Menjelajahi Perbedaan Mikroglia Terkait Seks Mungkin Menjadi Pengubah Permainan dalam Pengobatan Presisi Bagian 4

Stres Mempengaruhi Mikroglia tetapi Perubahan Terkait Seks Dipengaruhi oleh Beberapa Faktor

Beberapa penelitian telah dilakukan untuk menentukan dampak stresor yang berbeda pada mikroglia pada model hewan jantan dan betina, sebagian didorong oleh kebutuhan untuk memahami kerentanan yang lebih besar pada betina terhadap gangguan psikologis terkait stres.

Hubungan antara stres dan ingatan sangatlah erat. Perlu diketahui bahwa stres yang sedang dapat merangsang kemampuan daya ingat kita, namun stres yang berlebihan dapat sangat mempengaruhi daya ingat kita.

Pertama, stres tingkat sedang dapat membuat orang tetap waspada dan fokus. Ketika kita berada di bawah tingkat stres tertentu, otak kita secara otomatis melepaskan beberapa bahan kimia, seperti adrenalin dan norepinefrin, yang dapat meningkatkan transmisi saraf otak dan mengatur perhatian, sehingga meningkatkan kemampuan memori kita. Misalnya, ketika kita sedang mempersiapkan ujian atau wawancara penting, ketegangan dan tekanan yang moderat akan mendorong kita untuk mempersiapkan diri dengan lebih fokus dan hati-hati, sehingga mencapai hasil yang lebih baik.

Namun stres yang berlebihan dapat menyebabkan otak seseorang berada dalam kondisi buruk dan berdampak negatif. Begitu stres menjadi terlalu besar, tubuh manusia akan melakukan respons darurat, yang akan mencegah otak kita berkonsentrasi dan melepaskan beberapa bahan kimia berbahaya yang akan memengaruhi sistem saraf dan memori kita. Misalnya ketika kita mengalami stres dalam jangka waktu yang lama, otak kita akan bekerja dalam keadaan kekurangan oksigen, sehingga akan menyebabkan kerusakan pada sel-sel otak kita sehingga mempengaruhi daya ingat dan kemampuan berpikir kita.

Oleh karena itu, kita harus belajar menghadapi tekanan dengan tepat dan tidak membiarkannya membebani kita. Saat menghadapi stres, ada beberapa cara untuk menghilangkan stres, seperti melalui latihan fisik, metode pernapasan, meditasi, dan metode relaksasi lainnya. Melalui penyesuaian ini, kita dapat menyeimbangkan emosi dan stres, sehingga meningkatkan daya ingat. Kita perlu memiliki keyakinan pada diri kita sendiri, kemampuan kita, dan kemampuan kita untuk menahan tekanan dan tantangan tertentu, dan kemudian menciptakan hasil dan nilai yang lebih baik di bawah tekanan yang moderat.

Singkatnya, antara stres dan daya ingat, stres sedang dapat merangsang kemampuan daya ingat kita, sedangkan stres yang berlebihan dapat memengaruhi daya ingat kita. Kita perlu menguasai beberapa cara mengatasi stres agar kita dapat bekerja lebih baik saat menghadapi tekanan. Mari kita aktif menghadapi tantangan dan kesulitan hidup, percaya pada diri sendiri, dan melampaui diri kita sendiri. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena Cistanche deserticola merupakan bahan obat tradisional Tiongkok yang memiliki banyak khasiat unik, salah satunya meningkatkan daya ingat. Khasiat Cistanche deserticola berasal dari banyaknya bahan aktif yang dikandungnya, antara lain asam tanat, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat meningkatkan kesehatan otak dalam berbagai cara.

Klik Ketahui Memori Jangka Pendek cara meningkatkannya

Sebuah penelitian membandingkan efek stres pengekangan pada tikus jantan dan betina berusia 10–11-11-minggu dan, stres akut meningkatkan proporsi mikroglia prima pada tikus jantan dan memiliki efek sebaliknya pada tikus betina sedangkan stres kronis menurunkan proporsi mikroglia prima pada tikus jantan perempuan dan tidak berpengaruh pada laki-laki (Bollinger et al., 2016).

Efek ini tampaknya bergantung pada berbagai variabel termasuk usia, area otak, dan jenis stres karena penelitian lain melaporkan bahwa pemisahan ibu menurunkan jumlah glial di area tegmental ventral, pada pria P0–P14, dibandingkan dengan tikus betina, namun tidak ada perubahan yang teramati di substansia nigra (Chocyk dkk., 2011).

Stres prenatal juga mempengaruhi mikroglia pada keturunannya dan, khususnya, membuat sel peka terhadap rangsangan inflamasi sehingga LPS meningkatkan imunoreaktivitas Iba1 pada tikus jantan berumur 2- hingga 2-bulan (Diz-Chaves et al., 2013).

Dalam penelitian terpisah, stres ringan kronis yang tidak dapat diprediksi tidak memberikan efek apa pun pada morfologi mikroglial pada tikus jantan atau betina berusia 3-bulan meskipun pemberian deksametason pada induk yang hamil meningkatkan jumlah dan lamanya proses mikroglial di hipokampus betina dan nukleus accumbens jantan (Gaspar dkk., 2021).

Menargetkan Peradangan dengan Cara Khusus Jenis Kelamin pada Stroke Itu Penting

Cedera iskemik atau mekanis pada otak memicu banyak perubahan termasuk respons inflamasi akut yang ditandai dengan aktivasi mikroglial. Sebuah studi berbasis populasi baru-baru ini yang mengamati lebih dari 9 juta orang dewasa selama sekitar 15 tahun melaporkan bahwa perempuan memiliki risiko stroke seumur hidup yang lebih rendah dibandingkan laki-laki, namun rasio ini berfluktuasi seiring bertambahnya usia, dengan perempuan pramenopause kurang rentan dan perempuan di usia lebih tua lebih rentan; secara keseluruhan, dampak yang dialami perempuan lebih buruk (Roy-O'REILLY dan McCullough, 2014; Vyas et al.,2021).

Kontributor utama peningkatan kerentanan pada wanita lanjut usia adalah hilangnya efek antioksidan, anti-inflamasi, dan neuroprotektif dari estrogen, yang juga memodulasi fungsi mitokondria (Torrens-Mas et al., 2020) dan meningkatkan jalur sinyal termasuk mengaktifkan fosfatidilinositol-3- kinase (PI3K) dan faktor nuklir terkait eritroid 2 faktor 2 (Nrf2) (Ishii dan Warabi, 2019).

Seperti estrogen, progesteron menekan aktivasi mikroglial (Yilmaz dkk., 2019) dan, pada oklusi arteri serebral tengah (MCAO), melemahkan aktivasi mikroglial dan kerusakan saraf, serta meningkatkan hasil fungsional (Zhu dkk., 2019). Namun, meskipun efek estrogen dan progesteron terlihat menguntungkan dalam model eksperimental, penerjemahan ke dalam penggunaan klinis gagal memberikan kasus yang meyakinkan karena kurangnya kemanjuran dan/atau efek samping yang signifikan (Liu dan Yang, 2013; Gibson dan Bath, 2016).

Studi pada model stroke telah menyoroti perbedaan jenis kelamin dalam konteks perubahan peradangan saraf. Misalnya, MCAO menginduksi aktivasi mikroglial yang lebih besar sebagaimana dinilai dengan imunoreaktivitas Iba1, dan area infark seperti yang diungkapkan oleh pencitraan berbobot difusi, pada tikus jantan dibandingkan dengan tikus betina.

Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa ekspresi gen mikroglial pada wanita mencerminkan fenotip neuroprotektif/neuroreparatif, dibandingkan dengan fenotip yang lebih inflamasi pada pria (Villaet al., 2018). Menariknya, volume infark menurun pada tikus jantan yang menjalani MCAO setelah transplantasi dengan mikroglia dari tikus betina dibandingkan dengan transplantasi dengan mikroglia dari tikus jantan (Villa et al., 2018). Faktor-faktor lain mungkin dapat menjelaskan sebagian perbedaan respons terhadap cedera iskemik terkait jenis kelamin, termasuk perbedaan dalam aktivasi jalur yang memicu kematian sel saraf yang bergantung pada poli ADP ribosa polimerase (PARP)–/caspase 3-seperti yang baru-baru ini diulas (Spychala et al. , 2017).

Secara signifikan, kematian sel neuron tampaknya terjadi setelah aktivasi mikroglial seperti yang diungkapkan dalam studi tentang perubahan terkait waktu setelah iskemia otak depan sementara pada tikus (Hamby et al., 2007).

Dalam penelitian ini, penghambat PARP, PJ34, secara total memblokir aktivasi mikroglial yang diinduksi oleh iskemia dan secara nyata menurunkan kematian neuron. Baru-baru ini, ditunjukkan bahwa pemberian PJ34 pasca-iskemik melemahkan peningkatan yang diinduksi MCAO dalam nitric oxide synthase (iNOS) yang diinduksi kortikal (ipsilateral). ), matriks metallopeptidase 9 (MMP9) dan TNF mRNA pada tikus jantan tetapi tidak pada tikus betina meskipun terjadi penurunan penanda aktivasi mikroglial pada tikus jantan dan betina (Chen et al., 2020). Secara konsisten, pada tikus P9, PJ34 mengurangi volume infark pada tikus jantan tetapi tidak pada tikus betina dan hal ini dikaitkan dengan penurunan sel Iba1+ COX2+ pada tikus jantan, yang ditafsirkan oleh penulis sebagai mikroglia inflamasi (Charriaut -Marlangue dkk., 2018).

Minocycline, yang juga menghambat PARP, ditemukan bersifat neuroprotektif pada stroke eksperimental dan juga pada tikus jantan, namun tidak pada tikus betina (Li dan McCullough, 2009). Hal ini penting karena beberapa data klinis yang menjanjikan menunjukkan bahwa minocycline mungkin bermanfaat sebagai pengobatan stroke akut (Malhotra et al., 2018), namun perbedaan terkait jenis kelamin, jika ada, masih harus dieksplorasi. Agonis alfa reseptor teraktivasi proliferator (PPAR ) , yang mengurangi produksi sitokin inflamasi karena menurunkan aktivasi faktor nuklir κB (NFkB), juga menawarkan manfaat potensial, dan salah satu agonis tersebut, fenofibrate, telah terbukti mengurangi volume infark yang diinduksi MCAO meskipun hanya pada tikus jantan (Dotson et al., 2016). 

Faktor tambahan yang dapat memberikan perlindungan relatif setelah stroke eksperimental pada tikus betina adalah peningkatan sel T CD8+ yang mensekresi IL8+ (Banerjee et al., 2013) dan peningkatan regulasi pensinyalan IL-4 (Rahimian et al., 2019), yang tidak terlihat pada tikus jantan.

Secara signifikan, IL-10 dan IL-4 melemahkan aktivasi mikroglial modulasi (Lyons et al., 2007a,b; Laffer et al., 2019). Efek perlindungan IL-4 dikonsolidasikan oleh temuan bahwa penurunan volume infark dan defisit neurologis, yang diamati pada tikus betina selama fase siklus estrus ketika estrogen tinggi, tidak ditemukan pada tikus betina yang kekurangan IL-4-(Xionget al., 2015).

Di sisi lain, agonis PPAR, yang meningkatkan IL-4 di hipokampus (Loane et al., 2009), tampaknya mengurangi risiko stroke (Liu dan Wang, 2019). Singkatnya, temuan ini menunjukkan bahwa sambil mengendalikan peradangan mungkin memberikan pilihan terapi yang bermanfaat pada stroke, perbedaan pengobatan terkait jenis kelamin harus dipertimbangkan (a) untuk meningkatkan kemanjuran dan (b) untuk menghindari salah tafsir atas temuan klinis.

Fokus pada Peradangan Terkait Seks pada Cedera Otak Trauma

Laki-laki lebih mungkin menderita cedera otak traumatis (TBI) dibandingkan perempuan, khususnya cedera akibat pekerjaan dan akibat kecelakaan lalu lintas, namun apakah pemulihan yang serupa terjadi pada laki-laki dan perempuan masih belum jelas dengan bukti yang beragam dari studi klinis, tergantung pada faktor-faktor yang mencakup usia. dan tingkat keparahan cedera.

Sebuah meta-analisis terbaru dari 156 penelitian melaporkan hasil yang lebih buruk bagi perempuan dibandingkan laki-laki ketika cedera diklasifikasikan sebagai ringan-sedang, dan lebih baik ketika cedera diklasifikasikan sebagai sedang-berat, meskipun kekuatan statistik mempengaruhi kesimpulan ini (Gupte et al., 2019).

Pada model hewan, buktinya juga beragam dan, dalam hal ini, permasalahan yang membingungkan mencakup model yang digunakan, hasil yang dinilai, usia hewan, dan kurangnya fokus pada penilaian perubahan pada hewan betina. Meskipun demikian, bukti-bukti tampaknya mendukung peran protektif estrogen pada TBI seperti yang disoroti dalam ulasan baru-baru ini (Spani dkk., 2018; Gupte dkk., 2019); 17 -estradiol melemahkan kerusakan pembuluh darah dan fungsi sawar darah-otak akibat TBI, peningkatan kalsium intraseluler, dan disfungsi mitokondria (Kovesdi et al., 2020).

Tinjauan terbaru mengenai perbedaan respons terhadap cedera terkait jenis kelamin menunjukkan efek merugikan yang lebih besar pada tikus jantan (Rahimian et al.,2019). Hal ini mengkonfirmasi data yang menunjukkan peningkatan ekspresi COX2 ditambah dengan peningkatan apoptosis (Gunther et al., 2015), dan aktivasi mikroglial yang lebih luas dan/atau peningkatan jumlah mikroglial pada tikus jantan dibandingkan dengan tikus betina setelah mengalami cedera tembus kortikal (Acaz-Fonseca et al. ,2015) atau dampak kortikal terkontrol (Doran et al., 2019). Pada model terakhir, profil neuroinflamasi yang lebih agresif diamati pada korteks, thalamus, dan dentate gyrus tikus jantan selama fase akut dan subakut pasca cedera (Villapol et al., 2015). al., 2017).

Para penulis ini juga melaporkan peningkatan sel Iba1+ di otak tikus jantan 1–7 hari setelah TBI, sementara jumlah mikroglia bercabang meningkat pada tikus betina. Perubahan sitokin inflamasi terkait jenis kelamin juga diamati dengan perubahan IL-1 dan TNF mRNA yang lebih awal dan berumur pendek di korteks tikus betina, kontras dengan peningkatan ekspresi keduanya yang lebih konsisten di korteks tikus jantan (Villapol et al. , 2017).

Infiltrasi makrofag yang lebih besar diamati pada tikus jantan setelah cedera (Villapol et al., 2017; Doran et al., 2019) mungkin memicu perubahan aktivasi mikroglia yang telah dijelaskan pada tikus tua dan tikus APP/PS1 (Barrett et al., 2015a,b).

Faktor-Faktor Yang Mungkin Berkontribusi pada Perbedaan Mikroglia Terkait Jenis Kelamin

Hormon Seks

Penyebab perbedaan mikroglia terkait jenis kelamin masih jauh dari jelas karena peran hormon seks menjadi salah satu faktor yang jelas dan pengaruh ini telah banyak dibuktikan.

Estrogen memiliki efek besar pada semua sel imun, termasuk mikroglia; kaskade sinyal intraseluler yang diinduksi reseptor serta aktivasi langsung elemen respons estrogen, yang terletak pada gen promotor fungsi imun, keduanya mengontrol produksi mediator imun (Acosta-Martinez, 2020 ).Jadi estradiol menghilangkan perbedaan terkait jenis kelamin dalam kapasitas fagositik mikroglia pada tikus neonatal (Nelson et al., 2017) dan melemahkan perubahan mikroglia yang diinduksi LPS dari tikus dewasa jantan, tetapi tidak betina (Loram et al., 2012). Efek spesifik yang bergantung pada usia telah dilaporkan.

Misalnya, transkriptom mikroglia, setidaknya dalam hal gen yang diatur NFκB, tidak banyak diubah oleh ovariektomi atau pengobatan 17 -estradiol pada tikus muda (Villa et al., 2018) tetapi pada tikus tua ovariektomi diregulasi molekul inflamasi termasuk TNF dan IL1 dan peningkatan respons terhadap LPS (Benedusi et al., 2012) seperti yang baru-baru ini diulas (Villa et al., 2016; Lenz dan Nelson, 2018; Acosta-Martinez, 2020).

Sebuah penelitian baru-baru ini melaporkan efek dimorfik seksual dari 17 -estradiol dan secara khusus menunjukkan bahwa imunoreaktivitas Iba1 terkait usia di hipokampus dan hipotalamus dikurangi dengan pengobatan pada tikus jantan berusia 25-bulan, bukan tikus betina, dan bahwa efeknya pada hipokampus dihambat dengan pengebirian, sedangkan ovariektomi tidak memberikan efek apa pun (Debarba et al., 2021), hal ini bertentangan dengan penelitian sebelumnya yang menunjukkan bahwa estrogen mengurangi jumlah mikroglia di hipokampus tikus betina berusia C57BL/6NIA (Lei et al., 2003) .Beberapa laporan menunjukkan bahwa pengobatan estrogen memperbaiki perubahan yang disebabkan oleh TBI pada model hewan.

Kehadiran reseptor estrogen yang terikat membran pada neuron dapat secara langsung berkontribusi terhadap peningkatan kelangsungan hidup neuron yang diamati pada hewan yang diobati dengan estrogen setelah cedera (Brotfain et al., 2016) (lihat Gambar 3). Namun, efek estrogen pada mikroglia juga berperan dalam menghemat neuron mungkin dengan menghambat aktivasi NFkB melalui aktivasi PI3K (Crespo-Castrillo dan Arevalo, 2020).

Yang lain berpendapat bahwa tidak ada efek menguntungkan dari estrogen pada tikus jantan atau betina setelah TBI (Bruce-Keller et al., 2007). Reseptor progesteron juga diekspresikan pada neuron dan glia, dan pada model hewan yang mengalami cedera otak, terdapat peran protektif untuk progesteron. di TBI juga telah dilaporkan (Webster et al.,2015; Spani et al., 2018; Gupte et al., 2019) namun studi klinis gagal mengidentifikasi efek menguntungkan progesteron secara keseluruhan (Skolnick et al., 2014; Chase, 2015; Brotfain et al., 2016) dan analisis ameta dari tujuh uji coba terkontrol secara acak menetapkan bahwa pengobatan progesteron tidak memberikan pengaruh signifikan terhadap hasil TBI akut pada pasien (Lin et al., 2015).

Demikian pula, meskipun terdapat manfaat pada model hewan, argumen yang mendukung penggunaan estrogen dalam kondisi klinis tidak meyakinkan (Kovesdiet al., 2020). Jika sebuah kasus ingin dijadikan studi klinis lebih lanjut, fokus pada potensi manfaat pengobatan hormon yang spesifik jenis kelamin akan diperlukan (Khaksari et al., 2018). Tidak ada argumen yang menyatakan bahwa hilangnya estrogen saat menopause dikaitkan dengan peningkatan adipositas, insulin. resistensi, dan peradangan yang terkait, yang semuanya mewakili risiko penyakit dan memberikan risiko DA yang lebih besar.

Meskipun ada kemungkinan yang jelas bahwa terapi penggantian hormon dapat mengurangi risiko, uji klinis hanya memberikan sedikit dorongan untuk pendekatan terapeutik tersebut. Namun, metaanalisis baru-baru ini melaporkan bahwa terdapat efek menguntungkan secara keseluruhan dalam 16 penelitian yang dinilai (Song et al., 2020) meskipun terdapat permasalahan perancu yang masih harus diatasi, salah satunya adalah menentukan apakah terdapat peluang penting untuk terapi hormon pada AD , seperti yang telah disarankan (Song et al., 2020; Wu et al.,2020).

Fokus pada analisis perubahan mikroglia selama siklus estrus akan memperdalam pemahaman kita tentang dampak pengendalian hormonal namun terdapat kekurangan informasi yang menghubungkan siklus estrus dengan status mikroglial. Namun, telah dilaporkan bahwa ekspresi IL-1 yang diinduksi stres pada nukleus paraventrikular, yang mungkin mencerminkan status mikroglia, dilemahkan selama metestrus (Arakawa et al., 2014).

Selain itu, analisis transkriptomik terhadap perubahan korteks prefrontal medial sepanjang siklus estrus mengidentifikasi sejumlah besar perbedaan selama siklus yang jauh lebih besar dibandingkan perbedaan antara sampel dari pria dan wanita.

Perbedaan ini mencerminkan perubahan gen yang mengkode protein yang mendukung berbagai fungsi sel mulai dari metabolisme hingga sinyal sel. Meskipun penulis membahas perubahan dalam konteks fungsi neuron, banyak perubahan termasuk sinyal sel, adhesi sel, dan fungsi membran berpotensi juga mencerminkan perubahan mikroglia (Duclot dan Kabbaj, 2015).

Faktor lain

Susunan kromosom berkontribusi signifikan terhadap perbedaan terkait jenis kelamin mengingat gen pada kromosom X dan Y mengkode protein dengan fungsi kekebalan berbeda. Hal ini diilustrasikan dengan baik oleh temuan bahwa produksi sitokin inflamasi yang diinduksi LPS dari monosit yang diperoleh dari subjek laki-laki lebih besar dibandingkan dari perempuan dan juga dari individu dengan sindrom Klinefelter, yang secara fenotip adalah laki-laki tetapi membawa ekstra kromosom X (Klein dan Flanagan, 2016; Lefevre dkk. ,2019).Perkembangan model terkini telah memicu peningkatan pemahaman tentang kontribusi kromosom terhadap perbedaan terkait jenis kelamin pada beberapa penyakit.

Misalnya. EAE yang diinduksi oleh protein proteolipid lebih parah pada tikus jantan yang dikebiri SJL yaitu XX Sry dibandingkan dengan XY−Sry dan juga pada tikus betina XX yang diovariektomi dibandingkan dengan tikus XY− (Smith-Bouvier et al., 2008). Para penulis melaporkan bahwa perlindungan relatif dikaitkan dengan produksi sitokin Th2 yang lebih tinggi pada tikus XY. Selain itu, transfer sel kelenjar getah bening dari betina XX yang diovariektomi ke betina WT yang diovariektomi menginduksi penyakit yang lebih parah dibandingkan sel dari tikus XY− dan hal ini dikaitkan dengan bukti peningkatan peradangan seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan sel CD45+ di sumsum tulang belakang toraks.

Pendekatan serupa digunakan untuk mengevaluasi kontribusi kromosom terhadap kematian pada model DA, mengingat umur panjang perempuan penderita DA lebih besar dibandingkan laki-laki. Dilaporkan bahwa penambahan kromosom X memberikan ketahanan. Secara khusus, tikus XY-APP mati lebih awal dibandingkan tikus XXAPP baik dari fenotip gonad maupun pengujian kognitif mengungkapkan bahwa kinerja tikus XY-APP lebih buruk (Daviset al., 2020).

Kedua penelitian tersebut menunjukkan dampak susunan kromosom pada 2 model penyakit ini, yang patologinya mencakup peradangan, namun tidak ada yang menilai secara detail perubahan inflamasi atau perubahan mikroglia. Terdapat sedikit literatur yang mengeksplorasi dampak kromosom seks pada mikroglia.

Ada sedikit keraguan bahwa mikroglia tunduk pada kontrol epigenetik (Cheray dan Joseph, 2018) dan memang perubahan epigenetik mendasari memori imun yang diinduksi LPS dalam mikroglia dalam model AD APP23 dan memicu neuropatologi (Wendelnet al., 2018) meskipun perbedaan terkait jenis kelamin tidak ada. dieksplorasi. Berbagai perbedaan terkait jenis kelamin yang menunjukkan perubahan epigenetik telah dijelaskan di otak; misalnya, situs metilasi DNA dan CpG termetilasi lebih jelas pada otak perempuan dibandingkan laki-laki, ekspresi ERA dimodulasi oleh modulasi promotor dan efek dari perilaku ibu menginduksi perubahan epigenetik diferensial pada laki-laki dan perempuan yang mungkin berdampak pada perilaku/patologi di kemudian hari (Ratnu et al. ., 2017).

Namun, perubahan epigenetik yang secara khusus menargetkan mikroglia pada amanner yang mungkin menjelaskan perbedaan jenis kelamin masih harus diidentifikasi. Di antara faktor-faktor lain yang mempengaruhi fenotip dan fungsi mikroglial adalah mikroRNA (miRNA) yang memiliki peran ganda termasuk pengaturan jaringan kekebalan, dan analisis miRNAseq pada mikroglia telah mengungkapkan jenis kelamin. perbedaan terkait (Kodama dkk., 2020).

Menipisnya Dicer dalam mikroglia, yang secara nyata mengurangi miRNA, mempengaruhi transkriptome dalam mikroglia dari tikus jantan dan betina secara berbeda dan menyebabkan peningkatan regulasi gen yang mencerminkan aktivasi kekebalan dan peradangan pada tikus jantan. Faktor lain yang dapat mempengaruhi aktivasi mikroglial adalah infiltrasi sel kekebalan. Dalam konteks ini, telah ditunjukkan bahwa infiltrasi makrofag ke dalam otak tikus tua dan tikus APP/PS1 dikaitkan dengan peningkatan peradangan (Barrett et al., 2015a,b), sedangkan makrofag dari kedua model tersebut peka terhadap rangsangan inflamasi yang menunjukkan bahwa mereka berkontribusi terhadap peradangan. peradangan.

Yang penting, analisis aliran sitometri telah mengungkapkan bahwa jumlah makrofag CD11b+/CD45 yang tinggi lebih besar di otak tikus betina berusia 12-bulan, dibandingkan dengan tikus APP/PS1 jantan (Unger et al., 2018) yang menunjukkan bahwa semakin banyak makrofag mikroglia inflamasi yang diamati pada tikus betina yang lebih tua mungkin, setidaknya sebagian, disebabkan oleh infiltrasi makrofag. Sebaliknya, pada tikus dewasa, infiltrasi makrofag setelah cedera otak traumatis lebih besar pada laki-laki dibandingkan perempuan (Doran et al., 2019) sejalan dengan aktivasi mikroglial yang lebih besar dan bukti kerusakan saraf, setidaknya pada tahap awal setelah cedera.

KESIMPULAN

Fokus dari tinjauan ini adalah pada kondisi yang disatukan oleh perbedaan jenis kelamin dalam aktivasi mikroglial dan peradangan saraf yang menjadi ciri dan berkontribusi terhadap patogenesisnya. Oleh karena itu timbul pertanyaan apakah terapi khusus jenis kelamin, mungkin khususnya yang menargetkan peradangan saraf dan aktivasi mikroglial, akan memberikan langkah menuju pengobatan yang presisi.

Tantangannya adalah mengatasi kurangnya keterwakilan perempuan dalam uji klinis, yang meskipun membaik, namun tetap ada (Labots dkk., 2018; Steinberg dkk., 2021). Sebuah laporan dari 38 penelitian yang dilakukan terhadap obat-obatan yang disetujui oleh FDA antara tahun 2000 dan 2009 menyoroti bahwa ketidakseimbangan gender terjadi pada uji coba Fase I tetapi tidak pada uji coba Fase II dan III (Labots dkk., 2018) namun analisis uji klinis tahun 2020 antara tahun 2000 dan 2020 mengungkapkan bahwa jenis kelamin bias terus terjadi dalam uji klinis (Steinberg et al., 2021) dan penelitian terbaru menyoroti fakta penting bahwa perempuan cenderung tidak memenuhi kriteria pra-penyaringan untuk dimasukkan dalam uji klinis pada AD di Spanyol dan pendidikan merupakan faktor kuncinya (Rosende-Roca et al., 2021).

SPerbedaan terkait penyerapan dan ekskresi, distribusi, dan metabolisme obat telah dijelaskan dan lebih banyak reaksi obat yang merugikan telah dilaporkan pada wanita dibandingkan dengan pria (Whitley dan Lindsey, 2009) menyoroti respon dimorfik seksual terhadap obat, terutama obat yang mempengaruhi SSP. Dalam konteks DA, tinjauan dan metaanalisis baru-baru ini melaporkan bahwa hanya 7 dari 56 uji klinis acak pada DA yang melaporkan hasil berdasarkan jenis kelamin dan menyimpulkan (Martinkova dkk., 2021) dan relatif kurangnya data mengenai perbedaan terkait jenis kelamin pada penyakit DA. kemanjuran obat telah dicatat (Ferrettiet al., 2018).

Sehubungan dengan hal ini, telah ada seruan untuk melakukan analisis spesifik mengenai dampak gender terhadap pengobatan dengan obat-obatan pada penderita DA (Schwartz dan Weintraub, 2021) namun hal ini tidak hanya terbatas pada penderita DA dan prinsip ini harus berlaku secara luas, terutama pada kondisi yang jelas-jelas berhubungan dengan seks. terdapat perbedaan dalam kejadian penyakit.

KONTRIBUSI PENULIS

Penulis mengonfirmasi menjadi satu-satunya kontributor pada karya ini dan telah menyetujuinya untuk dipublikasikan.

PENDANAAN

Pekerjaan ini didukung oleh Hibah Penyelidik Utama untuk ML dari Science Foundation Ireland (15/iA/3052 dan 11PI/1014).

REFERENSI

1.Abd-Elrahman, KS, Albaker, A., De Souza, JM, Ribeiro, FM, Schlossmacher,MG, Tiberi, M., dkk. (2020). Oligomer Abeta menginduksi sinyal patofisiologismGluR5 pada tikus model penyakit Alzheimer dengan cara selektif jenis kelamin.Sci. Sinyal. 13:eabd2494. doi: 10.1126/scisignal.abd2494

2.Acaz-Fonseca, E., Duran, JC, Carrero, P., Garcia-Segura, LM, dan Arevalo,MA (2015). Perbedaan jenis kelamin dalam reaktivitas glia setelah cedera otak kortikal. Glia63, 1966–1981. doi: 10.1002/glia.22867

3.Acosta-Martinez, M. (2020). Membentuk fenotip mikroglial melalui reseptor estrogen: relevansi dengan respons neuroinflamasi spesifik jenis kelamin terhadap cedera otak dan penyakit. J. Farmakol. Contoh. Ada. 375, 223–236. doi: 10.1124/jpet.119.264598

4.Airas, L., Nylund, M., dan Rissanen, E. (2018). Evaluasi aktivasi mikroglial pada pasien multiple sclerosis menggunakan tomografi emisi positron. Neurol Depan9:181. doi: 10.3389/fneur.2018.00181

5. Altmann, A., Tian, ​​​​L., Henderson, VW, Greicius, MD, dan Inisiatif Neuroimaging Penyakit ALZHEIMER. (2014). Seks mengubah risiko penyakit Alzheimer terkait APOE. Ann. saraf. 75, 563–573. doi: 10.1002/ana.24135

6.Arakawa, K., Arakawa, H., Hueston, CM, dan Deak, T. (2014). Pengaruh siklus estrus dan hormon ovarium pada ekspresi sentral interleukin-1 yang ditimbulkan oleh stres pada tikus betina. Neuroendokrinologi 100, 162–177. doi: 10.1159/000368606

7.Ardalan, M., Chumak, T., Vexler, Z., dan Mallard, C. (2019). Efek peradangan perinatal yang bergantung pada jenis kelamin pada otak: implikasi terhadap gangguan neuro-psikiatri. Int. J.Mol. Sains. 20:2270. doi: 10.3390/ijms20092270

8.Ardekani, BA, Convit, A., dan Bachman, AH (2016). Analisis data MIRIAD menunjukkan perbedaan jenis kelamin dalam perkembangan atrofi hipokampus. J. Alzheimer Dis. 50, 847–857. doi: 10.3233/JAD-150780

9.Au, B., Dale-Mcgrath, S., dan Tierney, MC (2017). Perbedaan jenis kelamin dalam prevalensi dan kejadian gangguan kognitif ringan: sebuah meta-analisis. PenuaanRes. Wahyu 35, 176–199. doi: 10.1016/j.arr.2016.09.005

10.Barha, CK, dan Liu-Ambrose, T. (2018). Olahraga dan penuaan otak: pertimbangan untuk perbedaan jenis kelamin. Plast Otak. 4, 53–63. doi: 10.3233/BPL180067

For more information:1950477648nn@gmail.com