Kalsifikasi Extraosseous pada Penyakit Ginjal

Untuk informasi lebih lanjut. kontak{0}}

ABSTRAK

Konsekuensi dari penyakit ginjal kronis dan stadium akhir adalah risiko pengendapan kalsium yang lebih tinggi di tempat selain tulang. Penulis tinjauan ini menguraikan pemahaman terkini tentang patogenesis, presentasi, diagnosis, dan pengobatan kelompok gangguan ini.

POIN UTAMA

Kalsifikasi ekstraosseous adalah istilah luas yang mencakup kalsifikasi vaskular, kalsifikasi jaringan lunak, dan kalsifilaksis, yang semuanya terlihat pada pasien dengan stadium akhir.penyakit ginjal.

Patogenesis kalsifikasi ekstraosseous adalah proses aktif yang melibatkan interaksi kompleks tingkat elektrolit abnormal, diferensiasi sel, dan disregulasi banyak jalur biokimia.

Kalsifikasi vaskular sebagian besar didiagnosis secara kebetulan, sedangkan kalsifikasi jaringan lunak dan kalsifilaksis didiagnosis berdasarkan gambaran radiografi dan klinis, terkadang memerlukan biopsi.

Manajemen didasarkan pada bukti berkualitas rendah dan termasuk menjaga keseimbangan kalsium netral, mengoreksi hiperfosfatemia, dan mengendalikan komorbiditas. Bedah dan terapi nonmedis lainnya dapat membantu dalam mengelola calciphylaxis dan manifestasi jaringan lunak.

PENYAKIT GINJAL NRONIK, DIDEFINISIKAN sebagai perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) kurang dari 60 mL/menit/1,73 m² atau kerusakan ginjal struktural yang bertahan selama 3 bulan, prevalensinya meningkat di seluruh dunia. Diperkirakan mempengaruhi antara 2 persen dan 17 persen dari semua orang dewasa, dan Amerika Serikat berada di ujung atas kisaran prevalensi ini.

Seiring berkembangnya penyakit ginjal kronis, hal itu menyebabkan tingkat penyakit mineral tulang yang lebih tinggi, gangguan sistemik yang melibatkan hal-hal berikut:

●Kelainan kadar kalsium, fosfat, hormon paratiroid (PTH), dan vitamin D serum

● Gangguan metabolisme tulang (osteodistrofi ginjal)

● Deposisi kalsium pada jaringan vaskular dan jaringan lunak.

Pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir berada pada risiko tinggi komplikasi dari gangguan metabolisme tulang, yang sangat terkait dengan peningkatan tingkatkardiovaskulardan semua penyebab kematian.

NAMA DAN PRESENTASI

Kalsifikasi jaringan asing dapat melibatkan jaringan vaskular (arteri dan katup jantung) dan jaringan lunak. Berbagai istilah telah digunakan untuk menggambarkannya, berdasarkan lokasi dan jenis jaringan yang terlibat (Tabel 1), tetapi mengklasifikasikannya secara tepat dan mempelajari prevalensinya merupakan tantangan karena penyajiannya heterogen.

REGULASI KALSIUM DAN PHOSPHATE Kadar kalsium dan fosfat serum dijaga ketat oleh hormon regulasi yang dikeluarkan oleh berbagai organ, dengan mekanisme umpan balik yang kompleks (Gambar 1).

Menariknya, kalsium dan fosfat diatur oleh hormon yang sama, yaitu PTH.75 Ketika kadar kalsium serum rendah dan kadar fosfat serum tinggi, kelenjar paratiroid melepaskan lebih banyak PTH, yang bekerja di beberapa organ untuk meningkatkan kalsium dan, pada keseluruhan, untuk menurunkan kadar fosfat.

Di ginjal, PTH secara langsung meningkatkan reabsorpsi kalsium di tubulus distal dan lengkung Henle dan meningkatkan ekskresi fosfat dengan menghambat reabsorpsinya di tubulus proksimal. Juga di ginjal, PTH meningkatkan produksi 1 alfa-hidroksi-lase. menyebabkan peningkatan konversi vitamin D aktif (1,25-dihydroxycholecalciferol) dari prekursornya, 25-hydroxycholecalciferol. Di tum, di usus, vitamin D aktif meningkatkan penyerapan kalsium dan fosfat tingkat yang lebih rendah, dan di tulang, ia memiliki tindakan langsung pada kedua osteoblas dan osteosit, mempromosikan pematangan, ekspresi hormon kerangka seperti faktor pertumbuhan fibroblas 23 (FGF-23), dan mineralisasi yang tepat.

FGF-23 adalah hormon kerangka penting yang menurunkan kadar fosfat dengan meningkatkan pembuangannya (yaitu, menekan reabsorpsinya) di ginjal, menekan penyerapannya di usus, dan, dalam lingkaran umpan balik negatif, menurunkan baik PTHand 1, 25-produksi dihydroxychole-calciferol.3Klotho, protein yang memiliki banyak efek di banyak jaringan, memfasilitasi pengikatan FGF-23 ke reseptor FGF 1 di ginjal, menyebabkan lebih sedikit reseptor fosfat di tubulus kontortus proksimal, lebih banyak fosfat diekskresikan dalam urin, dan menurunkan kadar fosfat serum. Efek bersih dari interaksi ini adalah keseimbangan homeostatik dalam kadar kalsium dan fosfat serum.

GANGGUAN Sumbu KALSIUM-FOSFAT

Dipenyakit ginjal kronis, nefron secara progresif hilang. Di antara efek buruknya adalah tingkat fosfat yang lebih tinggi, yang pada gilirannya meningkatkan produksi FGF-23 oleh osteosit dan osteoblas dan menyebabkan penyakit mineral tulang (Gambar 1). Penyakit mineral tulang dapat dimulai pada awal perjalanan penyakit ginjal kronis, ketika eGFR mungkin masih setinggi 69 mL/menit/l1,73 m. Sementara itu, produksi klotho diturunkan, sehingga lebih sedikit FGF.23 yang berikatan dengan reseptornya di ginjal, lebih sedikit 1 alfa-hidroksilase dan vitamin Dare yang aktif diproduksi, dan lebih banyak fosfat yang direabsorbsi di tubulus kontortus proksimal.

Saat penyakit ginjal kronis berkembang ke tahap akhir, kadar FGF-23 terus meningkat, dan peningkatan tersebut disertai dengan gangguan aksis kalsium-fosfat lainnya seperti pelepasan PTH berlebih, penurunan 1,25-dishy-hydroxy cholecalciferol, dan peningkatan sclerostin (penghambat pembentukan tulang). Bersama-sama, kekacauan ini mengarah pada manifestasi klinis yang dijelaskan di bawah ini.

Kalsifikasi vaskular

Kalsifikasi vaskular adalah proses aktif yang melibatkan dediferensiasi sel otot polos vaskular. Ini dimulai dengan perkembangan amorf dari nanocrystals kalsium fosfat bersama dengan protein pengatur kalsium lainnya di dinding arteri.2 Deposisi nanocrystals ini dapat dimulai di intima arteri di dekat tempat penumpukan kolesterol, baik berlanjut ke media atau dimulai dari media itu sendiri, yang terakhir adalah yang paling spesifik untuk penyakit ginjal.

Pada penyakit ginjal stadium akhir, perkembangan kalsifikasi vaskular terjadi lebih awal dari pada penuaan normal dan kemungkinan didorong oleh hiperfosfatemia, keseimbangan kalsium positif.peradangan, dan disregulasi antara faktor regulasi pro-kalsifikasi dan anti-kalsifikasi. Diskusi mendalam tentang patogenesis kalsifikasi vaskular berada di luar cakupan makalah ini dan dapat ditemukan di tempat lain.

Kalsifikasi jaringan lunak

Kalsifikasi jaringan lunak cukup umum pada penyakit ginjal kronis dan stadium akhir, tetapi hanya sejumlah kecil pasien yang mengalami kalsinosis tumoral, yang ditandai dengan deposisi kalsium fosfat masif di lokasi periartikular yang cenderung mengalami mikrotrauma.

Kalsinosis tumoral dijelaskan dengan baik dalam keluarga, dengan pewarisan autosomal-resesif yang berasal dari sejumlah gen, termasuk mutasi kehilangan fungsi FGF23 dan mutasi missense alpha-Klotho, yang berkontribusi pada hiperfosfatemia. Hyperphospha-temia kemungkinan merupakan kontributor yang diperlukan untuk bentuk familial kalsinosis tumoral ini, tetapi juga dapat menjelaskan kehadirannya pada penyakit ginjal kronis dan stadium akhir, yang berasal dari produksi jaringan lokal atau dari retensi fosfat eksogen.

PRESENTASI DAN DIAGNOSIS Kalsifilaksis sangat menyakitkan, tidak seperti presentasi lainnya (Gambar 2).27 Hal ini paling sering terlihat pada jaringan padat adiposa tetapi dapat berkembang di pusat dan di daerah apendikular, termasuk daerah genital. Lesi kulit dapat bervariasi dari indurasi hingga ulserasi dengan pembentukan eschar. Diagnosisnya sebagian besar bersifat klinis. Biopsi kulit hingga kedalaman jaringan subkutan dapat membantu diagnosis tetapi menimbulkan risiko prosedural yang signifikan yang mencakup intensifikasi nyeri, penyembuhan yang buruk, dan infeksi sekunder.

Kalsifikasi jaringan lunak, sebaliknya, biasanya tidak menimbulkan rasa sakit, kecuali gejala radikular berkembang dari efek massa. Sebaliknya, biasanya ada penurunan rentang gerak sendi yang terkena, 30 di antaranya (dalam urutan frekuensi) pinggul, siku, bahu, kaki, dan pergelangan tangan paling sering terkena (Gambar 3),3 Jaringan lunak kalsifikasi cenderung didiagnosis secara formal berdasarkan lokasi pengendapan kalsium, selain deskripsi morfologis untuk menyingkirkankankerpeniru.

Kalsifikasi vaskular. Faktor risiko tradisional yang memprediksi kalsifikasi aterosklerotik tidak sepenuhnya menjelaskan tingginya prevalensi kalsifikasi vaskular pada pasien dengan penyakit ginjal kronis dan stadium akhir. Faktor risiko tambahan yang berpotensi dimodifikasi terkait dengan penyakit ginjal atau pengobatannya telah terbukti mempercepat kalsifikasi (Tabel 2)

TERAPI MEDIS

Sebagian besar penelitian berfokus pada terapi yang diarahkan pada kalsifikasi vaskular, mengingat implikasi klinisnya terhadap penyakit kardiovaskular. meringankan penyakit ginjal stadium akhir. Pembatasan fosfat diet, pengikat fosfat.

Mengingat peran sentral dari peningkatan fosfat dan FGF-23 dalam patogenesis kalsifikasi ekstraosseus, mengontrol kadar fosfat serum, pertama melalui pembatasan fosfat makanan dan kemudian dengan pengikat fosfat usus, adalah pilihan manajemen yang logis dan berbiaya rendah dalam mencegah vaskularisasi. kalsifikasi.

Pengikat usus fosfat yang paling umum digunakan adalah berbasis kalsium (misalnya, kalsium karbonat, kalsium asetat) dan digunakan secara luas pada pasien dengan penyakit ginjal kronis dan stadium akhir untuk banyak indikasi.

Namun, penelitian sebelumnya menunjukkan hubungan antara asupan kalsium yang lebih tinggi dan tingkat kalsifikasi vaskular yang lebih tinggi, dan penelitian selanjutnya meminta perhatian pada hubungan ini, yang mengarah pada rekomendasi untuk menggunakan pengikat fosfat usus berbasis non-kalsium untuk mengembalikan kadar fosfat normal sambil membatasi asupan kalsium ke mempertahankan kalsium serum normal.

Sejumlah percobaan acak selama 20 tahun terakhir telah berusaha untuk menyelesaikan perdebatan tentang pengikat fosfat berbasis kalsium vs non-kalsium dan penyakit kardiovaskular, banyak dari mereka menggunakan kalsifikasi vaskular sebagai titik akhir pengganti.

Percobaan IMPROVE-CKD36 (Dampak Pengurangan Fosfat pada Titik Akhir Vaskular pada Penyakit Ginjal Kronis) menguji penggunaan lantanum pada pasien dengan penyakit ginjal kronis lanjut eGFR< 30="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" evaluated="" changes="" in="" aortic="" calcification="" and="" arterial="" stiffness.="" it="" did="" not="" find="" statistically="" significant="" differences="" between="" lanthanum="" compared="" with="" placebo.="" of="" note,="" the="" trial="" was="" limited="" by="" recruitment,="" including="" patients="" with="" normal="" phosphate="" levels="" and="" excluding="" those="" with="" end-stage="" kidney="">

The Treat-to-Goal study7 pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir pada hemodialisis menemukan lebih sedikit arteri koroner dan kalsifikasi aorta dan insiden hiperkalsemia yang lebih rendah pada mereka yang diacak dengan sevelamer dibandingkan dengan kalsium asetat. Hasil ini mungkin berkorelasi dengan tingkat kelangsungan hidup semua penyebab yang lebih baik pada pasien yang baru memulai hemodialisis, meskipun tingkat normofosfatemia lebih rendah ketika sevelamer digunakan.5,3s Studi selanjutnya yang membandingkan lantanum karbonat dengan kalsium karbonat pada pasien yang baru memulai hemodialisis tidak menemukan signifikansi statistik perbedaan skor kalsifikasi dalam nilai jantung.

Percobaan LANDMARK" (Studi Hasil Lanthanum Carbonate Dibandingkan Dengan Kalsium Karbonat pada Mortalitas dan Morbiditas Kardiovaskular pada Pasien dengan Penyakit Ginjal Kronis pada Hemodialisis), yang diterbitkan pada tahun 2021, mengamati pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir di Jepang yang memiliki faktor risiko vaskular kalsifikasi yang diacak untuk menerima lantanum atau kalsium karbonat, tidak menemukan perbedaan yang signifikan secara statistik

dalam tingkat semua penyebab kematian atau kejadian kardiovaskular antara kedua kelompok, meskipun tingkat kejadiannya rendah. Selanjutnya, dibandingkan dengan Amerika Serikat, Jepang memiliki asupan kalsium makanan yang lebih rendah, penggunaan fistula arteriovenosa yang lebih tinggi untuk akses dialisis, dan praktik skrining kardiovaskular yang berbeda, yang dapat membatasi penerapan hasil secara luas. Singkatnya, konflik data mengenai apakah pengikat fosfat usus berbasis non-kalsium lebih unggul daripada pengikat berbasis kalsium dalam mencegah kalsifikasi vaskular dan kejadian kardiovaskular.

Agen antiresorptif tulang

Pirofosfat (bifosfonat), kelas obat yang paling umum digunakan untuk mencegah resorpsi tulang, menghambat aktivitas osteoklas, dan beberapa obat ini juga menginduksi apoptosis. Bifosfonat disimpan di tulang atau dibersihkan oleh ginjal.

Ada data yang kuat untuk penggunaan kelas obat ini pada kelainan tulang pada pasien pada tahap awal penyakit ginjal kronis (eGFR > 35 mL]min/1,73 m), tetapi data secara signifikan terbatas pada pasien dengan penyakit ginjal kronis stadium 4 atau 5 atau akhir. -tahap penyakit ginjal, dan ada masalah keamanan teoritis. Bifosfonat lebih jarang diresepkan pada populasi terakhir ini, mungkin karena kekhawatiran tentang toksisitas, karena obat ini diekskresikan oleh ginjal. Laporan penyakit ginjal memburuk atau cedera ginjal ada untuk sebagian besar obat di kelas bifosfonat, tetapi percobaan observasional yang lebih besar telah menemukan bifosfonat oral cukup aman pada penyakit ginjal kronis lanjut, meskipun pengguna bifosfonat memiliki risiko 14 persen lebih tinggi dari perkembangan penyakit ginjal kronis. .

Asam zoledronat, formulasi intravena yang poten, harus dihindari jika eGFR kurang dari 30mL/min/1,73 m², mengingat hubungan yang lebih kuat dengan cedera tubulus langsung,cedera ginjal akut, dan eGFR.s yang memburuk Pamidronat umumnya merupakan formulasi intravena yang lebih disukai untuk pasien dengan penyakit ginjal kronis lanjut, biasanya diberikan dengan dosis yang lebih rendah atau diinfuskan dalam waktu yang lebih lama. Jarang, glomerulosklerosis segmental fokal kolaps dapat terjadi.

Bifosfonat telah terbukti mengurangi kalsifikasi vaskular secara keseluruhan dan semua penyebab kematian pada kelompok tertentu (misalnya, pasien dengan osteoporosis atau kanker), tetapi tidak mengurangi tingkat kejadian kardiovaskular.* Etidronate, bifosfonat generasi pertama sekarang dihentikan karena tingginya angka osteomalacia, digunakan untuk mengobati kalsifikasi jaringan lunak, f-9 Eti menyumbangkan juga mengurangi kalsifikasi vaskular pada model tikus penyakit ginjal kronis, sementara penelitian pada manusia menunjukkan penurunan kalsifikasi arteri koroner pada pasien dengan penyakit ginjal kronis lanjut dan stadium akhir penyakit ginjal.4-5i Bifosfonat yang lebih baru memiliki data yang terbatas tentang efeknya pada kalsifikasi vaskular pada penyakit ginjal stadium akhir, dengan satu studi tentang alendronate tidak menunjukkan peningkatan skor kalsifikasi arteri koroner.

Denosumab, penghambat ligan RANK (RANK singkatan dari receptor activator of nuclear factor kappa B) yang mencegah pematangan osteoklas, belum dipelajari dalam kalsifikasi jaringan lunak. Studi percontohan kecil telah melihat efek denosumab pada kalsifikasi vaskular pada manusia dan telah menyarankan itu dapat memperlambat kalsifikasi arteri koroner, tetapi ini telah ditentang dalam penelitian lain. Studi lebih lanjut diperlukan untuk menentukan signifikansi klinis dari temuan ini. Kami tidak mengetahui adanya penelitian yang meneliti denosumab dalam kalsifikasi jaringan lunak atau kalsifilaksis.

Teriparatide adalah formulasi sintetis PTH. Satu-satunya bukti untuk menggunakannya untuk mengobati kalsinosis tumoral berasal dari laporan kasus, dan tidak ada penelitian besar yang melihat penggunaannya pada penyakit ginjal stadium akhir untuk mencegah kalsifikasi vaskular.

Kalsimimetik

Kalsimimetik adalah obat yang berikatan secara alosterik dengan reseptor penginderaan kalsium pada sel paratiroid untuk menekan pelepasan PTH untuk kadar kalsium serum tertentu.

Cinacalcet, obat yang paling umum di kelas ini, telah dipelajari secara ekstensif pada hiperparatiroidisme sekunder dalam 2 percobaan, EVOLVEs (Evaluation of Cinacalcet Hydro-chloride Therapy to Lower Cardiovascular Events) dan ADVANCE(A Randomized Study to Evaluate the Effects of Cinacalcet plus Low -Dosis Vitamin D pada Kalsifikasi Vaskular pada Subyek Dengan Penyakit Ginjal Kronis yang Menerima Hemodialisis). Itu tidak menunjukkan peningkatan dalam kalsifikasi aorta atau pengurangan hasil kardiovaskular atau semua penyebab kematian meskipun ada peningkatan kadar PTH serum. Sebaliknya, meta-analisis yang lebih baru dari penggunaan cinacalcet pada penyakit ginjal stadium akhir memang menemukan manfaat dalam hal tingkat yang lebih rendah dari semua penyebab kematian dan kematian kardiovaskular. Kalsimimetik lain telah dipelajari hanya pada model hewan, dan dengan demikian efek klinisnya pada manusia belum ditentukan.

natrium tiosulfat

Sodium tiosulfat adalah obat yang lebih tua denganantioksidansifat yang telah digunakan off-label selama bertahun-tahun dalam gangguan kalsium termasuk. kalsifikasi vaskular dan kalsifilaksis. Baru-baru ini ditinjau secara sistematis dalam mengobati calciphylaxis, dengan hasil yang bertentangan.

Baru-baru ini, uji klinis acak menunjukkan pengurangan kalsifikasi arteri iliaka dan kekakuan arteri dengan natrium tiosulfat dibandingkan dengan plasebo pada kalsifilaksis. Percobaan prospektif dan acak yang sedang berlangsung diharapkan akan memberikan kejelasan tentang manfaat natrium tiosulfat dalam kalsifikasi vaskular dan kalsifilaksis. Dalam serangkaian kasus kecil, obat tersebut telah menunjukkan peningkatan beban gejala pada kalsifikasi jaringan lunak bahu dan pinggul, dengan regresi ukuran parsial.

Vitamin K

Vitamin K adalah kofaktor penting untuk karboksilasi banyak protein, termasuk beberapa yang menghambat kalsifikasi vaskular, seperti protein matriks Gla.82 Bukti bahwa kekurangan vitamin K mungkin terlibat dalam kalsifikasi vaskular termasuk prevalensi defisiensi vitamin K yang tinggi pada populasi ini dan peningkatan penanda pengganti karboksilasi dengan suplementasi.

Warfarin, antagonis vitamin K, mempercepat kalsifikasi arteri medial, terutama pada penyakit ginjal stadium akhir.65 Selanjutnya, warfarin telah diidentifikasi sebagai faktor risiko untuk calciphylaxis, dan tingkat karboksilasi protein Gla matriks yang rendah dikaitkan dengan kalsifilaksis pada penyakit ginjal stadium akhir. Mekanisme yang dicurigai dimana warfarin dapat berkontribusi pada calciphylaxis adalah dengan menghambat karboksilasi yang bergantung pada vitamin K dari protein matriks Gla, protein matriks ekstraseluler pengikat mineral yang mencegah deposisi kalsium di arteri.

Beberapa percobaan fase 3 sedang dilakukan untuk menentukan manfaat suplementasi vitamin K pada kalsifikasi vaskular dan cifilaksis kal, meskipun percobaan baru-baru ini pada pasien dengan penyakit ginjal kronis stadium 4 tidak menunjukkan perbaikan kekakuan pembuluh darah dengan suplementasi vitamin K. Tidak ada penelitian saat ini yang mengamati kalsinosis tumoral dan suplementasi vitamin K.

Terapi baru, manajemen nonmedis SNF472, heksafosfat myoinositol yang menghambat pertumbuhan hidroksiapatit, telah menunjukkan harapan dalam uji klinis awal dalam pengurangan volume kalsium arteri koroner, sementara inhibitor fosfatase alkali jaringan-nonspesifik berada dalam tahap awal pengembangan.

Suplementasi magnesium dan vitamin D pada penyakit ginjal kronis dan stadium akhir memiliki berbagai tingkat keberhasilan dalam mencegah kalsifikasi vaskular, meskipun penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi kegunaan klinisnya.70,7i Dengan relevansi khusus untuk kalsifikasi jaringan lunak, debridemen bedah , dan terapi oksigen hiperbarik sangat menjanjikan sebagai terapi tambahan untuk terapi medis yang disebutkan di atas.