Menemukan Pil Ponce De Leon: Tantangan dalam Skrining Molekul Anti-Penuaan Ⅱ

Calon obat anti penuaan potensial lainnya

Dalam beberapa dekade terakhir, banyak senyawa dengan pro-healthspandan -efek umur panjang telah diidentifikasi. Karena keterbatasan ruang, kami membatasi diskusi kami pada beberapa molekul kecil kunci itutelah menunjukkan efek menguntungkan, dari model invertebrata hingga tikus(Gambar 2). Spermidin adalah anggota keluarga poliamina, yang terlibat dalambanyak proses seluler penting termasuk stabilitas DNA,transkripsi, translasi, apoptosis, proliferasi sel, dan selpertumbuhan179. Di banyak organ, kadar poliamina telah meningkatdilaporkan menurun dengan usia 180.181. Memang, sebuah studi oleh PucciarelliET AL. menyarankan agar mempertahankan tingkat tinggi spermidine selamapenuaan dapat meningkatkan umur panjang182. Administrasi eksogenspermidine memperpanjang umur ragi, lalat, cacing, dankultur sel mononuklear darah tepi manusia183. Spermidinjuga mengurangi penurunan kinerja lokomotor yang berkaitan dengan usialalat184. Selain itu, telah dilaporkan bahwa diet kaya poliaminamengurangi patologi terkait usia dan meningkatkan umur di Jcl: ICRtikus jantan185. Sebaliknya, penipisan spermidine endogen olehmanipulasi genetik jalur poliamina memperpendek umurdalam ragi183dan tikus186. Suplementasi spermidine mengurangi kadarkerusakan oksidatif terkait usia pada tikus183dan juga meningkatresistensi stres dalam ragi183dan lalat187. Efek menguntungkan darispermidine dimediasi terutama melalui induksi autophagy183,187, memungkinkan degradasi yang diatur dan daur ulang disfungsionalkomponen seluler188. Autophagy yang rusak mencegah timbulnyamanfaat terkait suplemen spermidine

Aspirin, turunan dari asam salisilat, adalah cycloox prototipikalinhibitor ygenase dan agen anti-inflamasi non-steroid189. Aspirin adalah obat serbaguna, dengan antitrombotik dan antioksidanproperti190,191. Memang, penggunaan aspirin kronis pada manusia mengurangirisiko kematian dari berbagai penyakit terkait usia, termasukaterosklerosis, diabetes, dan berbagai jenis kanker192–196. Aspirinpenggunaan telah dilaporkan terkait dengan peningkatan kelangsungan hidup diusia tua yang ekstrim pada manusia197. Dalam studi terbaru oleh Ayyadevaraet al., aspirin terbukti meningkatkan ekspresi gen antioksidan(superoksida dismutase, katalase, dan glutathione-S-transferase),mengakibatkan pelemahan tingkat ROS endogen dan perpanjanganC.elegansmasa hidup198. Studi lain menunjukkan bahwa pengobatan aspirinmenyebabkan perpanjangan umur di kriketA. domesticus96. Dalam studioleh ITP, pengobatan aspirin (diet 21 mg/kg) menyebabkan peningkatanrata-rata umur tikus jantan, tetapi tidak ada efek pada betina199.

Asam nordihydroguaiaretic (NDGA), juga dikenal sebagai masoprocol, adalahkatekol alami, dengan antioksidan, antivirus, antineoplastik, dan aktivitas anti-inflamasi200. Telah dilaporkan kemenjadi antagonis kuat dari TNF sitokin inflamasi . Dietadministrasi dengan NDGA menunda kerusakan motorik pada tikusmodel sklerosis lateral amyotrophic dan diperpanjang secara signifikanmasa hidup201. Secara konsisten, ITP melaporkan bahwa NDGA (2500 mg/kgdiet) meningkatkan umur tikus jantan UM-HET3199,202. Masa hidupekstensi oleh NDGA tidak diamati pada tikus betina, bahkan pada adosis yang menghasilkan kadar darah setara dengan yang ada pada laki-laki202. Satupenjelasan yang mungkin untuk perbedaan jenis kelamin ini adalah laki-laki itukontrol dalam penelitian ini menunjukkan umur yang agak pendek pada dua daritiga tempat pengujian ITP 202. Studi tambahan akan diperlukan untuksepenuhnya mengatasi masalah ini.

Echinacosidemerupakan penghambat dari -glucosidases, enzim usus yangmengubah karbohidrat kompleks menjadi gula sederhana untuk memudahkan merekapenyerapan203. Echinacoside perlakuansehingga mengganggu pencernaan karbohidratdan menghambat kenaikan glukosa normal postprandial203. ITPmenemukan bahwa pemberian Echinacoside (diet 1000 mg/kg) menginduksi apeningkatan yang signifikan dalam umur rata-rata dan maksimal pada kedua jenis kelamin,meskipun dampaknya jauh lebih terasa pada laki-laki202. Echinacosidepengobatan meningkatkan umur rata-rata laki-laki sebesar 22 persen(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, perpanjangan umur maksimum pada pria dan wanita adalah 11 persen(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. Tikus yang diobati dengan echinacosidememiliki peningkatan yang signifikan dalam tingkat faktor pertumbuhan fibroblast serum21 (FGF21) dan juga sedikit penurunan kadar IGF1202. FGF21memainkan peran penting dalamregulasi glukosa, Lipid, DanenergiHomeostasis204. Tikus transgenik dengan sekresi FGF21 konstitutifmenampilkan peningkatan rata-rata dan umur maksimal, mungkinterjadi melalui pengurangan IIS.

Klik Di Sini Untuk Mendapatkan Sampel Cistanche Rich in Echinacoside

17- -estradiol adalah estrogen non-feminisasi, dengan ikatan yang berkurangafinitas untuk reseptor estrogen202. Ini menghambat aktivitas darienzim 5 -reduktase, bertanggung jawab untuk pengurangantestosteron ke androgen yang lebih kuatdihidrotestosteron207, yang memiliki aafinitas yang lebih tinggi untuk reseptor androgen daripadatestosteron208. 17- -estradiol telah dilaporkan bersifat neuroprotektif terhadapiskemia serebral, penyakit Parkinson, dan serebrovaskularpenyakit209–211. Baru-baru ini, telah terbukti mengurangi metabolismedan gangguan inflamasi pada tikus jantan tua dengan mengurangiasupan kalori dan mengubah penginderaan nutrisi dan jalur inflamasidalam jaringan adiposa putih visceral, tanpa menginduksi feminizaTion212. Dalam studi ITP, administrasi 17- -estradiol (4,8 mg/kgdiet) dari usia 10 bulan meningkatkan umur rata-rata laki-laki sebesar12 persen , tanpa efek signifikan pada umur maksimal atau efek padaumur perempuan202. Mirip dengan NDGA, umurnya relatif singkatkontrol laki-laki mungkin berkontribusi pada perbedaan jenis kelamin yang nyata ini202, dan studi umur panjang lebih lanjut diperlukan dengan menggunakan obat ini.

-reseptor adrenergik ( -AR) antagonis mengikat -AR ( 1, 2, dan 3-AR) dan memblokir aksi katekolamin endogenepinefrin dan norepinefrin. Peningkatan aktivitas dari -AR mungkinmempercepat perkembangan patologi dan peningkatan terkait usiamortalitas pada tikus yang dimodifikasi secara genetik213–218. Secara konsisten, kronisadministrasi dari -AR agonis menyebabkan peningkatan kematian danmorbiditas219. Pada manusia, peningkatan produksi 2-AR karenavarian genetik spesifik dikaitkan dengan umur yang berkurang220. Sebaliknya, pemberian diet -AR blocker metoprolol(1,1 g/kg dalam makanan) dan nebivolol (0.27 g/kg dalam makanan) meningkatumur rata-rata tikus jantan C3B6F1 sebesar 10 persen (p=0.016) dan6,4 persen (p=0.023), masing-masing, tanpa mempengaruhi asupan makanan ataupemanfaatan221. Namun, tidak ada efek yang diamati secara maksimalmasa hidup. Secara konsisten, pengobatan dengan metoprolol (diet 5 mg/mL)dan nebivolol (diet 100 ug/mL) memperpanjang umur rata-rataDrosophilasebesar 23 persen (halKurang dari atau sama dengan0.0001) dan 15 persen (halKurang dari atau sama dengan0.001), masing-masing,tanpa dampak pada asupan makanan atau penggerak221. Mirip dengan -ARpemblokir, an 1-Antagonis AR, doxazosin mesylate, yang menghambatpengikatan norepinefrin ke 1-AR pada membran pembuluh darahsel otot polos, memanjangC.elegansumur sebesar 15 persen222. Mengingat bahwa beberapa agen ini secara rutin diberikan kliniksebagai antihipertensi dan profil keamanannya ditandai dengan baik, mereka mungkin memerlukan evaluasi lebih lanjut pada manusia secara khususuntuk potensi efek anti-penuaan mereka.

Antioksidan, senyawa yang memberikan ketahanan terhadap stres oksidatif,dalam beberapa kasus juga terbukti berhasil dalam meningkatkan umur,terutama pada organisme tingkat rendah. Suplemen makanan denganprekursor glutathione N-acetylcysteine ​​(NAC) meningkatkan resistensistres oksidatif, stres panas, dan iradiasi UV dan secara signifikanmemperpanjang umur rata-rata dan maksimumC.elegans223 DanD. melanogaster224. Selanjutnya, pengobatan dengan EUK-134 danEUK-8, mimetik katalitik sintetik molekul kecil dari superoksidadismutase (SOD) dan katalase, dilaporkan meluasC.elegansmasa hidup225; namun, seperti yang dibahas oleh Gems dan Doonan, lainnyakelompok belum mengamati efek ini226. Perawatan kelompok campurantikus C57BL/6 jantan dan betina dengan mimetik SOD lainnya,carboxyfullerene (C3, pada 10 mg/kg/hari), berkurang terkait usiastres oksidatif dan produksi superoksida mitokondria danumur rata-rata diperpanjang sederhana227. Secara konsisten, pemberian oralkarboksifullerena (C60; 4 mg/kg/hari) yang dilarutkan dalam minyak zaitununtuk tikus Wistar jantan menyebabkan peningkatan 90 persen dalam umur rata-rata sebagaidibandingkan dengan kontrol yang diberi perlakuan air228. Demikian pula beberapa penelitian lainnyatelah menunjukkan kemampuan antioksidan untuk memperpanjang umur secara berlipat gandaorganisme.

Sebaliknya, ada banyak laporan yang tidak mendukung gagasan tersebutbahwa suplemen makanan dengan antioksidan dapat meningkatkanumur hewan sehat atau manusia sebagai aturan umum. Dietsuplementasi dengan baik vitamin E ( -tokoferol) atau vitamin C(asam askorbat) secara signifikan memperpendek umur berekor pendektikus lapangan231. Begitu pula perlakuan mencit jantan dengan nutraceuticampuran kal yang diperkaya antioksidan tidak efektif dalam memperpanjangmasa hidup232. Apalagi seperti yang dijelaskan dalam review terbaru oleh Bjelakovicet al., tinjauan sistematis dan meta-analisis dari sejumlah besaruji klinis acak yang mengevaluasi efek suplemen makanandengan berbagai anti-oksidan ( -karoten, vitamin A,vitamin C, vitamin E, dan selenium) pada manusia tidak ditemukanmanfaat keseluruhan; memang, dalam beberapa kasus, ada bukti untukpeningkatan kematian yang terjadi sebagai respons terhadap agen ini233. Delefek buruk dari suplementasi antioksidan dapat terjadi daripenekanan yang tidak tepat dari fungsi pensinyalan normal ROSbermain dalam sel, termasuk dalam populasi sel penting seperti batangsel234.

Penghapusan selektif sel-sel tua oleh obat senolitik

Penuaan sel mengacu pada penghentian pertumbuhan sel permanen,yang dapat diinduksi oleh beberapa stressor, termasuk serialbagian, gesekan telomer, rangsangan mitosis yang tidak tepat, danpenghinaan genotoksik235. Penuaan dianggap memainkan peran pentingperan dalam penekanan tumor pada mamalia236,237. Namun, tuasel mengembangkan fenotipe sekretori yang berubah (disebut SASP)ditandai dengan pelepasan faktor-faktor seperti protease, pertumbuhanfaktor, interleukin, kemokin, dan remodeling ekstraselulerprotein238. Dengan bertambahnya usia, sel-sel tua menumpuk di berbagaitisu239–241dan berpotensi berkontribusi pada keadaan patologis, sepertifaktor yang mereka keluarkan menyebabkan peradangan kronis, hilangnya fungsidalam sel progenitor, dan disfungsi matriks ekstraseluler236,242. Itudampak fungsional dari sel-sel tuadalam vivotelah menjadi perdebatan hangattopik dalam biologi penuaan selama bertahun-tahun. Baru-baru ini, pendekatan genetikuntuk menghapus sel tua pada tikus telah dijelaskan, melalui aktivasidari "gen bunuh diri" yang diinduksi obat243. Menipisnya sel-sel tua di amodel tikus progeroid secara substansial menunda timbulnya banyakfenotipe terkait usia, termasuk lordokyphosis (ukuran sarcopenia dalam model ini), katarak, kehilangan jaringan adiposa, dan gangguanfungsi otot243. Namun, kelangsungan hidup tikus ini secara keseluruhan adalahtidak diperpanjang secara substansial dengan penghapusan sel tua, mungkinkarena gen bunuh diri tidak diekspresikan di jantung atau aorta;gagal jantung dianggap sebagai penyebab utama kematiandalam ketegangan ini243. Sebuah studi penting baru-baru ini oleh Bakeret al.menunjukkanbahwa pembersihan sel penuaan yang terjadi secara alami dalam progeroidtikus mempertahankan fungsi beberapa organ denganusia, tumorigenesis mematikan yang tertunda, dan umur rata-rata yang diperpanjanglatar belakang genetik C57BL/6 campuran dan murni sebesar 27 persen (hal<0.001) dan 24 persen (hal<0.001), respectively244. Studi ini memberikan sangat kuatbukti bahwa akumulasi sel tua terkait usia berkontribusiuntuk patologi terkait usia dan memperpendek umur di WThewan.

Farmakologis, sebagai lawan genetik, pendekatan untuk mengurassel-sel tua telah menimbulkan teknis dan konseptual utamatantangan. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa sel-sel tua ditampilkanpeningkatan ekspresi faktor pro-survival, bertanggung jawab atas merekaterkenal resistensi terhadap apoptosis245. Menariknya, kecil menggangguPembungkaman yang dimediasi RNA (siRNA) dari banyak faktor ini(ephrins, PI3Kδ, p21, BCL-xL, dan lainnya) dibunuh secara selektifsel-sel tua tetapi membiarkan sel-sel yang membelah dan diam tidak terpengaruh.SiRNA ini disebut siRNA "senolitik".245. Molekul kecil(obat senolitik) yang menargetkan faktor yang sama juga dibunuh secara selektifsel tua. Dari 46 agen yang diuji, dasatinib dan quercetinsangat efektif dalam menghilangkan sel-sel tua. Dasatinib, digunakan dalam pengobatan kanker, adalah penghambat banyak tirosinkinase246. Quercetin adalah flavonol alami yang menghambat PI3K,kinase lain, dan ular247,248. Dasatinib secara istimewa dihilangkanpreadipocytes manusia tua, sementara quercetin lebih efektifterhadap sel-sel endotel manusia tua dan tulang tuasel induk mesenchymal murine yang diturunkan dari sumsum (BM-MSCs).Kombinasi dasatinib dan quercetin efektif dalam selektifpembunuhan BM-MSCs tua, preadiposit manusia, dansel endotel245. Kombinasi itu lebih efektif dalam membunuhfibroblast embrionik tikus tua dibandingkan dengan salah satu obatsendiri. Pengobatan tikus WT yang berumur kronologis, terpapar radiasitikus WT, dan progeroidErcc1tikus hipomorfik dengankombinasi dasatinib dan quercetin mengurangi bebandari sel tua. Setelah perawatan obat, tikus WT tuamenunjukkan peningkatan fungsi jantung dan reaktivitas vaskular karotis, tikus yang diiradiasi menunjukkan peningkatan kapasitas latihan, danprogeroidErcc1-/Δmutan menunjukkan keterlambatan terkait usiagejala dan patologi245. Demikian pula studi terbaru oleh Changet al.mengidentifikasi ABT263 (Navitoclax, penghambat spesifik dariprotein anti-apoptosis BCL-2 dan BCL-xL) sebagai potensi lainnyaagen senolitik249. ABT263, yang digunakan untuk pengobatanbeberapa kanker250–252, menginduksi apoptosis dan membunuh secara selektifsel tua dengan cara yang tidak bergantung pada jenis atau spesies sel249. Dalam budaya, fibroblas paru-paru manusia tua (IMR90), manusiasel epitel ginjal, dan fibroblas embrio tikus (MEFs).lebih sensitif terhadap pengobatan ABT263 daripada rekan mereka yang tidak tua 249. Sebaliknya, studi lain menemukan bahwa ABT263bukan senolitik spektrum luas; sebaliknya, ia bekerja dalam tipe sel khusustata krama253. Dalam penelitian ini, ABT263 ditemukan bersifat senolitikdalam sel vena umbilikal manusia (HUVECs), sel IMR90, dan MEFs,tetapi tidak pada preadiposit primer manusia253.

Perawatan tikus yang diiradiasi atau berumur alami dengan ABT263 tidak hanya mengurangi beban sel-sel tua, termasuk yang ada di antara populasi sel punca hematopoietik sumsum tulang (HSC) dan sel punca otot (MuSC) tetapi juga menekan ekspresi beberapa faktor SASP dan diremajakan. fungsi HSC dan MuSCs tua249. Hasil ini, bersama dengan hasil mengesankan yang diperoleh dalam model genetik yang dijelaskan sebelumnya, menunjukkan bahwa obat senolitik mungkin berperan dalam meningkatkan fungsi jaringan selama penuaan. Namun, beberapa obat senolitik dikaitkan dengan efek samping toksik, seperti trombositopenia dan neutropenia dalam kasus ABT263, yang merupakan rintangan potensial utama dalam penggunaannya sebagai terapi anti penuaan. Toksisitas ini dapat dikurangi jika obat ini dapat diberikan secara intermiten, daripada secara kronis, untuk mencapai efek senolitiknya. Hasil utama mengenai molekul kecil yang dibahas dalam ulasan ini dirangkum dalam Gambar 2.

Dari organisme model hingga manusia: tantangan skrining untuk obat antipenuaan

Beberapa obat telah menunjukkan harapan besar di laboratorium dalam meningkatkan rentang kesehatan dan umur beberapa spesies, termasuk tikus, meningkatkan kemungkinan bahwa terapi anti-penuaan farmakologis yang mujarab pada manusia dapat dilakukan. Namun, skrining untuk molekul kecil baru dengan efek anti-penuaan pada mamalia dengan cara yang tidak memihak merupakan tantangan besar yang berpotensi tidak dapat diatasi. Sebagai alternatif, karena jelas bahwa beberapa jalur seluler memengaruhi umur panjang dengan cara yang dilestarikan secara evolusioner, model invertebrata mungkin sangat berguna untuk upaya penyaringan semacam itu. Namun, beberapa faktor molekuler yang dikenal dengan efek besar pada masa hidup mamalia (misalnya GH) tidak terkonservasi dengan baik antara invertebrata dan mamalia. Akibatnya, upaya penyaringan molekul kecil yang hanya mengandalkan penggunaan invertebrata kemungkinan besar akan kehilangan obat dengan efek kuat pada penuaan mamalia. Selain itu, banyak fitur fisiologis utama manusia dan mamalia lain tidak dimodelkan dengan baik dalam invertebrata, karena yang terakhir tidak memiliki jaringan spesifik seperti jantung dan ginjal dan sistem endokrin, saraf, dan peredaran darah yang kompleks yang merupakan target penting dari penuaan mamalia dan yang berkaitan dengan usia. patologi. Sebagian besar model penuaan invertebrata memiliki kemampuan regeneratif yang terbatas dan proses rekapitulasi yang tidak lengkap seperti pembaruan sel induk, yang diperlukan untuk mekanisme perbaikan jaringan yang mempertahankan homeostasis jaringan pada mamalia, untuk mempertahankan fungsi organ selama bertahun-tahun dan dekade.

Pengembangan sistem penuaan vertebrata baru yang berumur lebih pendek bisa sangat bermanfaat dalam skrining obat-obatan dengan aktivitas anti-penuaan. Dalam konteks ini, beberapa fitur dari killifish pirus Afrika vertebrata berumur pendek alami (N. furzeri) menjadikan organisme ini sistem model yang menarik untuk mempelajari berbagai aspek penuaan vertebrata dan berpotensi sebagai sistem skrining obat254–258. Baru-baru ini, menggunakan genom yang dirakit secara de novo dan teknologi CRISPR / Cas9, Harel et al. menggambarkan bentuk plat genotipe-ke-fenotipe pada N. furzeri, membuka kemungkinan skrining untuk mutasi gen dan obat-obatan yang meningkatkan masa hidup organisme ini secara integratif259. Salah satu batasan utama N. furzeri saat ini adalah kebutuhan akan perumahan individu dalam studi penuaan, yang sangat meningkatkan biaya peternakan. Selain itu, ada kemungkinan bahwa beberapa faktor yang mengatur penuaan pada ikan dan vertebrata berdarah dingin lainnya mungkin berbeda dengan yang ada pada mamalia.

Meskipun tikus dengan setia merekapitulasi banyak aspek penuaan manusia dan penyakit terkait usia, penggunaannya dalam skrining/pengujian primer sejumlah besar senyawa anti-penuaan potensial tidak dapat dilakukan karena biaya terkait yang tinggi. Penggunaan model progeroid, seperti hipomorf Ercc1 atau mutan Lmna, dengan patologi yang dipercepat dan umur pendek, memungkinkan evaluasi lebih banyak senyawa daripada yang dapat diuji secara wajar pada tikus WT260,261; namun, apakah hewan tersebut menderita penuaan atau tidak adalah topik yang diperdebatkan dengan hangat262,263. Demikian juga, ada kemungkinan bahwa delineasi ketat penanda pengganti penuaan yang sesuai - misalnya peningkatan ekspresi p16264 atau metilasi DNA yang diubah (DNAm)265 - memungkinkan evaluasi awal sejumlah besar senyawa pada tikus untuk potensi efek anti-penuaan, tanpa perlu untuk melakukan studi masa hidup yang mahal dan panjang pada banyak kohort yang berbeda, masing-masing diperlakukan dengan kandidat senyawa anti-penuaan yang berbeda. Dalam hal ini, kelompok Horvath telah mengembangkan pendekatan yang memungkinkan estimasi usia sebagian besar jaringan dan tipe sel berdasarkan perubahan terkait usia pada level DNAm di 353 situs CpG266. Sepengetahuan penulis, layar umur panjang menggunakan penanda pengganti seperti DNAm belum dicoba pada tikus.

Sampai saat ini, penemuan senyawa anti penuaan sejauh ini dilakukan melalui dua pendekatan dasar. Salah satunya adalah fenotipik, yang didefinisikan sebagai penyaringan senyawa dalam model seluler atau hewan untuk mengidentifikasi obat yang memberikan efek biologis yang diinginkan, yaitu perpanjangan umur267,268. Meskipun pendekatan ini telah terbukti sangat berharga di banyak bidang penelitian biokimia, mengidentifikasi obat yang dapat memodulasi masa hidup lebih memakan waktu, kompleks, dan mahal daripada banyak fenotipe lainnya267,268. Selain itu, menjelaskan mekanisme aksi agen yang diidentifikasi dalam fenotipik seperti itu, layar "kotak hitam" merupakan tantangan yang berat, meskipun alat genetik yang kuat yang tersedia dalam model invertebrata dapat memfasilitasi upaya tersebut. Salah satu sistem yang saat ini kurang dimanfaatkan sehubungan dengan layar umur panjang berbasis molekul kecil adalah ragi pemula, S. cerevisiae. Dua bentuk penuaan yang berbeda telah dicirikan pada organisme ini, replikasi dan kronologis (berdasarkan populasi)269. Pada prinsipnya, keduanya dapat berfungsi sebagai dasar untuk menyaring senyawa anti-penuaan, meskipun penuaan kronologis jauh lebih dapat diterima dengan analisis throughput tinggi. Pendekatan pelengkap melibatkan skrining berbasis target untuk modulator jalur yang diketahui atau diduga kuat memodulasi laju penuaan267. Namun, menurut definisi, upaya semacam itu tidak mungkin untuk mengidentifikasi faktor dan jalur seluler baru yang terlibat dalam umur panjang

Untuk mengatasi komplikasi ini, pendekatan holistik, yang melibatkan upaya pelengkap pada invertebrata, sel mamalia, dan tikus, mungkin merupakan kombinasi yang kuat dalam pencarian senyawa anti-penuaan. Dengan peringatan penting yang disebutkan di atas, invertebrata dapat digunakan secara efisien untuk penyaringan utama ribuan senyawa untuk mengidentifikasi beberapa kandidat terpilih dengan efek anti-penuaan potensial untuk pengujian lebih lanjut pada tikus. Dalam konteks ini, di Pusat kami, didukung oleh Glenn Foundation for Medical Research, senyawa disaring untuk kemampuannya meningkatkan rentang kesehatan dan umur pada Drosophila dan C. elegans dan untuk peningkatan ketahanan terhadap stres pada fibroblas mamalia, berkorelasi dengan umur panjang pada mamalia270 . Senyawa yang manjur dalam semua pengujian ini adalah kandidat untuk evaluasi mekanistik yang lebih mendalam dan untuk pengujian lebih lanjut pada tikus (Gambar 3).

Tantangan terkait dalam penelitian penuaan saat ini adalah kurangnya sistem model primata dengan umur yang cukup pendek untuk pengujian praklinis calon obat anti penuaan. Model yang paling umum digunakan, monyet rhesus, hidup selama tiga hingga empat dekade20. Primata lain, marmoset biasa, memiliki beberapa keunggulan dibandingkan monyet rhesus dalam hal ukuran, ketersediaan, dan karakteristik biologis lainnya271.

Gambar 3.Pendekatan yang diikuti di University of Michigan untuk identifikasi senyawa dengan potensi efek anti-penuaan. Obat-obatan yang diidentifikasi karena kemampuannya untuk meningkatkan rentang kesehatan dan umur pada Drosophila dan Caenorhabditis elegans dan untuk meningkatkan ketahanan stres pada fibroblas mamalia adalah kandidat potensial untuk evaluasi dan pengujian mekanistik mendalam lebih lanjut pada tikus.

Karena ukurannya yang kecil, marmoset umumnya lebih murah untuk diberi makan dan rumah dibandingkan dengan monyet rhesus. Selain itu, marmoset memiliki masa kehamilan ~147 hari dan biasanya melahirkan 2–3 anak per persalinan. Beberapa sifat marmoset lebih mirip dengan manusia daripada rhesus, termasuk profil kerentanan penyakit mereka. Di Eropa, marmoset digunakan sebagai spesies non-tikus untuk penilaian keamanan obat dan toksikologi271. Dalam hal ini, dalam laporan terbaru, Tardif et al. menjelaskan prosedur pemberian dosis, farmakokinetik, dan perubahan pensinyalan hilir untuk pemberian rapamycin ke marmoset272. Namun, umur maksimal mereka ~17 tahun – lebih pendek dari monyet rhesus, tetapi masih sangat tidak praktis untuk menguji intervensi farmakologis yang bertujuan memperpanjang umur. Pengembangan model penuaan mamalia baru selain tikus akan sangat membantu untuk menjelaskan proses biologis yang mendasari penuaan mamalia dengan lebih baik dan untuk mempercepat penerjemahan intervensi farmakologis dari laboratorium ke penggunaan klinis yang sebenarnya pada manusia.

Salah satu model untuk dipertimbangkan dalam hal ini adalah anjing, yang berbagi lingkungan sosial dengan manusia273. Selain itu, anjing relatif dipahami dengan baik sehubungan dengan penuaan dan penyakit, menunjukkan heterogenitas yang besar dalam ukuran tubuh dan umur, dan menyediakan keragaman genetik yang besar. Anjing mungkin mewakili sistem model yang relatif murah, terutama jika beberapa pemilik anjing bersedia menguji kandidat obat yang memperpanjang umur yang sebelumnya telah divalidasi dalam model invertebrata dan hewan pengerat. Memang, mengidentifikasi intervensi yang dapat meningkatkan kesehatan dan umur pada anjing dapat menjadi pintu masuk yang sangat baik untuk mencapai tujuan yang sama pada manusia. Dalam konteks ini, Matthew Kaeberlein dan Daniel Promislow di University of Washington di Seattle telah meluncurkan uji coba percontohan yang melibatkan 30 anjing yang bertujuan menguji kemanjuran rapamycin dalam meningkatkan kesehatan secara keseluruhan dan memperpanjang umur pada anjing besar yang biasanya bertahan hidup selama 8 hingga 10 tahun274.

Menguji kandidat senyawa anti-penuaan pada manusia merupakan tantangan yang sangat besar112. Sangat tidak mungkin bahwa perusahaan farmasi dapat dibujuk untuk terlibat dalam uji klinis selama puluhan tahun terhadap calon obat anti-penuaan dengan masa hidup sebagai titik akhir. Evaluasi fenotipe pengganti jangka pendek, seperti penanda molekuler atau cacat terkait usia seperti gangguan respons terhadap vaksinasi75, memungkinkan evaluasi klinis awal kandidat senyawa anti-penuaan dalam jangka waktu yang lebih masuk akal.

Kesimpulan

Sejak zaman kuno, umat manusia telah memimpikan intervensi untuk memperlambat proses penuaan dan memperpanjang umur. Namun, hanya di era modern penelitian penuaan biologis berkembang ke titik di mana intervensi yang menunda penuaan manusia pada akhirnya dapat mewakili kemungkinan nyata. Mengumpulkan pekerjaan dalam model invertebrata dan hewan pengerat telah mengidentifikasi edaftar molekul yang terus bertambah dengan kemampuan untuk memperpanjang umur dan meningkatkan kesehatan akhir hidup pada mamalia. Mengingathubungan erat antara penuaan dan penyakit, seperticistanche dapat secara dramatis meningkatkan kesehatan manusia jika tantangan utama dalam pengujian dan penerapannya dapat diatasi.

Kepentingan yang bersaing

Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan bersaing.

Informasi hibah Pekerjaan di laboratorium kami didukung oleh Glenn Foundation for Medical Research, National Institutes of Health grant R01GM101171 (DL), Department of Defense grant OC140123 (DL), National Center for Advancing Translational Sciences of National Institutes of Health di bawah penghargaan UL1TR000433, dan Dana Kanker John S. dan Suzanne C. Munn dari Pusat Kanker Komprehensif Universitas Michigan. Beberapa grafik pada gambar diperoleh dan dimodifikasi dari Servier Medical Art dari Servier. Para penyandang dana tidak memiliki peran dalam desain studi, pengumpulan data, analisis, keputusan untuk menerbitkan, atau persiapan naskah.

Ucapan Terima Kasih Kami berterima kasih kepada Dr Richard A. Miller dan peer reviewer untuk komentar kritis mereka pada naskah ini dan permintaan maaf kepada peneliti yang karyanya tidak dikutip karena keterbatasan ruang.

Referensi F1000 direkomendasikan

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, dkk.: Ciri-ciri penuaan. Sel. 2013; 153(6): 1194–217. Abstrak PubMed|Teks Lengkap Penerbit|Teks Lengkap Gratis|Rekomendasi F1000 2. Niccoli T, Partridge L: Penuaan sebagai faktor risiko penyakit. Curr Biol. 2012; 22(17): R741–52. Abstrak PubMed|Teks Lengkap Penerbit

3. Fontana L, Partridge L, Longo VD: Memperpanjang masa hidup sehat--dari ragi ke manusia. Sains. 2010; 328(5976): 321–6. Abstrak PubMed|Teks Lengkap Penerbit|Teks Lengkap Gratis

4. Kenyon CJ: Genetika penuaan. Alam. 2010; 464(7288): 504–12. Abstrak PubMed|Teks Lengkap Penerbit

5. Rincon M, Muzumdar R, Atzmon G, dkk.: Paradoks jalur pensinyalan insulin/IGF-1 dalam umur panjang. Mech Aging Dev. 2004; 125(6): 397–403. Abstrak PubMed|Teks Lengkap Penerbit

6. Caron A, Richard D, Laplante M. Peran Kompleks mTOR dalam Metabolisme Lipid. Annu Rev Nutr. 2015; 35: 321–48. Abstrak PubMed|Teks Lengkap Penerbit

7. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: sensor nutrisi dan energi yang mempertahankan homeostasis energi. Nat Rev Mol Sel Biol. 2012; 13(4): 251–62. Abstrak PubMed|Teks Lengkap Penerbit

8. Giblin W, Lombard DB: Sirtuin, rentang kesehatan, dan umur panjang pada mamalia. London: Elsevier; 2015.

9. Pembicara JR, Mitchell SE: Pembatasan kalori. Aspek Mol Med. 2011; 32(3): 159–221. Abstrak PubMed|Teks Lengkap Penerbit

10. Fontana L, Partridge L: Mempromosikan kesehatan dan umur panjang melalui pola makan: dari organisme model hingga manusia. Sel. 2015; 161(1): 106–18. Abstrak PubMed|Teks Lengkap Penerbit|Teks Lengkap Gratis

11. CV Anselmi, Malovini A, Roncarati R, et al.: Asosiasi lokus FOXO3A dengan umur panjang ekstrim dalam studi centenarian Italia selatan. Peremajaan Res. 2009; 12(2): 95–104. Abstrak PubMed|Teks Lengkap Penerbit

12. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, et al.: Asosiasi variasi FOXO3A dengan umur panjang manusia dikonfirmasi pada centenarian Jerman. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106(8): 2700–5. Abstrak PubMed|Teks Lengkap Penerbit|Teks Lengkap Gratis|Rekomendasi F1000

13. Li Y, Wang WJ, Cao H, dkk.: Asosiasi genetik FOXO1A dan FOXO3A dengan sifat umur panjang pada populasi Cina Han. Hum Mol Genet. 2009; 18(24): 4897–904. Abstrak PubMed|Teks Lengkap Penerbit|Teks Lengkap Gratis

14. Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S, et al.: Asosiasi variasi genetik umum dalam jalur pensinyalan insulin/IGF1 dengan umur panjang manusia. Sel Penuaan. 2009; 8(4): 460–72. Abstrak PubMed|Teks Lengkap Penerbit|Teks Lengkap Gratis|Rekomendasi F1000

15. Soerensen M, Dato S, Christensen K, et al.: Replikasi asosiasi variasi gen FOXO3A dengan umur panjang manusia menggunakan data case-control dan longitudinal. Sel Penuaan. 2010; 9(6): 1010–7. Abstrak PubMed|Teks Lengkap Penerbit|Teks Lengkap Gratis

16. Willcox BJ, Donlon TA, He Q, et al.: Genotipe FOXO3A sangat terkait dengan umur panjang manusia. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105(37): 13987–92. Abstrak PubMed|Teks Lengkap Penerbit|Teks Lengkap Gratis

17. Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, dkk.: Defisiensi reseptor hormon pertumbuhan dikaitkan dengan penurunan besar dalam pensinyalan pro-penuaan, kanker, dan diabetes pada manusia. Sci Transl Med. 2011; 3(70): 70ra13. Abstrak PubMed|Teks Lengkap Penerbit|Teks Lengkap Gratis|Rekomendasi F1000

18. Ingram DK, Roth GS: Mimetik pembatasan kalori: dapatkah Anda memiliki kue dan memakannya juga? Penuaan Res Rev. 2015; 20: 46–62. Abstrak PubMed|Teks Lengkap Penerbit

19. Haigis MC, Yankner BA: Respon stres penuaan. Sel Mol. 2010; 40(2): 333–44. Abstrak PubMed|Teks Lengkap Penerbit|Teks Lengkap Gratis

20. Kennedy BK, Berger SL, Brunet A, et al.: Geroscience: menghubungkan penuaan dengan penyakit kronis. Sel. 2014; 159(4): 709–13. Abstrak PubMed|Teks Lengkap Penerbit|Rekomendasi F1000

21. Petrascheck M, Ye X, Buck LB: Antidepresan yang memperpanjang umur pada Caenorhabditis elegans dewasa. Alam. 2007; 450(7169): 553–6. Abstrak PubMed|Teks Lengkap Penerbit|Rekomendasi F1000

22. Evason K, Huang C, Yamben I, dkk.: Obat antikonvulsan memperpanjang umur cacing. Sains. 2005; 307(5707): 258–62. Abstrak PubMed|Teks Lengkap Penerbit|Rekomendasi F1000

23. Calvert S, Tacutu R, Sharifi S, et al.: Pendekatan farmakologi jaringan mengungkap kandidat baru mimetik pembatasan kalori di C. elegans. Sel Penuaan. 2016; 15(2): 256–66. Abstrak PubMed|Teks Lengkap Penerbit|Rekomendasi F1000

24. Alavez S, Vantipalli MC, Zucker DJ, dkk.: Senyawa pengikat amiloid mempertahankan homeostasis protein selama penuaan dan memperpanjang umur. Alam. 2011; 472(7342): 226–9. Abstrak PubMed|Teks Lengkap Penerbit|Teks Lengkap Gratis|Rekomendasi F1000