Mengukur Peran Dan Dampak Interaksi Obat dan Penggunaannya Kembali pada Gangguan Neurodegeneratif Bagian 6

6.5.1.1. Obat antidiabetes.

Semakin banyak bukti yang menunjukkan hubungan antara diabetes mellitus tipe 2 dan perkembangan PD. Kedua penyakit ini berkaitan dengan usia dan memiliki mekanisme patologis yang serupa.

Diabetes adalah penyakit kronis yang umum. Jika gula darah tidak ditangani dan dikendalikan tepat waktu, hal ini dapat berdampak serius pada tubuh manusia. Selain menimbulkan berbagai komplikasi, diabetes juga dapat berdampak buruk pada daya ingat. Namun, kita juga dapat meningkatkan daya ingat pasien diabetes melalui metode ilmiah dan efektif, sehingga meningkatkan kualitas hidup pasien.

Setelah ditemukan adanya kehilangan ingatan pada pasien diabetes, langkah pertama yang harus dilakukan adalah segera mencari pertolongan medis dan menjalani pemeriksaan dan pengobatan yang diperlukan. Mengontrol gula darah merupakan prasyarat dan langkah terpenting. Dengan terus-menerus menguji gula darah, memahami situasi gula darah Anda, dan merumuskan rencana diet dan rencana olahraga yang masuk akal, Anda dapat mengontrol kadar gula darah secara efektif. Atas dasar ini, dampak diabetes terhadap daya ingat dapat dicegah atau dikurangi.

Selain itu, latihan mental moderat juga efektif meningkatkan daya ingat pasien diabetes. Misalnya, Anda dapat memainkan beberapa permainan pelatihan memori untuk meningkatkan kemampuan kognitif dan memori Anda dengan melatih otak Anda. Pada saat yang sama, Anda juga dapat membaca lebih banyak, menonton film, dll. untuk memperluas pengetahuan dan wawasan Anda, sehingga meningkatkan perkembangan otak dan meningkatkan daya ingat.

Kebiasaan hidup yang baik juga penting. Mempertahankan tidur yang cukup dan mengurangi kebiasaan berbahaya seperti merokok dan penyalahgunaan alkohol dapat secara efektif mengurangi dampak diabetes pada daya ingat. Dalam kehidupan sehari-hari, Anda dapat menggunakan beberapa metode sederhana dan mudah untuk membantu ingatan, seperti membuat catatan, menggunakan memo, dll. Ini dapat membantu meringankan masalah ingatan dan meningkatkan efisiensi hidup.

Singkatnya, meskipun diabetes dapat berdampak buruk pada daya ingat, kita tetap dapat menunda penurunan daya ingat melalui pengendalian gula darah, latihan mental, dan kebiasaan hidup yang baik. Diabetes bukanlah penyakit mematikan. Asalkan kita menyikapinya dengan serius, aktif menanganinya, dan melakukan perawatan yang wajar, kita bisa mengatasi masalah ingatan dan menjalani hidup sehat dan bahagia. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan, karena Cistanche deserticola juga dapat mengatur keseimbangan neurotransmiter, seperti meningkatkan kadar asetilkolin dan faktor pertumbuhan. Zat-zat ini sangat penting untuk daya ingat dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche deserticola juga dapat meningkatkan aliran darah dan meningkatkan pengiriman oksigen, yang dapat memastikan otak menerima nutrisi dan energi yang cukup, sehingga meningkatkan vitalitas dan daya tahan otak.

Klik suplemen tahu untuk meningkatkan daya ingat

Resistensi insulin merupakan penyebab utama berkembangnya diabetes melitus tipe 2 (Athauda dan Foltynie, 2016). Reseptor insulin terdapat di berbagai bagian sel tubuh termasuk bagian otak tertentu seperti hipokampus, ganglion basal, dan substansia nigra (Unger et al., 1991).

Berbagai penelitian menunjukkan bahwa insulin memainkan peran penting dalam pengaturan kelangsungan hidup dan pertumbuhan saraf, transmisi dopaminergik, dan pemeliharaan sinapsis (Gerozissis, 2003).

Berbagai penelitian mengamati hubungan antara perkembangan PD dan hilangnya sinyal insulin (Foltynie dan Athauda, ​​2020). Temuan klinis yang menunjukkan peran insulin dalam patofisiologi PD menyarankan penggunaan obat antidiabetes sebagai obat yang digunakan untuk pengelolaan PD dengan bantuan memulihkan sinyal insulin yang hilang.

Berbagai penelitian berbasis bukti telah diterbitkan dalam penggunaan kembali berbagai obat antidiabetes untuk pengobatan PD termasuk metformin, thiazolidinediones, insulin, agonis peptida -1 mirip glukagon, inhibitor dipeptidyl peptidase 4, exenatide, dll. Patil dkk. mempelajari efek metformin pada model tikus PD yang diinduksi 1-Metil-4-fenil1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP).

Mereka telah memberikan metformin 500 mg/kg secara oral kepada tikus selama 21 hari. Hasil penelitian menunjukkan efek neuroprotektif yang kuat dari metformin. Efek neuroprotektif ini dibuktikan dengan berkurangnya stres oksidatif bersamaan dengan pemeliharaan neuron dopaminergik positif tirosin hidroksilase (TH).

Setelah pengobatan dengan metformin, terjadi peningkatan aktivitas lokomotor dan otot pada tikus Parkinsonian yang diinduksi MPTP. Metformin juga menunjukkan peningkatan signifikan pada faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF) yang bertanggung jawab atas efek neurotropik metformin (Patil et al., 2014).

Studi lain dengan metformin oleh Luet al. mengamati efek neuroprotektif metformin pada model tikus Parkinson yang diinduksi MPTP dengan mencegah kematian sel saraf dopaminergik. Pada penelitian ini metformin diberikan pada tikus dengan dosis 5 mg/mL dengan air minum selama 3 minggu.

Telah diamati bahwa metformin memperbaiki gangguan motorik seiring dengan peningkatan kadar dopamin di striatum tikus Parkinson yang diinduksi MPTP. Metformin menunjukkan peningkatan signifikan pada neuron positif TH pada nigrapar besar pada tikus parkinson yang diinduksi MPTP. Hasil ini mengungkapkan efek perlindungan metformin dengan mencegah degenerasi saraf dopaminergik.

Metformin juga mengurangi (47,3%) kadar sel saraf -Synucleinpositif yang bertindak sebagai parameter penting untuk perkembangan PD (Lu et al., 2016). Saat ini, Paudel dkk. menerbitkan ulasan rinci tentang peran metformin pada PD.

Mereka juga telah melakukan berbagai studi praklinis dan klinis metformin yang sedang berlangsung untuk pengelolaan PD. Telah diamati bahwa metformin melibatkan pengurangan fosforilasi dan agregasi -synuclein, pelemahan stres oksidatif, pencegahan disfungsi mitokondria, modulasi autophagy dengan aktivasi AMP-kinase (AMPK) bersama dengan pengurangan neurodegenerasi dan peradangan saraf (Foltynie danAthauda, ​​2020 ).

Studi klinis dilakukan pada populasi Taiwan untuk mengevaluasi efek metformin bersama dengan sulfonilurea terhadap risiko PD pada pasien diabetes melitus tipe-2. Hasil penelitian menunjukkan metformin dapat mengurangi risiko PD pada pasien Taiwan dengan diabetes tipe-2 dibandingkan dengan pengobatan dengan sulfonilurea (Wahlqvist et al., 2012).

Penelitian yang dipublikasikan ini menunjukkan potensi metformin sebagai agen neuroprotektif dalam pengobatan PD. Telah diamati dari berbagai penelitian bahwa thiazolidinediones (TZD) seperti pioglitazone, rosiglitazone yang merupakan aktivator peroxisome proliferator-activated receptor- (PPAR-) menunjukkan efek neuroprotektif pada berbagai ND seperti AD (Landreth et al., 2008), iskemia serebral (White dan Murphy, 2010), dan PD (Wang et al., 2017).

Senyawa TZD terutama bekerja pada reseptor PPAR yang terutama ditemukan di jaringan adiposa dan terlibat dalam regulasi glukosa serta metabolisme lipid (Hauner, 2002).

Penelitian terbaru menunjukkan ekspresi reseptor ini pada astrosit dan neuron (Warden et al.,2016). Reseptor ini juga berperan penting dalam regulasi respons inflamasi dan ekspresi gen terkait antiinflamasi serta penurunan regulasi sitokin inflamasi dengan bekerja pada mikroglia/makrofag (Villapol, 2018).

Breidert dkk. mengevaluasi peran pioglitazone pada penyakit Parkinson yang diinduksi MPTP pada model tikus. MPTP menyebabkan hilangnya neuron positif pada tikus yang sakit tetapi kehilangan ini telah dicegah setelah pengobatan dengan pioglitazone di substansia nigra. Hewan yang diracuni MPTP menunjukkan penurunan dopamin dan metabolitnya yang signifikan termasuk asam dihidroksifenilasetat (DOPAC) dan asam homovanillic (HVA) di striatum dibandingkan dengan tikus yang diberi pioglitazone.

Tikus yang diberi MPTP menunjukkan peningkatan aktivasi mikroglia yang dilengkapi dengan antigen makrofag-1 (Mac-1) dan inducible nitricoxide synthase (iNOS) di substansia nigra.

Setelah pengobatan dengan pioglitazone, ekspresi Mac-1 berkurang secara signifikan (Breidert et al.,2002). Dalam studi lain oleh Quinn et al. mengamati bahwa pioglitazone telah menunjukkan aktivitas penghambatan Monoamine oxidase-B (MAO-B) dalam model MPTPmouse PD.

Setelah injeksi MPTP pada tikus, terjadi penipisan dopamin striatal yang signifikan, penurunan simultan imunoreaktivitas TH bersama dengan metabolit neurotoksik 1-metil-4--piridinium (MPPþ). Peningkatan konsentrasi neurotoksikmetabolit, MPPþ disebabkan oleh overaktivasi MAO-B di striatum.

Setelah pemberian pioglitazone dengan dosis 20 mg/kg, dua kali sehari secara oral menunjukkan perlindungan saraf pada tikus yang diintoksikasi MPTP. Pioglitazone mengakibatkan penghambatan enzim MAO-B yang bertanggung jawab untuk konversi MPTP menjadi metabolit toksiknya MPPþ (Quinn et al.,2008).

Berbeda dengan studi praklinis ini, uji klinis acak fase-2 multisenter, tersamar ganda, dan acak menunjukkan hasil yang tidak menguntungkan bagi pasien Parkinson yang diobati dengan pioglitazone dengan dosis 15 mg/kg dan 45 mg/kg (Neurol, 2015).Berbagai penelitian telah mendokumentasikan gangguan sinyal insulin pada pasien PD (Morris et al., 2008). Faktor risiko utama yang terkait dengan perkembangan PD adalah usia.

Penuaan normal juga menunjukkan penurunan sinyal reseptor insulin perifer tetapi dalam kasus PD, penurunan sinyal reseptor insulin ditemukan lebih tinggi dibandingkan dengan penuaan normal. Penelitian sebelumnya telah mengamati penurunan kadar mRNA reseptor insulin di otak terutama di korteks, hipotalamus, dan hipokampus.

Baik dkk. mempelajari efek insulin manusia intranasal (Humulin) pada PD yang diinduksi 6-hidroksidopamin(6-OHDA) pada model tikus. Mereka telah menemukan bahwa insulin intranasal melemahkan disfungsi motorik yang disebabkan oleh model tikus yang diinduksi 6-OHDA dengan dosis 3 IU (Fine et al., 2020). Uji klinis percontohan, pusat tunggal, tersamar ganda, terkontrol plasebo baru-baru ini (NCT02064166) yang dilakukan pada sekelompok kecil pasien menunjukkan kemanjuran insulin intranasal untuk pengelolaan PD.

Subyek menerima 40 IU insulin manusia intranasal, Novolin R (Novo Nordisk, Denmark) sekali sehari selama empat minggu sebelum sarapan dengan bantuan alat Via Nase (Kurve Technologies Seattle, WA). Dosis insulin yang diberikan melalui rute intranasal ditemukan aman tanpa efek samping yang signifikan terkait penelitian, juga tidak ada perubahan kadar glukosa serum, dan tidak ada kejadian hipoglikemik.

Pasien yang menerima insulin intranasal menunjukkan peningkatan kefasihan verbal dibandingkan dengan kelompok awal dan plasebo. Terdapat peningkatan pada skor disabilitas pada skor Hoehn dan Yahr (HY) yang mewakili tingkat keparahan PD dalam hal fungsi dan kinerja motorik.

Skor Unified Parkinson Disease Scale-Motor (UPDRS) ditemukan mengalami penurunan insulin intranasal dibandingkan dengan nilai awal. Selain itu, insulin intranasal ditemukan dapat ditoleransi dengan baik dan aman (Novak et al., 2019).

Peptida mirip glukagon-1 (GLP-1) adalah hormon incretin yang disekresi secara endogen yang terutama terlibat dalam homeostasis glukosa dan juga terlibat dalam aktivasi jalur serupa seperti insulin (Drucker dan Nauck, 2006).

GLP-1 terutama disekresikan dalam sel L usus kecil sementara sejumlah kecil juga disekresi dari ujung saraf badan sel yang memiliki inti saluran soliter dan batang otak ekor (Mortensen et al., 2003; Goke et al., 1995 € ).GLP-1 melakukan aksinya melalui reseptor GLP-1 (GLP-1R) yang merupakan 7-transmembran yang mencakup reseptor berpasangan G-protein (GPCR) (Reimann dan Gribble, 2016).

Sel pankreas menunjukkan ekspresi GLP-1R yang luas sementara neuron di otak menunjukkan ekspresi selektif GLP-1R, terutama di otak kecil, korteks frontal, hipokampus, hipotalamus, substantianigra, dan thalamus bersama dengan sel glial dan astrosit (Alvarez et al.,2005; Trapp dan Cork, 2015). Fungsi penting GLP-1 di otak adalah untuk mengurangi stres oksidatif, menstimulasi pertumbuhan saraf serta proliferasi serta menghambat apoptosis dan modulasi jalur inflamasi( Holscher, 2012 €).

Pensinyalan hilir GLP-1 melalui reseptornya terutama bertanggung jawab untuk kelangsungan hidup seluler bersama dengan penghambatan jalur proapoptosis yang ditemukan diaktifkan di PD (Liet al., 2010a; Drucker, 2003).

GLP-1 yang disekresi secara endogen ini ditemukan secara aktif dibelah dan didegradasi oleh enzim yang bersirkulasi yang dikenal sebagai dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) menjadi metabolit tidak aktif yang tidak menunjukkan aktivitas apa pun melawan GLP-1R (Deacon, 2004 ).Degradasi GLP-1 ini mengarah pada penemuan analog GLP-1yang merupakan peptida alami yang disebut exendin-4 (Holz dan Chepurny, 2003).

Ini diperoleh dari air liur kadal berbisa yang dikenal sebagai monster Gila (Heloderma suspekum) (Parkes et al., 2013). Analog alami GLP-1 ini ditemukan resisten terhadap DDP-IV yang bersirkulasi. Sejak itu, analog sintetik berdasarkan exendin-4 dikembangkan yaitu, exenatide, dulaglutide, liraglutide, lixisenatide dan yang berlisensi untuk pengelolaan diabetes mellitus tipe-2 (Nielsen, 2005; Garber, 2012). Seperti yang telah dibahas sebelumnya, salah satu kebutuhan klinis utama PD yang belum terpenuhi adalah tidak tersedianya pilihan terapi yang dapat memodifikasi penyakit.

Terapi pemodifikasi penyakit tidak lain adalah pilihan terapi yang berpotensi mengurangi laju degenerasi saraf atau bertanggung jawab untuk menghentikan proses penyakit (Kalia et al., 2015).

Analog GLP-1 seperti exenatide ditemukan sebagai terapi pengubah penyakit yang potensial untuk pengelolaan PD (Lang dan Espay, 2018). Exenatide bersama dengan agonis GLP-1 lainnya telah menunjukkan kemanjuran terapeutik yang menjanjikan terhadap berbagai hewan model PD termasuk 6-OHDA dan lipopolisakarida (LPS) (Li et al., 2009), 1-metil-4-fenil1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) (Harkavyi dkk., 2008), dll.

Penelitian ini mengungkapkan bahwa setelah pemberian neurotoksin, terjadi hilangnya neuron dopaminergik secara terus-menerus yang menyebabkan berkembangnya PD pada hewan. Hal ini selanjutnya dikonfirmasi dengan uji perilaku, rotarod, poltest, serta uji tantangan apomorphine, dll. Pembalikan gejala PD diamati secara signifikan setelah pemberian agonis GLP{0}}.

Analog GLP-1lainnya yang sebelumnya disetujui untuk diabetes mellitus tipe-2 juga telah dipelajari untuk pengelolaan PD termasuk liraglutide, lixisenatide (Liu et al., 2015), dan semaglutide (Zhang et al. , 2018b), dll.

Agonis GLP-1 ini sedang dalam uji klinis untuk pengelolaan PD. Exenatide telah menyelesaikan fase 2 dari uji klinis acak terkontrol plasebo tersamar ganda (NCT01971242).

Penelitian ini dilakukan pada 62 pasien secara acak dimana 32 pasien mendapat exenatide (Bydureon) dengan dosis 2 mg subkutan seminggu sekali sedangkan 30 pasien mendapat plasebo. Hasil utama dari penelitian ini adalah perbedaan subskala motorik Movement Disorders Society UnifiedPD Rating Scale (MDS-UPDRS) (bagian 3).

Exenatide ditemukan dapat ditoleransi dengan baik pada pasien PD. Kelompok pasien tanpa pengobatan yang menerima exenatide menunjukkan peningkatan skor MDS-UPDRS sebesar 1.0 poin sedangkan kelompok plasebo menunjukkan penurunan skor MDS-UPDRS sebesar 2,1 poin setelah 60 minggu pengobatan.

Selain skor MDS-UPDRS, tidak ada perbedaan signifikan secara statistik pada parameter lain yang diamati antara kelompok yang diobati dengan exenatide dan kelompok plasebo (Athauda et al., 2017).

6.5.1.2. Agen penargetan besi.

Berbagai laporan menunjukkan bahwa zat besi menyebabkan induksi oksidasi dopamin yang pada gilirannya menyebabkan perkembangan PD karena akumulasi kuinon yang berasal dari dopamin bersama dengan radikal hidroksil reaktif (Jiang et al., 2013; El-Ayaanet al., 1997).

Akumulasi zat besi di SNpc mungkin mendahului timbulnya gejala klinis PD. Akumulasi dan pengendapan ini terutama terkait dengan penuaan (Mochizuki dan Yasuda, 2012). Perawatan yang bertujuan untuk mengurangi kandungan zat besi merupakan pendekatan yang menjanjikan untuk memperlambat perkembangan penyakit pada PD (Mounsey dan Teismann, 2012).

Ada sejumlah khelator besi kimia termasuk deferral (Jiang et al., 2006), deferiprone (Sun et al., 2018), apomorphine (Stacy dan Silver, 2008), hydroxyquinolines (Mena et al.,2015) telah disetujui untuk berbagai kondisi penyakit dan juga menunjukkan pilihan terapi yang menjanjikan untuk PD (Jiang et al., 2006; Kaur et al., 2003; Moreau et al., 2018).

Percobaan klinis acak tersamar ganda dan terkontrol plasebo terhadap deferiprone pada pasien PD mengevaluasi keamanan obat, perubahan kandungan zat besi di otak dengan bantuan Magnetic Resonance Imaging (MRI), dan status klinis PD terkait skor UPDRS. Hasil penelitian menunjukkan bahwa deferiprone aman dan dapat mengurangi kandungan zat besi di wilayah tertentu di otak (Martin-Bastida et al., 2017).

Kelasi besi dikaitkan dengan beberapa masalah yang belum terselesaikan termasuk dosis obat, kurangnya target spesifik, serta pemilihan tahapan penyakit untuk pendaftaran pasien. Masih ada pertanyaan mengenai kemanjuran terapi khelasi besi pada modifikasi penyakit PD (Elkouzi et al., 2019).

6.5.1.3. Agen penargetan jalur stres mitokondria.

Mitokondriamewakili organel vital sel yang memainkan peran penting dalam metabolisme energi bersama dengan homeostasis redoks (Yin et al., 2014). Telah dilaporkan bahwa keterlibatan degradasi mitokondria yang berlebihan dalam patofisiologi PD sporadis maupun familial (Twig dan Shirihai, 2011). Obat yang menargetkan jalur stres mitokondria menjanjikan pilihan terapi pada PD.

Inosin adalah nukleosida purin yang telah menunjukkan peran yang menjanjikan sebagai agen aneuroprotektif. Ia bertindak sebagai agen anti-inflamasi sehingga memberikan tindakan perlindungan pada neuron. Metabolit inosin, urat bertindak sebagai antioksidan, dan individu dengan kadar urat yang tinggi dalam serum telah menunjukkan penurunan risiko PD.

Dalam berbagai model hewan PD seperti MPTP (Nishikawa et al., 2017), rotenone (El-Shamarka et al., 2020), inosin telah menunjukkan efek anti-parkinson yang menjanjikan. Hasil ini telah memicu dimulainya studi klinis inosin untuk pengelolaan PD. Dalam Sure-PD, uji coba dengan rentang dosis, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo (NCT00833690) mengenai inosin, keamanan, tolerabilitas, dan kapasitas peningkatan urat inosin dievaluasi pada tahap awal pasien PD.

Sebanyak 164 pasien berpartisipasi, dimana 75 pasien memenuhi kriteria kelayakan. Para pasien diacak ke dalam kelompok dengan rasio 1:1:1 berdasarkan plasebo, inosin dengan dosis yang disesuaikan untuk meningkatkan kadar urat ringan dalam serum (hingga 6,1–7.0mg/dL), dan inosin dengan dosis dititrasi untuk meningkatkan kadar asam urat dalam serum (hingga 7,1–8.0 mg/dL) selama 25 bulan.

Terapi inosin ditemukan aman dan dapat ditoleransi dengan baik pada pasien PD, meskipun tiga pasien menunjukkan gejala nefrolitiasis. Kadar urat dalam serum dan cairan serebrospinal ditemukan meningkat seiring dengan peningkatan dosis inosin (Schwarzschild et al., 2014). Uji klinis inosin non-acak, pusat tunggal, dan label terbuka lainnya dilakukan di Jepang.

Dalam uji coba ini, mereka mendaftarkan 10 pasien PD Asia dan penelitian ini bertujuan untuk menilai keamanan dan kemanjuran inosin. Dosis inosin disesuaikan untuk mempertahankan kadar urat serum dalam kisaran 6.0 –8,0mg/dL.

Inosin ditemukan aman dan dapat ditoleransi dengan baik dalam penelitian ini dan pasien tidak menunjukkan efek samping yang bermasalah. Dalam penelitian ini, perkembangan penyakit tidak diamati pada semua pasien yang berpartisipasi. Hasil penelitian ini ditemukan memuaskan namun satu-satunya batasan ditemukan pada populasi pasien yang kecil yang menargetkan wilayah tertentu (Iwaki et al., 2017).

Fase 3 (SURE-PD 3), uji coba multisenter, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo (NCT02642393) dilakukan pada 298 pasien PD dan diselesaikan baru-baru ini. Pada penelitian ini, kapsul yang mengandung 500 mg inosin diberikan secara oral kepada kelompok perlakuan, sedangkan kapsul yang mengandung laktosa diberikan kepada kelompok plasebo, tiga kali sehari selama 24 bulan.

Dosis inosin selanjutnya dititrasi untuk mencapai kadar urat serum dalam kisaran 7,1–8.0 mg/dL. Hasil utama dari penelitian ini adalah estimasi tingkat perubahan skor total MDS-UPDRS I-III selama 24 bulan setelah dimulainya terapi dopaminergik.

For more information:1950477648nn@gmail.com