitian kami menunjukkan adanya efek menguntungkan dari aktivitas fisik sedang dan berat terhadap fungsi kognitif tetapi tidak memberikan bukti bahwa peningkatan fungsi kognitif mendorong keterlibatan dalam lebih banyak aktivitas fisik.

Perbandingan dengan penelitian sebelumnya

Tinjauan sebelumnya dan meta-analisis studi observasional menunjukkan efek menguntungkan dari aktivitas fisik terhadap fungsi kognitif 6,9,10,27. Namun, bukti yang muncul dari studi intervensi tidak meyakinkan11,12,14–16,58. Ada pendapat bahwa ketidakkonsistenan ini terutama disebabkan oleh desain alat khusus yang digunakan untuk menilai aktivitas fisik 14. Secara khusus, banyak penelitian observasional mengandalkan pengukuran aktivitas fisik yang dilaporkan sendiri, sedangkan penelitian intervensi sering kali mengandalkan aktivitas fisik yang diukur dengan akselerometer. , atau minta orang berolahraga dalam kondisi yang diawasi. Dengan kata lain, bukti mengenai efek menguntungkan dari aktivitas fisik terhadap fungsi kognitif mungkin muncul dalam penelitian observasional karena sifat pengukuran yang biasanya mereka gunakan adalah laporan mandiri. Namun, dalam penelitian kami, hasil didasarkan pada aktivitas fisik yang dinilai dengan accelerometer, sehingga sebagian mengesampingkan penjelasan ini. Oleh karena itu, temuan kami lebih lanjut mendukung literatur yang menunjukkan peran protektif aktivitas fisik terhadap fungsi kognitif dan memperluasnya dengan menggunakan pengukuran berbasis akselerometer.

Perlu dicatat, hasil yang diperoleh dari LHC-MR berbeda dengan hasil yang diperoleh dengan metode MR standar. Setidaknya ada tiga perbedaan utama dalam metode yang dapat menjelaskan perbedaan ini: i) MR standar hanya menggunakan penanda signifikan pada seluruh genom, ii) MR standar menjadi bias jika terjadi tumpang tindih sampel (seperti yang terjadi dalam penelitian ini) dan oleh karena itu perkiraannya mungkin menjadi bias terhadap korelasi observasional, dan iii) LHC-MR secara eksplisit memodelkan pleiotropi yang berkorelasi, tidak seperti MR standar. Oleh karena itu, hasil yang kami peroleh dari LHC-MR diharapkan lebih kuat dibandingkan dengan hasil yang diperoleh dari MR standar. Karena LHC-MR tidak dapat menemukan bukti adanya perancu yang diwariskan, kemungkinan pleiotropi yang berkorelasi lebih kecil, atau mungkin ada beberapa perancu dengan efek berlawanan yang saling menghilangkan. Temuan ini menyoroti bahwa alasan utama perbedaan antara metode LHC-MR dan MR klasik adalah kekuatan statistik. Untuk menguji efek kausal terbalik (kognisi pada aktivitas fisik), kami memiliki banyak instrumen yang tersedia, memastikan bahwa semua metode MR memiliki kekuatan yang baik dan menghasilkan kesimpulan yang sama (efek nol). Efek ke depan (aktivitas fisik pada kognisi) hanya bergantung pada beberapa instrumen (yang lemah), sehingga metode MR klasik kurang berdaya. Dalam situasi seperti ini, metode seperti LHC-MR, yang memanfaatkan penanda genetik di seluruh genom, sangat penting untuk memfasilitasi penemuan. Penting untuk diketahui bahwa meskipun kesimpulan statistik dari metode klasik dan metode LHC-MR berbeda, estimasi efeknya tidak berbeda secara signifikan, sehingga menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan dalam hasil, namun memiliki presisi yang berbeda. Terakhir, kami mengakui bahwa asumsi LHC-MR mungkin dilanggar dan oleh karena itu hasilnya harus tetap dipertimbangkan secara hati-hati. Namun, meskipun asumsi LHC-MR mungkin tidak berlaku, asumsi dari lima metode lainnya diketahui tidak berlaku karena instrumen signifikan untuk seluruh genom tidak mencukupi.

Sejauh pengetahuan kami, penelitian kami adalah yang pertama menyelidiki potensi hubungan sebab akibat antara aktivitas fisik dan fungsi kognitif menggunakan metode yang diinformasikan secara genetik. Kami hanya mengetahui dua penelitian non-genetik lainnya yang meneliti potensi hubungan dua arah antara aktivitas fisik dan fungsi kognitif 1,13. Berbeda dengan penelitian ini, kedua penelitian tersebut mengamati pengaruh positif fungsi kognitif terhadap aktivitas fisik. Setidaknya ada dua faktor yang dapat menjelaskan perbedaan hasil yang diamati. Pertama, kedua penelitian didasarkan pada penilaian longitudinal terhadap dua sifat tersebut, sedangkan pendekatan kami didasarkan pada teknik inferensi kausal yang diinstrumentasi secara genetik (LHC-MR). Kedua, studi-studi ini menggunakan aktivitas fisik yang dilaporkan sendiri dan bukan aktivitas fisik yang diukur dengan akselerometer, yang mungkin tidak secara akurat mencerminkan tingkat aktivitas fisik yang obyektif.

Hasil kami diperoleh dengan analisis informasi genetik (LHC-MR) yang baru-baru ini ditingkatkan menyoroti potensi peran penting aktivitas fisik, khususnya intensitas sedang dan kuat, pada fungsi kognitif. Namun, perlu dicatat bahwa perkiraan efek aktivitas fisik sedang terhadap fungsi kognitif besarnya sekitar 1,5 kali lebih kuat dibandingkan efek aktivitas fisik berat. Sejauh pengetahuan kami, penelitian ini adalah yang pertama menilai dan membandingkan hubungan sebab akibat aktivitas fisik sedang dan berat dengan fungsi kognitif menggunakan metode informasi genetik berdasarkan kumpulan data skala besar. Meskipun bukti tambahan diperlukan, penelitian ini menegaskan pentingnya memeriksa sejauh mana intensitas aktivitas fisik memoderasi dampak yang diamati pada fungsi kognitif43.

Metode LHC-MR mengungkapkan dua hubungan sebab akibat yang konsisten satu sama lain. Yang penting, temuan ini konsisten dengan penelitian teoretis dan eksperimental yang menjelaskan mekanisme yang mendasari hubungan antara aktivitas fisik dan fungsi kognitif. Hasil yang diperoleh dengan metode LHC dan MR standar tidak menunjukkan bukti adanya pengaruh aktivitas fisik rata-rata terhadap fungsi kognitif. Perasaan ini kemungkinan besar dapat dijelaskan oleh aktivitas fisik dengan intensitas rendah (yaitu,<100 mg) that are part of the average physical activity, which further suggests that physical activity should be of moderate-to-vigorous intensity to benefit cognitive functioning.

Tidak adanya bukti mengenai efek sebab akibat terbalik dari fungsi kognitif pada aktivitas fisik mungkin sebagian dapat dijelaskan oleh rendahnya kekuatan analisis ini karena ukuran sampel GWAS aktivitas fisik yang lebih kecil (n=91,084) dibandingkan dengan ukuran sampel GWAS fungsi kognitif (n=257,841). Tidak adanya bukti ini berbeda dengan penelitian lain yang berpendapat bahwa fungsi kognitif sangat penting untuk mendukung keterlibatan dalam aktivitas fisik20,29,30. Perbedaan ini dapat dijelaskan setidaknya dalam dua cara. Pertama, penelitian sebelumnya yang meneliti dampak positif fungsi kognitif pada aktivitas fisik mengandalkan aktivitas fisik yang dilaporkan sendiri, yang dapat membiaskan asosiasi yang diamati 1,17,20. Kedua, penelitian kami mengandalkan fungsi kognitif umum, sedangkan hasil sebelumnya menyoroti pentingnya sumber daya penghambatan yang mungkin diperlukan untuk melawan kecenderungan otomatis untuk meminimalkan upaya 20,29–31,59,60. Oleh karena itu, penelitian di masa depan harus menyelidiki hubungan spesifik antara penghambatan motorik dan aktivitas fisik ketika data tersebut tersedia.

Kekuatan dan keterbatasan

Di antara kekuatan penelitian ini adalah penggunaan kumpulan data berskala besar, ketergantungan pada instrumen yang berasal dari pengukuran obyektif aktivitas fisik, dan penerapan metode informasi genetik yang kuat yang dapat memperkirakan efek sebab akibat. Namun penelitian ini memiliki beberapa ciri yang membatasi kesimpulan yang dapat diambil. Pertama, ukuran fungsi kognitif mencakup beberapa domain kinerja, sehingga mengurangi kekhususan fungsi kognitif yang dinilai. Fitur ini membatasi kemampuan kita untuk mengevaluasi efek kausal yang diduga antara fungsi kognitif tertentu, seperti penghambatan motorik, dan aktivitas fisik. Kedua, analisis MR dirancang untuk menjelaskan efek paparan seumur hidup terhadap hasil seumur hidup (kecuali dalam kasus khusus ketika faktor genetik memiliki efek yang bergantung pada waktu), sehingga tidak cocok untuk mengeksplorasi aspek temporal dari hubungan sebab akibat ini. Ketiga, 2-metode MR sampel mengharuskan efek SNP pada paparan bersifat homogen antara kedua sampel. Di sini, karena kedua sampel kami berbeda usia, kami mengandalkan asumsi bahwa efek genetik ini tidak berubah bergantung pada usia. Asumsi ini sering kali terbukti benar, meskipun terdapat pengecualian yang jarang terjadi61. Oleh karena itu, masih ada kemungkinan bahwa varian genetik yang berkaitan dengan aktivitas fisik dan fungsi kognitif dapat berbeda sepanjang perjalanan hidup. Misalnya, varian genetik yang terkait dengan perkembangan, pemeliharaan, dan penurunan kognitif mungkin sangat berbeda. Demikian pula, varian genetik yang memprediksi keterlibatan aktivitas fisik di awal kehidupan mungkin berbeda dengan variasi genetik yang memprediksi keterlibatan di masa dewasa atau akhir kehidupan. Oleh karena itu, karena rentang usia antara sampel tidak setara (40 hingga 60 tahun untuk UK Biobank vs. 8 hingga 96 tahun di konsorsium COGENT) dan, yang paling penting, karena aktivitas fisik hanya dinilai di UK Biobank yang menyediakan rentang usia yang paling sempit, perbedaan potensial dalam varian genetik tergantung pada usia individu mungkin telah membuat temuan saat ini menjadi bias. Oleh karena itu, pengujian sejauh mana usia dapat mempengaruhi varian genetik yang terkait dengan aktivitas fisik dan sifat fungsi kognitif diperlukan dalam penelitian selanjutnya. Keempat, LHC-MR dapat dibatasi oleh rendahnya heritabilitas suatu sifat, sehingga berpotensi menyebabkan estimasi bimodal/tidak dapat diandalkan. Kelima, LHC-MR mengasumsikan adanya perancu tunggal (atau beberapa perancu dengan efek serupa), namun ada batasan ketika terdapat beberapa perancu dengan arah efek yang serupa namun berlawanan pada sifat-sifat yang diinginkan, sehingga menghasilkan tingkat kesalahan deteksi yang lebih tinggi. Keenam, meskipun koefisien yang diestimasi dengan LHC-MR secara statistik tidak berbeda dengan koefisien yang diestimasi dengan MR klasik, penting untuk diketahui bahwa tidak ada MR klasik yang mampu menemukan hubungan signifikan antara aktivitas fisik dan fungsi kognitif. Oleh karena itu, meskipun kita cukup yakin dengan estimasi yang diberikan oleh metode baru yang dikembangkan, tampaknya lebih masuk akal untuk mempertimbangkan bahwa temuan saat ini bersifat sementara dan perlu direplikasi. Terakhir, perlu dicatat bahwa instrumen genetik dikembangkan pada populasi kulit putih keturunan Eropa, sehingga membatasi kemampuan generalisasi hasilnya.
Kesimpulan dan implikasi kebijakan

Temuan kami memberikan dukungan awal untuk hubungan searah dimana tingkat aktivitas fisik sedang dan berat yang lebih tinggi mengarah pada peningkatan fungsi kognitif. Hasil ini menggarisbawahi peran penting aktivitas fisik sedang dan kuat dalam mempertahankan atau meningkatkan fungsi kognitif secara umum. Oleh karena itu, kebijakan dan intervensi kesehatan yang mendorong aktivitas fisik moderat dan berat adalah relevan untuk meningkatkan fungsi kognitif atau menunda penurunan fungsi kognitif.

Ketersediaan data

Kumpulan data yang digunakan untuk analisis tersedia secara terbuka dari hasil GWAS Neale Lab di http://www.nealelab. is/uk-biobank dan dari Konsorsium Social Science Genetic Association Unduhan di https://www.thess gac.org/data. Hanya kumpulan data GWAS baru yang dibuat untuk sebagian kecil aktivitas fisik yang tersedia dengan izin dari UK Biobank.

Referensi

1. Cheval, B. dkk. Hubungan antara penurunan sumber daya kognitif dan aktivitas fisik. Psikolog Kesehatan. 39, 519–528 (2020).

2. Cheval, B. dkk. Pengaruh keadaan sosial ekonomi kehidupan awal dan dewasa terhadap ketidakaktifan fisik. medis. Sains. Latihan Olah Raga. 50, 476–485 (2018).

3. DiPietro, L. Aktivitas fisik pada penuaan: Perubahan pola dan hubungannya dengan kesehatan dan fungsi. J.Gerontol. Biografi. Sains. medis. Sains. 56, 13–22 (2001).

4. Levy, R. Penurunan kognitif terkait penuaan. Int. Psikogeriatr. 6, 63–68 (1994).

5. Sebastiani, P. dkk. Pola penuaan kognitif multi-domain pada peserta studi keluarga umur panjang. Ilmu Gerosains 42, 1335–1350 (2020).

6. Baumgart, M. dkk. Ringkasan bukti faktor risiko yang dapat dimodifikasi untuk penurunan kognitif dan demensia: Perspektif berbasis populasi. Demensia Alzheimer. 11, 718–726 (2015).

7. Blondell, SJ, Hammersley-Mather, R. & Veerman, JL Apakah aktivitas fisik mencegah penurunan kognitif dan demensia?: Tinjauan sistematis dan meta-analisis studi longitudinal. Kesehatan Masyarakat BMC 14, 510 (2014).

8. Hamer, M., Terrera, GM & Demakakos, P. Aktivitas fisik dan lintasan dalam fungsi kognitif: Studi Longitudinal Bahasa Inggris tentang Penuaan. J.Epidemiol. Kesehatan Masyarakat 72, 477–483 (2018).

9. Morgan, GS dkk. Aktivitas fisik di usia paruh baya dan demensia di kemudian hari: Temuan dari calon kohort pria di Caerphilly, South Wales dan meta-analisis. J. Alzheimer Dis. 31, 569–580 (2012).

10. Sof, F. dkk. Aktivitas fisik dan risiko penurunan kognitif: Sebuah meta-analisis studi prospektif. J.Magang. medis. 269, 107–117 (2011).

11. Angevaren, M., Aufdemkampe, G., Verhaar, H., Aleman, A. & Vanhees, L. Aktivitas fisik dan peningkatan kebugaran untuk meningkatkan fungsi kognitif pada orang tua tanpa diketahui adanya gangguan kognitif. Sistem Basis Data Cochrane. Wahyu 3, CD005381 (2008).

12. Colcombe, S. & Kramer, AF Efek kebugaran pada fungsi kognitif orang dewasa yang lebih tua: Sebuah studi meta-analitik. Psikologi. Sains. 14, 125–130 (2003).

13. Daly, M., McMinn, D. & Allan, JL Hubungan dua arah antara aktivitas fisik dan fungsi eksekutif pada orang dewasa yang lebih tua. Depan. Bersenandung. ilmu saraf. 8, 1044 (2015).

14. Sabia, S. dkk. Aktivitas fisik, penurunan kognitif, dan risiko demensia: 28-tahun tindak lanjut studi kohort Whitehall II. Inggris. medis. J.357, j2709 (2017).

15. Snowden, M. dkk. Pengaruh olahraga terhadap kinerja kognitif pada lansia yang tinggal di komunitas: Tinjauan uji coba intervensi dan rekomendasi untuk praktik dan penelitian kesehatan masyarakat. Selai. geriatri. sosial. 59, 704–716 (2011).

For more information:1950477648nn@gmail.com