Mengukur Peran Dan Dampak Interaksi Obat dan Penggunaannya Kembali pada Gangguan Neurodegeneratif Bagian 2

3.2. Predisposisi genetik

Genetika merupakan salah satu faktor utama yang menentukan timbulnya ND. Bentuk ND yang familial disebabkan oleh mutasi genetik dan mencakup 5–10% dari ND. Predisposisi genetik suatu individu dapat diklasifikasikan menjadi dua jenis (Pihlstrom et al., 2017).

Ada hubungan antara genetika dan ingatan, namun tidak semua ingatan dapat dikaitkan dengan genetika. Penelitian menunjukkan bahwa memori dipengaruhi oleh berbagai faktor, termasuk lingkungan, kesehatan fisik, gaya hidup, dan pendidikan. Namun, gen memainkan peran penting dalam memori genetik.

Para ilmuwan telah menemukan gen yang terkait dengan memori. Misalnya, gen APOE yang diduga terlibat dalam penyakit Alzheimer, yang berdampak signifikan pada daya ingat. Selain itu, gen BDNF juga ditemukan mempengaruhi kemampuan kognitif serta proses pembelajaran dan memori.

Namun, gen bukanlah segalanya. Sebuah penelitian terhadap anak kembar dan bukan kembar menemukan bahwa meskipun secara genetik identik, lingkungan masih merupakan faktor penting dalam memori. Lingkungan dapat mencakup hal-hal seperti makanan, olahraga, aktivitas sosial, dan pengalaman belajar.

Jadi, kita tidak bisa mengendalikan gen kita, tapi kita bisa mengambil langkah untuk meningkatkan daya ingat kita. Berikut beberapa cara yang dapat membantu meningkatkan daya ingat Anda:

1. Berolahraga dan meningkatkan kesehatan jasmani.

2. Pertahankan sikap optimis.

3. Perhatikan pola makan dan konsumsi makanan yang kaya nutrisi otak.

4. Rutin mengikuti kegiatan sosial dan memperluas lingkaran pergaulan.

5. Memperluas pengalaman belajar dan mempelajari ilmu baru.

Singkatnya, kita perlu memperhatikan ingatan kita, tapi kita tidak boleh terlalu khawatir atau menyalahkan diri sendiri. Kita dapat meningkatkan daya ingat kita melalui gaya hidup sehat dan tindakan aktif, dan gen hanyalah bagian dari hal tersebut. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan, karena Cistanche deserticola memiliki efek antioksidan, anti inflamasi, dan anti penuaan, yang dapat membantu mengurangi reaksi oksidasi dan inflamasi di otak, sehingga melindungi otak. kesehatan sistem saraf. Selain itu, Cistanche deserticola juga dapat mendorong pertumbuhan dan perbaikan sel saraf, sehingga meningkatkan konektivitas dan fungsi jaringan saraf. Efek ini dapat membantu meningkatkan daya ingat, belajar, dan kecepatan berpikir, serta mencegah perkembangan disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik Tahu untuk meningkatkan memori jangka pendek

3.2.1. Pewarisan berdasarkan Mendel

Di sini, mutasi pada gen disebarkan dari generasi ke generasi melalui bentuk dominan autosomal. Contoh klasik dari pewarisan mutasi genetik berbasis Mendel ditemukan pada AD dimana mutasi genetik pada salah satu dari tiga gen APP, PSEN1, dan PSEN2 dapat mengakibatkan AD familial yang timbul lebih awal. Demikian pula, pada PD, mutasi genetik di SNCA, LRRK1, PARKIN, dan PINK1 terkait dengan PD familial awitan dini (Pihlstrom et al., 2017).

3.2.2. Gen yang memberikan kerentanan tinggi terhadap ND

Mutasi pada gen tersebut meningkatkan kemungkinan berkembangnya ND. Interaksi yang kompleks antara faktor etiologi lain seperti penuaan dan faktor lingkungan menentukan timbulnya penyakit. Misalnya- gen APOE memberikan kerentanan tinggi terhadap DA berdasarkan usia dan faktor makanan. APOE adalah salah satu penyebab utama DA awitan lambat (Pihlstrom et al.,2017).

3.3. Faktor lingkungan

Faktor risiko lingkungan adalah salah satu penyebab utama ND. Seringkali, paparan racun lingkungan/pekerjaan pada usia dini mencapai puncaknya pada degenerasi saraf pada tahap akhir kehidupan seseorang.

Beberapa logam yang menyebabkan neurotoksisitas adalah timbal, merkuri, arsenik, aluminium, dan kadmium serta beberapa nanopartikel dan pestisida. Mereka terlibat dalam disregulasi sintesis dan degradasi protein APP, A, dan tau melalui mekanisme berbeda seperti stres oksidatif, mutasi pada protein terkait autophagy, dan peroksidasi lipid (Chin-Chanet al., 2015).

Demikian pula, penghancuran neuron dopaminergik di wilayah substansia nigra dapat dikaitkan dengan paparan racun lingkungan seperti MPTP, pestisida seperti paraquat, dan insektisida seperti rotenone (Klingelhoefer dan Reichmann, 2015). Selain itu, menghirup pelarut kimia yang mudah menguap seperti trikloretilen (TCE) dan SiO2 merupakan faktor penyebab disfungsi mitokondria yang terbukti baik.

3.4. Gaya hidup/diet

Faktor gaya hidup di usia paruh baya memiliki pengaruh penting terhadap risiko terjadinya ND di kemudian hari (Schulz dan Deuschl, 2015). Gaya hidup yang tidak banyak bergerak meningkatkan risiko ND.

Faktor umum yang berkontribusi terhadap gaya hidup sedentary adalah status sosial ekonomi, usia dan jenis kelamin, kemajuan teknologi, dan jam kerja yang panjang. Konsentrasi rendah komponen antioksidan endogen seperti glutathione, dan tingginya proporsi asam lemak tak jenuh ganda (PUFA) menjadikan otak sebagai target ideal untuk kerusakan oksidatif (Abdel Moneim, 2015).

Peroksidasi lipid di otak menciptakan spesies oksigen reaktif (ROS) yang dapat bereaksi dengan makromolekul dan dapat menyebabkan gangguan fungsi protein membran misalnya penghambatan transporter glutamat, penghambatan ATPase Naþ/Kþ, penghambatan enzim antioksidan seperti SOD1 dan disregulasi homeostasis kalsium.

Lebih lanjut, gangguan homeostasis Ca2þ dapat menyebabkan serangkaian kejadian intraseluler dan eksitotoksisitas. Asupan antioksidan seperti flavonoid, blueberry, dan stroberi (antosianin), diperkirakan memperlambat laju penurunan kognitif (Feng dan Wang, 2012).

Asupan kacang-kacangan khususnya almond, hazelnut, dan walnut, yang merupakan sumber alami yang kaya akan asam lemak tak jenuh tunggal dan tak jenuh ganda dikaitkan dengan sifat anti-inflamasi, anti-oksidan, anti-hiperlipidemia, dan pelindung saraf terhadap DA (Grossoand Estruch, 2016; Gorji dkk. ., 2018). Selain itu, aktivitas fisik dikaitkan dengan fungsi kognitif yang lebih baik pada individu berusia lanjut (Weuve et al., 2004).

3.5. Mikrobiota usus

Yang hidup di dalam diri setiap orang adalah triliunan mikroorganisme, organisme mikroskopis, infeksi, parasit, dan bentuk kehidupan lainnya yang secara agregat dikenal sebagai mikrobioma.

Organ lain memiliki penghuni mikroba, namun kumpulan yang paling menarik perhatian dalam eksplorasi biomedis adalah kumpulan yang ada di usus. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa mikrobiota usus mengirim dan menerima berbagai sinyal ke dan dari otak, menjadi semakin jelas bahwa penandaan dua arah usus-otak yang berhubungan dengan mikroorganisme berperan dalam kapasitas kognitif manusia, kesehatan otak, dan patofisiologi otak (Collins dan Bercik , 2009).

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa peningkatan keropos usus dapat memungkinkan perpindahan dari usus ke aliran sistemik mikroorganisme atau komponen dan metabolitnya (misalnya, -N-methylamino-L-alanine-BMAA, suatu neurotoksin yang diproduksi oleh Cyanobacteria dan Lipopolisakarida. ) (Kohler dkk., 2016; dela Fuente-Nunez dkk., 2018).

Komponen bakteri seperti LPS setelah mencapai aliran darah dapat melintasi BBB yang terganggu pada pasien ND dan mengaktifkan reseptor seperti tol 4 yang selanjutnya dapat memperburuk peradangan saraf dan degenerasi saraf. Demikian pula, BMAA telah ditemukan dalam konsentrasi yang signifikan di otak pasien AD, PD, dan ALS (Brenner, 2013).

BMAA dalam aliran darah dapat melintasi BBB melalui mekanisme transportasi aktif (Xie et al., 2011). Begitu berada di dalam otak, BMAAmengikat dan mengaktifkan reseptor glutamat rangsang yang menyebabkan eksitotoksisitas dan kematian neuron yang dimediasi stres oksidatif (Caller et al., 2018;Chiu et al., 2012). Toksisitas terkait BMAA hanyalah salah satu kemungkinan hubungan sebab akibat dalam bidang yang masih dalam eksplorasi, yaitu poros mikrobiota-usus-otak dan degenerasi saraf.

3.6. Kerusakan mikrovaskuler otak

Kerusakan endotel telah dianggap sebagai peristiwa penting dalam timbulnya beberapa masalah SSP, seperti AD, PD, ALS, multiple sclerosis (MS), human immunodeficiency virus (HIV)-1-gangguan neurokognitif terkait, dan cedera otak traumatis (Gramma dkk., 2011). Kapileradalah pembuluh darah otak terkecil; mereka mewakili sekitar 85% dari panjang pembuluh otak dan merupakan situs penting dari penghalang darah-otak (BBB) ​​(Zlokovic, 2008).

Menjaga integritas BBB sangatlah penting. Karena, penguraian BBB dapat membuka jalan masuk bagi leukosit inflamasi dan endotoksin bakteri ke dalam otak besar, yang dapat memulai rantai respons imun dan peristiwa peradangan saraf yang berpuncak pada ND. Penguraian BBB di hipokampus terjadi sebelum atrofi hipokampus, seperti yang terlihat pada individu berusia lanjut dan pasien yang menderita DA (Montagne et al., 2015, 2016).

Sedikit perubahan pada integritas BBB dapat mengakibatkan pembentukan perdarahan mikro di otak, perdarahan mikro tersebut sering terlihat pada pasien yang menderita DA (Brundel et al., 2012). Banyak penelitian menunjukkan bahwa kerusakan kapiler otak dan kelainan perfusi serebral mungkin merupakan penanda awal dari penyakit ini. kelemahan intelektual dan degenerasi saraf (Shams dan Wahlund, 2016; Melzer et al., 2011; Nation et al., 2019).

3.7. Gangguan metabolisme

Seiring bertambahnya usia setiap orang, prevalensi obesitas, penyakit metabolik, dan masalah neurodegeneratif terus meningkat, karena keduanya saling berhubungan.

Penyakit metabolik dan degenerasi saraf sangat erat hubungannya. Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa hiperglikemia mungkin berhubungan dengan patofisiologi DA. Ketika tikus dikendalikan pada kadar glukosa tinggi, terjadi peningkatan pembelahan tau dan apoptosis yang menyebabkan kematian saraf pada otak tikus (Kim et al., 2009).

Demikian pula, gangguan sinyal insulin, dan resistensi insulin (IR) juga ditemukan pada SSP pasien AD. Menariknya, transpor glukosa yang dimediasi di sebagian besar bagian otak tidak bergantung pada insulin. Namun, beberapa daerah di otak seperti hipokampus (yang terlibat dalam memori) mengekspresikan saluran GLUT4 yang merupakan pengangkut glukosa yang bergantung pada insulin.

Resistensi insulin di otak dapat mengganggu homeostasis/metabolisme energi di neuron Hippocampal yang kaya GLUT4-, menyebabkan degenerasi saraf HC seperti yang terlihat pada patologi AD. Terlebih lagi, baru-baru ini, sebuah studi klinis yang dilakukan oleh De La Monte et al. melaporkan gangguan pada CSF dan kadar insulin sistemik perifer pada pasien MCI dan AD. Penelitian lebih lanjut menegaskan bahwa penurunan tingkat Insulin diamati pada CSF pasien yang menderita MCI/AD dibandingkan dengan kontrol normal.

Penurunan kadar insulin ini menunjukkan bahwa DA bukanlah patologi protein monomolekuler, melainkan patologi protein multi-molekul yang berhubungan dengan ketidakteraturan metabolisme terkait insulin (de la Monte et al., 2019). Peran resistensi insulin pada penyakit kognitif seperti Alzheimer dibahas lebih lanjut secara lebih rinci oleh Rhea dkk. dalam ulasan mereka (Rhea et al., 2020).

3.8. Kompleksitas ND

Mekanisme patologis yang berbeda berkontribusi terhadap degenerasi saraf, semua mekanisme ini saling terkait satu sama lain dan berkontribusi terhadap kompleksitas yang diamati pada ND. Gambar 2 menunjukkan beragam mekanisme patologis yang terlibat dalam ND.

4. Satu penyakit banyak gen

Beberapa ND dibedakan berdasarkan distribusi oranatomik klinisnya (Dugger dan Dickson, 2017). Banyak kemajuan telah dicapai dalam beberapa dekade terakhir dalam memahami jalur patologis yang berkontribusi terhadap perkembangan penyakit degenerasi saraf, dimana genetika merupakan salah satu kontributor utamanya.

Studi genetik telah mengalami revolusi dari pengurutan awal genom manusia (Lander et al., 2001), diikuti oleh proyek HapMap internasional dan proyek 1000 genom.

Metodologi seperti penyaringan Highthroughput, dan susunan genotipe telah mencapai kemajuan dalam menghasilkan data genetik.

Studi asosiasi genome-wide (GWAS) telah menjadi desain studi utama sejak tahun 2005 untuk studi genetika kompleks, di mana ribuan dan jutaan polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) dapat dianalisis untuk memahami satu penyakit (Pihlstrom et al.,2017) . Banyak sekali gen yang berhubungan dengan perkembangan ND, yang dibahas di bawah ini:

4.1. penyakit Alzheimer

Alzheimer adalah bentuk demensia fatal yang merupakan penyebab kematian utama keenam di Amerika Serikat (Taylor et al., 2017). Salah satu faktor risiko utama berkembangnya DA adalah pewarisan atau mutasi pada gen.

Berdasarkan timbulnya penyakit ini dibagi menjadi Early Onset of Alzheimer's Disease (EOAD) yang sebagian besar terjadi sebelum usia 65 tahun dan menyumbang sekitar 10% dari total kasus DA dan yang terakhir adalah Late Onset of Alzheimer's Disease (LOAD) yang lebih umum dan terbanyak. terjadi setelah usia 65 tahun (Giri et al., 2016).

Faktor risiko EOAD terutama melibatkan tiga mutasi langka pada APP, PSEN1 & PSEN2. APP terlokalisasi dan dikloning pada kromosom 21. Pasien sindrom Down dengan duplikasi sebagian atau seluruh kromosom 21 yang mengakibatkan induplikasi gen APP memiliki risiko lebih besar untuk mengalami serangan dini. penyakit ini (Hunter dan Brayne, 2018).

Belakangan, diamati bahwa tidak semua keluarga dengan EOAD menunjukkan keterkaitan dengan kromosom 21. Penelitian selanjutnya menemukan keterkaitan dengan kromosom 14 terkait dengan mutasi pada PSEN1 dan kromosom 1 yang melibatkan homologi PSEN1, yaitu PSEN2 juga bertanggung jawab atas timbulnya dini DA ( Najand Schellenberg dkk., 2017).

Apolipoprotein E (ApoE) yang terletak pada kromosom 19q13.2 adalah satu-satunya faktor genetik utama yang terkait dengan LOAD yang ditemukan sampai saat ini, dimana ApoE4 ditemukan sebagai penyebab utama AD dan ApoE3 pada tingkat yang lebih rendah. Studi asosiasi genome-wide (GWAS) telah mereformasi studi genetik dan multi-analisis multi-tahap yang terkait dengan SNP telah menemukan hampir 10 gen yang terkait dengan AD: ABCA7, BIN1, CD33, CLU, CR1, CD2AP, EPHA1, MS4A dan PICALM (Misra dkk., 2018).

Menurut fungsi seluler yang dilakukan oleh protein yang diterjemahkan, mereka dapat dikategorikan menjadi: i) Metabolisme lipid: ABCA7 dan CLU (Jun et al., 2010; Hollingworth et al., 2011), ii) Respon imun dan peradangan: CR1, EPHA1, CD33 , TREM (Jun et al., 2010; Hollingworth et al., 2011; Jin et al., 2015) dan iii) Fungsi endositosis dan sinaptik: BIN1, CD2AP, EPHA1, PICALM (Jin et al., 2015; Naj et al. ,2011).

For more information:1950477648nn@gmail.com