Francisella Dan Antibodi Bagian 1

Abstrak:

Respons kekebalan terhadap patogen intraseluler sangat bergantung pada aktivasi mekanisme yang bergantung 1-tipe T helper. Kontribusi sel B untuk membangun kekebalan protektif telah lama diremehkan. Francisella tularensis, termasuk beberapa subspesies, menyediakan model yang cocok untuk studi respon imun terhadap patogen bakteri intraseluler.

Kami sebelumnya menunjukkan bahwa Francisella menginfeksi sel B dan mengaktifkan subtipe sel B untuk menghasilkan beberapa sitokin dan mengekspresikan penanda aktivasi. Baru-baru ini, kami mendokumentasikan produksi awal antibodi alami sebagai konsekuensi dari infeksi Francisella pada tikus. Di sini, kami merangkum pengetahuan terkini tentang respons imun humoral bawaan dan didapat yang diprakarsai oleh infeksi Francisella dan hubungannya dengan sistem pertahanan kekebalan.

Patogen intraseluler merujuk pada mikroorganisme patogen yang dapat tumbuh dan bereproduksi dalam sel dan menyebabkan kerusakan pada sel inang. Patogen intraseluler yang umum termasuk bakteri, virus, jamur, dll. Berbeda dari patogen lain, patogen intraseluler dapat menghindari serangan dan pembersihan sistem kekebalan inang melalui serangkaian mekanisme yang cerdik, seperti menyamar sebagai antigen pada permukaan sel yang terinfeksi. memasuki bagian dalam sel inang untuk menghindari serangan sel kekebalan, dll.

Namun, sel inang juga memiliki mekanisme pertahanan non-spesifik. Misalnya, sel kekebalan dapat menghasilkan sejumlah besar radikal bebas, peroksida, fag, dll., Yang dapat membunuh sel yang terinfeksi dan mencegah patogen intraseluler berkembang biak dan menyebar. Selain itu, sel inang juga dapat bertahan melawan infeksi melalui mekanisme autoimun, seperti menghadirkan molekul antigen ke sel imun dan memulai respons imun spesifik.

Kekebalan dan patogen intraseluler terkait erat. Imunitas adalah sistem pertahanan tubuh inang terhadap invasi berbagai patogen, termasuk dua aspek kekebalan non-spesifik dan kekebalan spesifik. Tidak seperti patogen lainnya, patogen intraseluler tumbuh dan bereproduksi di dalam sel inang. Oleh karena itu, pola imun spesifik, respon imun abnormal, dan keadaan imun lemah akan mempengaruhi kelangsungan hidup dan pertumbuhan patogen intraseluler.

Oleh karena itu, peran imunitas terhadap patogen intraseluler sangat penting. Dengan bantuan kekebalan, sel inang dapat menghasilkan sejumlah besar antibodi, sel T sitotoksik, dll., Untuk menyerang sel yang terinfeksi, sehingga membersihkan dan membunuh patogen intraseluler. Dalam proses bertahan melawan patogen intraseluler, sel inang juga dapat mengeliminasi bakteri, virus, dll. dalam sel yang terinfeksi dengan memproduksi fagosit.

Kesimpulannya, interaksi erat antara patogen intraseluler dan kekebalan tidak dapat dipisahkan, dan dengan bantuan kekebalan, kita dapat melawan ancaman patogen intraseluler dengan lebih baik dan menjaga kesehatan tubuh kita. Kita perlu memperkuat kekebalan kita, mempertahankan kebiasaan hidup yang baik, memperkuat latihan fisik, dan meningkatkan daya tahan tubuh kita, untuk membangun tubuh yang kuat. Dari sudut pandang ini, kita perlu meningkatkan kekebalan kita. Cistanche dapat meningkatkan kekebalan secara signifikan, karena abu daging mengandung berbagai komponen aktif biologis, seperti polisakarida, dua jamur, Huang Li, dll. Komponen ini dapat merangsang sistem kekebalan Berbagai jenis sel dalam sistem, meningkatkan aktivitas kekebalannya.

Klik manfaat cistanche tubulosa

Kata kunci:

kekebalan alami; antibodi alami; sel B; Francisella tularensis; patogen intraseluler.

1. Perkenalan

Dalam mendekati subjek respons imun humoral yang didapat yang diprakarsai oleh infeksi Francisella dan hubungannya dengan sistem pertahanan imun, kami mengambil sebagai titik tolak artikel tinjauan Juni 2007 tentang subjek ini yang diterbitkan oleh Elkins et al. Para penulis tersebut secara mendalam meringkas keadaan pengetahuan saat itu mengenai hubungan antara mikroorganisme Francisella dan sistem kekebalan inang yang diperoleh dari model hewan dan studi infeksi manusia hingga pemulihannya [1]. Lusinan ulasan yang mencakup berbagai tema induksi, regulasi, dan ekspresi respon imun inang terhadap Francisella pada tingkat molekuler dan seluler telah dipublikasikan sejak saat itu.

Dengan demikian, kita memiliki pengetahuan umum saat ini mengenai pengenalan imun bawaan [2-6] dan keterlibatan neutrofil [7-9], makrofag [10-13], dan sel dendritik [14-17] selama fase ekspresi respon imun. Kami tetap memiliki kesenjangan yang substansial dalam memahami proses selama interaksi sistem imun inang Francisella, di mana sel B dan antibodi [18-21] mungkin memainkan peran penting selama respon imun bawaan, seperti pada fase adaptif respon imun terhadap Francisella. mikroba.

Karakteristik penting dari spesies Francisella termasuk kemampuan mereka untuk menginfeksi berbagai organisme, mulai dari amuba [22], kutu [23], nyamuk [24], ikan [25], amfibi [26], dan burung [27,28] untuk beragam mamalia, termasuk hewan pengerat, lagomorph, karnivora [29], monyet [30], dan manusia [31], dan untuk menyelesaikan siklus replikasi mereka dalam bermacam-macam sel eukariotik. Faktor virulensi Francisella, gaya hidup intraseluler Francisella, dan interaksinya dengan organel sel individu belum cukup dipahami.

Demikian pula, kesulitan dalam mengkarakterisasi respons pertahanan molekuler dan seluler dari organisme yang terinfeksi terhadap Francisella disebabkan oleh perilaku khas Francisella, yang secara lemah mengaktifkan sel-sel sistem kekebalan bawaan mamalia dan secara aktif menekan respons sel inang [32]. Secara khusus, konsekuensi dari hubungan antara Francisella, sel B, dan antibodi alami dan aktif masih diperdebatkan.

Di sini, kami merangkum pengetahuan terbaru tentang masalah ini dan menyajikan pandangan kami tentang peran antibodi selama interaksi Francisella dengan sistem pertahanan seluler dan molekul inang. Data tentang antibodi terhadap Francisella berasal dari studi ekologi dan epidemiologi, data klinis, studi eksperimental yang berorientasi pada interaksi sistem kekebalan inang Francisella dan studi yang dikhususkan untuk pengembangan vaksin tularemia.

2. Interaksi Inang dengan Francisella di Alam Meninggalkan Jejak Antibodi yang Signifikan

Karena tularemia tersebar luas di belahan bumi utara, sebagian besar penelitian berasal dari Eropa, Asia, dan Amerika Utara. Sejumlah besar hewan liar dan domestik, serta manusia, yang hidup di fokus tularemia endemik, memiliki serum antibodi terhadap F. tularensis. Seroprevalensi tularemia berkisar dari sepersepuluh persen hingga puluhan poin persentase, tergantung pada area dan musim skrining. Mamalia kecil liar Eropa (Apodemus flavicollis, Myodes glareolus, Sorex araneus, Apodemus sylvaticus, Apodemus agrarius, Microtus arvalis, dan satu Talpa europaea) yang terperangkap di tiga lokasi di Republik Ceko ditemukan memiliki antibodi terhadap F. tularensis, dan prevalensi antibodi berbeda secara signifikan antara spesies hewan dan jenis kelamin [33].

Tiga puluh empat sampel darah dari 656 predator dan pemulung liar Swedia, di antaranya beruang coklat (Ursus arctos), lynx Eurasia (Lynx lynx), anjing rakun (Nyctereutes procyonoides), rubah merah (Vulpes vulpes), babi hutan (Sus scrofa), serigala (Canis lupus), dan wolverine (Gulo gulo), memiliki antibodi terhadap F. tularensis subsp. holarktika [34]. Sejumlah besar rubah liar (V. vulpes), anjing rakun (N. procyonoides), dan babi hutan (S. scrofa) yang dikumpulkan di beberapa wilayah Jerman, serta anjing pemburu, positif memiliki antibodi terhadap F. tularensis [35 –37]. Paparan hewan liar dan domestik mengekspresikan antibodi terhadap F. tularensis diidentifikasi sebagai faktor risiko bagi manusia di bagian Eropa Turki [38,39]. Hewan pengerat yang dipelajari di Iran barat (Provinsi Hamadan) dan termasuk spesies jird Persia (Meriones persicus) dan jird Libya (lokus Meriones) adalah tularemia-seropositif dan tidak menunjukkan reaktivitas silang dengan brucellosis [40].

Beberapa hewan liar Jepang, termasuk beruang hitam, terbukti seropositif terhadap antibodi F. tularensis [41,42]. Seroprevalensi tularemia hewan liar juga telah dibuktikan di berbagai bagian Rusia [43-45], Armenia [46], dan Amerika Utara. Antibodi terhadap Francisella telah terdeteksi pada kelinci di Ontario, Alberta, dan Nova Scotia [47–50], kelinci sepatu salju, muskrat, dan coyote (Canis latrans) di Québec [51], anjing peliharaan di New Mexico [52], anjing padang rumput di Texas [53], satwa liar dan manusia di Alaska [54], dan tupai tanah (Spermophilus beecheyi) di Oregon [55].

Yang umum diketahui adalah studi tentang tularemia di Martha's Vineyard di Massachusetts. Sigung dan rakun sering menunjukkan seroreaktivitas, sedangkan tikus berkaki putih, kelinci, rusa, tikus, dan anjing tidak [56]. Penata taman yang memotong rumput di Martha's Vineyard juga sering seropositif [57].

Anti-F. tes antibodi tularensis diterapkan dalam studi epidemiologi dan ekologi pada tularemia telah menunjukkan penyebaran agen etiologi tularemia ini, yang masih dianggap sebagai agen biologis yang terdaftar dalam kategori A, dan ini dapat berfungsi sebagai penjaga untuk pencegahan tularemia dengan mengidentifikasi daerah dengan peningkatan risiko infeksi. Dalam banyak kasus, antibodi menjadi satu-satunya bukti kontak dengan mikroba karena tes kultivasi atau tes PCR negatif.

Selain itu, isotipe antibodi individu dan spesifisitasnya, yang mudah dideteksi dan tersedia dalam serum dan air liur, sangat penting untuk tujuan tersebut karena mereka juga dapat menunjukkan riwayat wabah tularemia (interval awal infeksi — hanya IgM, keadaan akut yang sedang berlangsung — IgM dan IgG, atau infeksi terjadi beberapa waktu lalu—hanya IgG) di area yang dipantau [51,58-62]. Ada sejumlah besar tes dan teknologi yang memungkinkan pemantauan antibodi spesifik tularemia, dan yang dapat digunakan dalam studi lingkungan alam [63].

3. Respon Kekebalan Humoral terhadap Infeksi dan Vaksinasi Francisella

Sebagian besar sumber dalam literatur menyatakan bahwa produksi antibodi setelah infeksi alami dengan Francisella hidup mencapai puncaknya pada minggu kedua setelah infeksi. Isotipe IgM, IgG, dan IgA umumnya terjadi bersamaan ketika tes aglutinasi digunakan untuk evaluasi titer antibodi selama minggu pertama setelah infeksi. Namun, isotipe antibodi IgG dan IgA dapat dideteksi lebih awal dengan menggunakan enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) [64,65].

Satu studi selanjutnya lebih lanjut menetapkan bahwa, dalam sampel serum yang diperoleh dari pasien dengan tularemia yang dikonfirmasi secara serologis, antibodi IgG2 spesifik mendominasi di antara isotipe IgG. Antibodi spesifik IgG1 dan IgG3 tetapi bukan IgG4 juga ada [66]. Vaksinasi sukarelawan manusia dengan strain F. tularensis yang dilemahkan hidup menginduksi respon imun humoral yang tahan lama, yang dapat dibuktikan dengan andal pada minggu kedua setelah vaksinasi dan bertahan minimal hingga 18 bulan pasca vaksinasi [67]. Produksi isotipe IgM, IgG, dan IgA dimulai secara bersamaan; semua kelas imunoglobulin ini terdeteksi hingga 1,5 tahun setelah vaksinasi. Kurva respons mereka berbeda, bagaimanapun, dengan titer aglutinasi IgM Abs memuncak paling awal, bulan kedua setelah infeksi, dan titer IgG Abs memuncak terakhir, kira-kira pada bulan keempat pasca vaksinasi.

Beberapa data telah menunjukkan bahwa aglutinin serum melawan Francisella dapat bertahan selama 25 tahun setelah infeksi alami dengan Francisella [68]. Namun, uji imunitas seluler lebih meyakinkan daripada uji aglutinasi yang digunakan untuk evaluasi respons humoral [68], karena respons seluler bertahan lebih lama daripada respons antibodi. Juga ditunjukkan bahwa determinan antigenik yang berpartisipasi dalam respons imun yang diperantarai sel dan humoral tidak identik. Determinan yang bertanggung jawab untuk stimulasi limfosit imunospesifik dimasukkan dalam kelompok protein, sedangkan determinan yang menginduksi aktivitas ELISA sebagian besar adalah bagian karbohidrat [69].

Meskipun F. tularensis lipopolysaccharide (LPS) adalah imunogen yang lemah dan penginduksi respon imun humoral [70,71], sel B perifer manusia, tetapi bukan sel B limpa murine, menghasilkan tingkat antibodi IgM yang terdeteksi dan meningkat secara progresif dari waktu ke waktu [72 ].

Penentuan ini mengarah pada gagasan bahwa glikoprotein atau protein itu sendiri, daripada LPS, mungkin menjadi target antibodi. Pendekatan imunoproteomik digunakan untuk menganalisis spesifisitas antibodi serum yang diperoleh dari individu yang pernah terjangkit tularemia atau dari petugas laboratorium dan subjek uji klinis yang telah divaksinasi dengan dua jenis vaksin tularemia, salah satunya adalah LPS, dengan jelas mengidentifikasi target protein anti -F. antibodi tularensis [73]. Antibodi mengenali sebanyak 50 protein tularemia, hanya 10 yang tidak memiliki ortolog atau analog dalam sel eukariotik [73].

Sebuah studi analog yang dilakukan dengan menggunakan kelinci putih New Zeeland yang diimunisasi dengan strain vaksin hidup (LVS) F. tularensis yang dibunuh dengan panas mengungkapkan 28 protein imunoreaktif F. tularensis LVS, sembilan di antaranya sebelumnya tidak diidentifikasi sebagai imunoreaktif oleh serum murine atau manusia [74 ]. Sebagian besar spesifisitas antibodi anti-Francisella juga diidentifikasi pada manusia lain [64,75-77] dan beberapa penelitian pada hewan percobaan [78-80]. Jumlah anti-F. spesifisitas antibodi tularensis dalam studi ini tidak begitu penting karena fakta bahwa banyak dari mereka berpotensi reaktif terhadap target protein inang.

Studi pada beragam spesies hewan yang terinfeksi oleh F. tularensis strain telah mengungkapkan keseragaman onset produksi antibodi selama minggu kedua setelah infeksi atau vaksinasi, serta ketergantungan yang signifikan dari intensitas produksi antibodi pada jalur infeksi atau vaksinasi. Rutin itu dapat menentukan jenis respon imun yang diinduksi dan memiliki pengaruh pada jenis tes yang harus digunakan untuk mendeteksi antibodi [81-85].

Karakteristik produksi antibodi spesifik Francisella yang disajikan dalam studi tersebut berasal dari sampel yang dikumpulkan selama tahap respon imun adaptif. Namun, antibodi multi-reaktif isotipe IgM, IgG, dan IgA secara alami terdapat dalam serum manusia dan hewan normal dan awalnya dikenal sebagai autoantibodi (NAAbs). NAAb ini diproduksi oleh sel B1 B, dikodekan oleh gen germline tanpa, atau sedikit, mutasi somatik, dan mereka tidak mengalami maturasi afinitas pada individu normal [86,87]. Sasaran NAAb ini adalah protein sendiri, bahkan protein stres panas [88], komponen komplemen [89], interleukin [90], karbohidrat, atau sialoglikan [91,92].

Sel B1 ini dapat ditemukan di rongga pleura dan peritoneum, sedangkan di jaringan lain, seperti kelenjar getah bening, limpa, atau sumsum tulang, proporsi sel B1 sangat terbatas [93]. Sel-sel B1 di rongga pleura dan peritoneal merespon infeksi dengan aktivasi cepat, translokasi ke jaringan getah bening, dan diferensiasi menjadi sel yang mensekresi antibodi [94]. Seluruh proses transformasi sel B1 menjadi sel plasma IgM memakan waktu sekitar 1-1,5 hari [95]. Pemanfaatan model infeksi bakteri F. tularensis telah mengungkapkan bahwa stimulasi antigenik yang tepat, dalam hal ini oleh glikolipid dari F. tularensis LVS, menginduksi respon antibodi IgM dan IgG B1a diikuti oleh pembentukan B1a antigen-spesifik T-independen yang berumur panjang. memori, yang keduanya memiliki tanggapan yang sangat berbeda dari imunitas humoral B2 kanonik [96,97].

Jika sel B1 peritoneum bersentuhan langsung dengan F. tularensis strain FSC200, mereka segera merespons dengan memproduksi antibodi alami, yang untuk sementara kami sebut sebagai antibodi alami yang diinduksi infeksi [98]. Umur antibodi ini dalam sirkulasi tampaknya sangat terbatas. Meskipun penyebaran bakteri ke seluruh organ mencit yang terinfeksi, spektrum spesifisitas telah diamati berubah selama 48 jam pertama pasca infeksi.

Target sebagian besar klon antibodi adalah protein bakteri yang memiliki ortolog atau analog dalam sitosol atau mitokondria sel eukariotik [98]. Tikus bebas kuman merespons infeksi Francisella dengan titer yang lebih tinggi dari semua isotipe antibodi yang diinduksi dan dengan spektrum spesifisitas antibodi yang lebih luas daripada tikus bebas patogen spesifik. Dalam kedua kasus, tikus merespons secara dominan terhadap protein yang secara filogenetik dilestarikan dalam sel prokariotik dan eukariotik.

Dengan demikian, kuantitas dan kualitas respons antibodi yang diinduksi infeksi alami awal seperti itu mungkin tergantung pada memori filogenetik dan ontogenetik dari organisme yang terinfeksi. Argumen untuk efek memori filogenetik dapat didasarkan pada spektrum spesifisitas antibodi yang disebabkan oleh infeksi; argumen untuk memori ontogenetik dapat didasarkan pada sel B1 memori spesifik komponen infeksi jangka panjang yang timbul dari respon imun alami langsung [96-98]. Pembentukan sel memori spesifik untuk komponen mikroba selama respon imun alami primer kemudian mendukung respon sel B1 terhadap target ini selama infeksi ulang dan, dengan demikian, membatasi spektrum umum antibodi alami yang diinduksi oleh infeksi primer.

Oleh karena itu, dari perspektif keseluruhan, kita dapat mempertimbangkan bahwa tantangan ulang mengubah preferensi pengenalan diri/bukan diri sendiri. Selama respons primer, respons terhadap diri yang tidak menular mendominasi terhadap bukan diri yang menular. Ini mencakup target diri dan mikroba dan memastikan penghapusan sisa sel mati. Karena adanya sel-sel memori, respons imun terhadap infeksi ulang lebih memilih pengenalan diri yang tidak menular daripada diri yang tidak menular. Dalam hal ini, pembatasan proliferasi mikroba juga membatasi jumlah sel debris yang harus dihilangkan.

4. Peran Antibodi selama Fase Respons Imun Bawaan dan Adaptif

Pandangan yang berlaku bahwa kekebalan terhadap Francisella dimediasi secara dominan oleh respons imun yang bergantung pada sel-T telah berangsur-angsur berubah sejak awal milenium. Ada data tak terbantahkan dalam literatur yang mendokumentasikan keterlibatan antibodi, serta subpopulasi sel B itu sendiri, dalam proses, dimulai dengan interaksi primer dan hingga fase respons sekunder terhadap tantangan bakteri.

4.1. Francisella dan Resistensi Serum: Peran Pelengkap dan Antibodi

Spesies dari genus Francisella, serta strain F. tularensis, memiliki resistensi yang bervariasi terhadap pembunuhan serum [99]. Pengetahuan tentang interaksi Francisella dengan komponen serum tetap tidak cukup untuk memahami sifat resistensi serum. Beberapa hipotesis telah diajukan. Secara umum diterima bahwa komposisi antigen LPS O F. tularensis merupakan faktor dominan yang memungkinkan F. tularensis untuk melawan baik serangan komplemen maupun efek tidal dari komponen serum lainnya.

Meskipun struktur yang berbeda dari F. tularensis subsp. tularensis dan F. novicida, temuan menunjukkan bahwa antigen O dari kedua F. tularensis subsp. tularensis dan F. novicida berperan dalam perlindungan dari pembunuhan serum [100-102]. Peran antigen O dari F. tularensis subsp. tularensis tampaknya relatif kecil, bagaimanapun, dibandingkan dengan antigen F. novicida O. Perbedaan ini mungkin menunjukkan bahwa pada F. tularensis subsp. tularensis, struktur permukaan lain, atau komponen serum berperan dalam resistensi terhadap pembunuhan serum [102]. Salah satunya mungkin terdiri dari komponen non-protein dari membran luar selain LPS yang diangkut oleh ValAB, yang merupakan anggota superfamili pengangkut ABC [103].

Selain itu, pengendapan faktor H bersama dengan fragmen iC3b pada permukaan bakteri mungkin merupakan prinsip resistensi serum Francisella [104]. Faktor H adalah salah satu inhibitor komplemen yang larut dan poten, setelah berikatan dengan struktur target pada sel atau mikroba, mencegah aktivasi komplemen [105]. Data dalam literatur telah menunjukkan bahwa fragmen komponen komplemen C3d, iC3b, dan C4b diendapkan ke permukaan F. tularensis, yang merupakan faktor penting untuk aktivasi jalur klasik. Sebaliknya, tidak ada data tentang pengendapan kompleks serangan membran C5b–C9 pada permukaan Francisella.

Salah satu penjelasan mengapa aktivasi kaskade komplemen lengkap oleh Francisella tidak lengkap dan memungkinkan Francisella menahan lisis komplemen dapat dilihat pada asosiasi (pengikatan) faktor H dengan komponen permukaan Francisella. Namun demikian, pengikatan faktor H ke permukaan F. tularensis belum cukup dikonfirmasi [106]. Selain itu, pengikatan beberapa protein pengatur komplemen dapat mencegah aktivasi komplemen pada permukaan bakteri. Pengikatan vitronektin, yang merupakan salah satu dari protein ini, mungkin juga menjadi mekanisme yang digunakan strain Francisella untuk menghindari serangan komplemen [99].

Permukaan F. tularensis mengikat fragmen komponen komplemen, tetapi data tentang persyaratan C1q untuk deposisi C3 yang optimal menunjukkan pentingnya isotipe IgM atau IgG3 untuk awalnya berikatan pada permukaan bakteri [107]. Pertanyaan, dengan demikian, mungkin timbul apakah interaksi primer bakteri dan komponen komplemen seperti itu dapat terjadi setelah pengikatan antibodi alami atau reaktif silang pada permukaan bakteri. Jika spesifisitas antibodi semacam itu tidak beredar, aktivasi komplemen penuh mungkin tidak ada, dan itu mungkin penting untuk resistensi Francisella terhadap proses pembunuhan serum.

Dengan demikian, interaksi kompleks komponen permukaan Francisella dengan antibodi serum yang memungkinkan pengikatan komponen komplemen mungkin merupakan titik pertama keterlibatan antibodi selama interaksi timbal balik Francisella dengan sistem pertahanan inang.

For more information:1950477648nn@gmail.com