Menjelajahi Perawatan Farmakologis Untuk Sembelit Idiopatik Kronis Pada Orang Dewasa: Melihat Kembali Ke Masa DepanⅡ
Sep 05, 2023
3. Obat-obatan yang Tersedia Secara Komersial dengan Bukti Khasiat pada KIK
3.1. Garam Magnesium
Sediaan farmasi yang mengandung magnesium (magnesium nitrat, magnesium sulfat, magnesium oksida, magnesium hidroksida, dan magnesium sitrat) telah digunakan di negara-negara Timur dan Barat setidaknya sejak abad ke-8 [13]. Namun, penggunaan garam magnesium lebih didasarkan pada anekdotal dibandingkan bukti ilmiah aktual [14]. Beberapa penelitian kecil pada anak menunjukkan bahwa magnesium hidroksida sama efektifnya dengan makrogol dalam meredakan gejala pada anak-anak [15,16], namun tidak ada data yang tersedia pada pasien CIC dewasa. Baru-baru ini, karena keamanannya, ketersediaannya, dan biayanya yang jauh lebih rendah (setidaknya dibandingkan dengan obat pencahar lainnya), muncul minat baru terhadap garam magnesium.
Dua uji klinis acak mengenai efek magnesium oksida pada pasien CIC dewasa baru-baru ini muncul dalam literatur. Dalam uji coba terkontrol acak tersamar ganda, pasien menerima magnesium oksida (00,5 g tid) atau plasebo selama 28 hari; kelompok pertama mengalami peningkatan yang signifikan pada skor konstipasi keseluruhan dibandingkan dengan plasebo (700,6% vs. 25%, p=00,015), peningkatan keseluruhan yang signifikan pada buang air besar spontan (SBM , 6.07 ± 2.26 vs. 2.86 ± 2.42, p=0.002) dan peningkatan kualitas hidup, serta waktu transit kolon [17]. Dalam uji coba acak kedua, terkontrol plasebo, double-blind, pasien menerima magnesium oksida (1,5 g per os), senna (1 g) atau plasebo selama 28 hari. Analisis data penelitian menunjukkan bahwa perbaikan gejala secara keseluruhan tercatat pada 68,3% pasien yang menerima magnesium oksida, 69,2% pasien yang menerima senna, dan 11,7% pasien yang menerima plasebo (p <0,0001) [18].
Dibandingkan dengan plasebo, MBS meningkat secara signifikan pada pasien yang mengonsumsi magnesium dan senna (p < {{0}}.001), dan hal yang sama juga terjadi pada MBS lengkap (p < 0.01). Selain itu, peningkatan kualitas hidup yang signifikan tercatat pada senna (p <0,05) dan magnesium (p <0,001) dibandingkan dengan plasebo. Tidak ada efek samping signifikan yang dilaporkan untuk kedua obat pencahar tersebut. Menariknya, meskipun pengobatan CIC sudah lama dilakukan dengan air mineral alami yang kaya akan magnesium sulfat [19], hingga saat ini belum ada penelitian terkontrol mengenai topik ini yang tersedia. Namun, beberapa penelitian terbaru menunjukkan manfaat pengobatan ini pada subjek yang mengalami sembelit. Dalam uji coba acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, 244 wanita sembelit (kriteria Roma III) diacak untuk meminum 1,5 L air mineral rendah alami (kontrol), 0,5 L air mineral alami kaya magnesium sulfat (Hépar) plus 1 L air rendah mineral alami, atau 1 L Hépar ditambah 0,5 L air rendah mineral alami setiap hariselama empat minggu [20].
Informasi diperoleh mengenai jumlah dan jenis tinja (menurut skala Bristol), nyeri perut, efek samping, dan obat penyelamat. Analisis hasil menunjukkan bahwa setelah minggu pertama, tidak terjadi perubahan parameter usus. Setelah dua minggu, sembelit membaik pada sekitar 20% kontrol, pada sekitar 31% pada kelompok Hépar 0.5 L, dan sekitar 38% pada kelompok Hépar 1 L; kedua kelompok Hépar menunjukkan perbedaan yang signifikan dibandingkan dengan kontrol. Kelompok Hépar 1 L juga menunjukkan penurunan yang signifikan dalam konsistensi tinja dan penggunaan obat penyelamat dibandingkan dengan kelompok kontrol. Keamanan dari pendekatan ini dinilai sangat baik oleh para peneliti, dan tidak ada efek samping serius yang dilaporkan [20]. Hasil ini dikonfirmasi oleh penyelidikan selanjutnya yang dilakukan oleh kelompok yang sama pada 226 pasien, yang secara acak meminum 1,5 L air rendah mineral alami (kontrol), atau 1 L Hépar ditambah 0,5 L air alami rendah mineral selama dua minggu [ 21].
Sekali lagi, tidak ada masalah keamanan yang disampaikan dan waktu respons untuk perbaikan gejala adalah satu minggu. Penelitian acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo lainnya terhadap 100 pasien CIC (kriteria Roma III) mengevaluasi efek air mineral kaya magnesium sulfat (Ensinger Schiller Quelle), 1 L per hari, dibandingkan dengan jumlah air keran berkarbonasi yang sama. air (sebagai plasebo) selama enam minggu [22]. Titik akhir primer adalah perubahan frekuensi evakuasi/minggu antara awal dan akhir penelitian, sedangkan titik akhir sekunder adalah perubahan frekuensi evakuasi/minggu antara awal dan tiga minggu.
Analisis hasil menunjukkan bahwa setelah enam minggu pengobatan, tidak ada perbedaan signifikan yang terlihat antara kedua kelompok; namun, pada tiga minggu perbedaan signifikan ditemukan pada kelompok pengobatan aktif dibandingkan dengan plasebo (2.02 ± 2.22 vs. 0.88 ± 1.67 buang air besar/minggu, p=0.005), menunjukkan bahwa efek air mineral ini terbatas waktu. Penelitian acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo lainnya meneliti efek air mineral lain yang kaya magnesium sulfat (Donat) pada 106 pasien CIC (kriteria Roma III) selama enam minggu [23].
Pasien diacak menjadi empat kelompok, dua kelompok meminum 300 mL/hari Donat atau air soda rendah mineral (plasebo), dan dua kelompok meminum Donat 500 mL/hari atau plasebo seperti di atas. Analisis data menunjukkan tidak ada manfaat yang signifikan dari Donat pada kelompok 300 mL, yang ditutup setelah analisis sementara, sedangkan pada kelompok 500 mL, pasien yang meminum Donat menunjukkan peningkatan yang signifikan pada akhir masa penelitian dibandingkan dengan plasebo dalam jumlah. buang air besar spontan lengkap (p=0.036), konsistensi tinja (p <0.01), dan gejala sembelit yang dirasakan secara subyektif (p=0.005).
Perawatan tersebut dianggap aman secara keseluruhan oleh para peneliti. Sampai saat ini, penggunaan magnesium oksida dalam pengobatan pasien dengan CIC hanya disebutkan dalam pedoman Jepang, dengan rekomendasi yang “kuat” [13,24]. Garam magnesium lainnya disebutkan dalam pedoman lain tetapi dengan rekomendasi yang "lemah" karena rendahnya tingkat bukti untuk kombinasi ini [13].
3.2. Kolkisin
Colchicine adalah alkaloid alami dengan sejarah panjang digunakan dalam pengobatan untuk pengobatan penyakit radang, seperti asam urat; dampaknya terhadap percepatan transit gastrointestinal telah didokumentasikan selama berabad-abad [25]. Tinjauan sistematis baru-baru ini menegaskan bahwa colchicine meningkatkan tingkat efek samping gastrointestinal, terutama diare [26]. Fakta terakhir, yang terkenal di kalangan dokter, merangsang minat para peneliti terhadap efek yang berpotensi berguna pada pasien dengan CIC.
Jadi, setelah laporan awal mengenai kemanjurannya pada tiga pasien Parkinson yang mengalami konstipasi parah [27], colchicine diuji dalam studi kecil yang tidak terkontrol/percontohan untuk mengobati pasien CIC yang refrakter terhadap terapi medis konvensional. Verne dan rekannya merawat tujuh pasien ini dengan colchicine, 0,6 mg per os tid selama dua bulan, mendokumentasikan peningkatan MBS yang signifikan dibandingkan dengan awal (6,4 ± 0,7 vs. 1,7 ± { {9}}.5, p < 0.05) [28]. Selanjutnya, dua uji coba acak terkontrol plasebo dilakukan pada pasien sembelit parah yang tidak memberikan respons terhadap perawatan medis. Dalam studi pertama, 16 pasien diacak untuk menerima 0,6 mg colchicine tid atau plasebo selama sebulan [29].
Dibandingkan dengan plasebo dan baseline, colchicine secara signifikan meningkatkan jumlah buang air besar mingguan (2,7 ± 1,8 vs. 9,9 ± 5,3,p <{{0}}.0001) dan percepatan transit kolon (63.1 ± 12.9 vs. 29.1 ± 19.1 jam, p <0.0001). Dalam studi kedua, 60 pasien (30 di setiap kelompok) diacak untuk menerima colchicine (1 mg qid) atau plasebo selama dua bulan [30]. Pada akhir masa penelitian, skor gejala (skor Knowles–Eccersley–Scot) berkurang secara signifikan untuk colchicine dibandingkan dengan plasebo (11,7 ± 4 vs. 18,7 ± 4, p=0.0001).
3.3. Misoprostol
Sebuah analog dari prostaglandin E1, misoprostol kadang-kadang digunakan dalam gastroenterologi sebagai agen pencegahan terhadap efek samping obat antiinflamasi nonsteroid [31]. Karena efeknya pada percepatan transit gastrointestinal [32,33], misoprostol sering menyebabkan diare, terutama pada dosis yang lebih tinggi, dan efek ini telah dimanfaatkan sebagai pengobatan untuk CIC [34]. Dua penelitian kecil dilakukan pada pasien dengan gejala parah dan refrakter terhadap pengobatan lain. Yang pertama adalah studi crossover double-blind, acak, dan crossover selama tiga minggu terhadap sembilan pasien [35]. Dibandingkan dengan plasebo, misoprostol (1200 mcg/hari) secara signifikan meningkatkan jumlah evakuasi mingguan (6,5 ± 1,3 vs. 2,5 ± 0,11, p=00,001), total berat tinja mingguan ( 976,5 ± 289 g vs. 434,6 ± 190,5 g, p=0,001), dan waktu transit usus besar (66 ± 10,2 jam vs. 109,4 ± 8 jam, p=0,0005).
Penelitian label terbuka kedua berlangsung selama empat minggu dan dilakukan pada 18 pasien CIC dengan gejala refrakter, yang diberikan misoprostol (600-2400 mcg/hari) sebagai terapi tambahan [36]. Ketika enam pasien keluar dari penelitian karena efek samping (kram dan ketidaknyamanan perut), data diperoleh dari 12 pasien lainnya; pada pasien ini, dilaporkan adanya penurunan signifikan dalam interval rata-rata antara frekuensi buang air besar dibandingkan dengan nilai awal (4,8 vs. 11,2 hari, p=00,0004). Pada subkelompok kecil pasien (N=4) dalam penelitian ini, efek dosis tunggal (400 mcg/hari) obat terhadap aktivitas motorik kolon post-prandial dievaluasi dan dibandingkan dengan hasil yang diperoleh di lima pasien sehat. kontrol.
Misoprostol secara signifikan meningkatkan respons motorik kolon terhadap makanan di seluruh usus besar, dengan respons yang lebih besar pada segmen kiri usus besar dibandingkan segmen kanan usus besar. Meskipun potensi kegunaan misoprostol untuk pengobatan subjek yang mengalami konstipasi, karena efeknya yang gagal [37] dan fakta bahwa sebagian besar pasien adalah wanita, obat ini belum dieksploitasi lebih lanjut dalam uji coba terkontrol secara acak lainnya untuk pengobatan CIC.
3.4. Antibiotik
Meskipun terdapat bukti terbaru bahwa mikrobioma usus mungkin tidak normal dan memainkan peran klinis yang penting pada pasien CIC [38-40], efek dari ketidakseimbangan yang disebabkan oleh berbagai faktor (termasuk terapi antibiotik [41]) hanya dieksplorasi dalam penelitian. jumlah penelitian yang terbatas. Dalam sebuah penelitian kecil yang tidak terkontrol, delapan wanita dengan CIC yang resisten terhadap serat makanan diberikan ispaghula selama dua minggu, diikuti oleh vankomisin oral (250 mg tid) selama dua minggu sambil terus menerima suplemen serat [42].
Gejala usus harian (buku harian) dan tinja dikumpulkan selama dua periode penelitian. Waktu transit seluruh usus dan waktu transit oro-caecal (tes hidrogen napas) setelah makan standar diukur pada akhir setiap periode bersama dengan gejala gastrointestinal (skala analog visual). Pemberian vankomisin secara signifikan meningkatkan frekuensi dan konsistensi tinja, kemudahan buang air besar, dan jumlah tinja yang dirasakan pasien. Namun, ukuran obyektif dari berat tinja dan waktu transit usus utuh atau oro-sekal tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan.
Dalam studi percontohan terkontrol, 30 pasien dengan CIC yang tidak responsif terhadap serat makanan diacak untuk menerima lincomycin oral (500 mg) dan serat atau plasebo plus serat selama 10 hari, diikuti dengan periode 10-hari dalam yang mereka hanya menerima serat [43]. Pada kelompok lincomycin, frekuensi buang air besar mingguan meningkat dari 2,6 menjadi 4,4 (p <0,02), sementara itu tetap tidak berubah (2,9) pada kelompok plasebo. Studi percontohan lain, secara acak dan terkontrol plasebo, menyelidiki efek rifaximin (400 mg tid) pada transit kolon dan produksi metana pada 23 pasien CIC [44].
Setelah 14 hari pengobatan, pasien yang diobati dengan rifaximin mengalami penurunan kolon secara signifikantransit dibandingkan dengan plasebo, sedangkan frekuensi tinja mingguan (buku harian) dan bentuk (skala tinja Bristol) cenderung meningkat, dan produksi metana berkurang. Dua penelitian yang dilakukan oleh kelompok yang sama menunjukkan bahwa pemberantasan Helicobacter pylori pada pasien dengan CIC terkait dapat memperbaiki gejala sembelit. Dalam penelitian jangka pendek, 166 pasien menjalani eradikasi (vonoprazan plus amoksisilin/klaritromisin atau amoksisilin/metronidazol, atau amoksisilin/sitafloxacin) dan gejala terkait konstipasi dinilai dengan skor skala peringkat gejala gastrointestinal [45].
Pada pasien dengan pemberantasan yang berhasil, skor meningkat secara signifikan dua bulan setelah pemberantasan, dibandingkan dengan awal (8.00 ± 2.8 vs. 6.16 ± 3, p < 0.01), sedangkan skor pada pasien dengan pemberantasan pemberantasan yang gagal serupa sebelum dan sesudah pemberantasan. Kelompok yang sama melakukan penelitian serupa lainnya dalam jangka waktu panjang (2 dan 12 bulan) [46]. Dua ratus tujuh puluh delapan pasien positif Helicobacter pylori menjalani pemberantasan seperti pada penelitian pertama.
Skor terkait sembelit, yang diukur seperti di atas, menunjukkan bahwa pasien yang berhasil diberantas meningkat secara signifikan dibandingkan dengan awal dua bulan (7,91 ± 3,15 vs. 6.07 ± 2,75, p <0,01) dan satu tahun setelah pengobatan (6,85 ± 3.46, hal=0.04). Pada pasien dengan skor perbaikan dua bulan setelah pengobatan, perbaikan diamati satu tahun setelah pengobatan. Sebaliknya, pasien tanpa perbaikan setelah dua bulan tidak menunjukkan perbaikan setelah satu tahun.
3.5. piridostigmin
Inhibitor asetilkolinesterase, seperti neostigmin dan piridostigmin, memperlambat degradasi asetilkolin pada celah sinaptik. Peningkatan asetilkolin ini telah terbukti meningkatkan motilitas usus, yang menyebabkan penggunaannya dalam dismotilitas saluran pencernaan [47], termasuk CIC. Dalam studi percontohan yang tidak terkontrol, 10 pasien CIC dengan neuropati otonom diobati dengan plasebo selama dua minggu dan kemudian diberikan piridostigmin hingga dosis maksimum yang dapat ditoleransi (180 hingga 540 mg/hari) selama enam minggu [48]. Analisis hasil menunjukkan bahwa obat ini dapat ditoleransi dengan baik pada sebagian besar pasien, namun gejala (skor keparahan konstipasi) membaik hanya pada 40% pasien, dan transit kolon dipercepat hanya pada 30% kasus. Dalam penelitian kecil yang tidak terkontrol lainnya, enam pasien dengan CIC awalnya diberi 10 mg piridostigmin, ditingkatkan menjadi 30 mg dua kali lipat selama beberapa minggu jika dosis awal tidak efektif [49].
Hanya satu pasien sembelit yang menunjukkan manfaat sementara dari pengobatan tersebut. Dalam penyelidikan acak terkontrol lebih lanjut, 30 pasien konstipasi CIC dengan diabetes melitus (18 tipe 1, 12 tipe 2) diberikan plasebo atau piridostigmin (60 mg setiap kali pada awal dan ditingkatkan sebesar 60 mg setiap hari ketiga hingga dosis maksimum yang dapat ditoleransi. atau 120 mg tiga kali sehari, pertahankan dosis ini selama seminggu) [50].
Pasien dievaluasi secara klinis dan dengan skintigrafi transit gastrointestinal dan kolon pada awal dan pada tiga dan tujuh hari terakhir pengobatan. Analisis hasil menunjukkan bahwa piridostigmin secara signifikan meningkatkan frekuensi buang air besar harian ({{0}}.95 ± 0.2 vs. 1.5 ± 0.2, p=0 .02), konsistensi (skala Bristol, 2,5 ± 0,3 vs. 3,4 ± 0,2, p < 0.0{{ 33}}5), dan kemudahan transit tinja (3.5 ± 0.2 vs. 3.8 ± 0.5, p <0.04). Selain itu, obat ini secara signifikan mempercepat transit kolon setelah 24 jam (1,96 ± 0,18 vs. 2,45 ± 0,20, p <0,01), namun tidak menunjukkan efek yang signifikan dibandingkan dengan plasebo pada transit lambung atau usus kecil.
Sebuah studi double-blind yang lebih baru membandingkan efek piridostigmin dan bisacodyl pada pasien CIC yang refrakter terhadap pengobatan konvensional. Untuk tujuan ini, 68 pasien (34 per kelompok) secara acak diberikan piridostigmin (60 mg tid) atau bisacodyl (5 mg tid) selama empat minggu [51]. Dibandingkan dengan data awal, jumlah buang air besar mingguan meningkat secara signifikan pada kelompok piridostigmin (1,55 ± 1,28 vs. 5,96 ± 1,84, p=0,005) dan kelompok bisacodyl (2,26 ± 1,48 vs. 5,16 ± 1,95, p=0.005).
3.6. Tributin
Trimebutin maleat merupakan obat spasmolitik yang bekerja pada saluran cerna melalui efek agonis pada reseptor opioid mu, kappa, dan delta perifer, pelepasan peptida gastrointestinal (motilin), dan modulasi pelepasan peptida lain (gastrin,glukagon, dan peptida usus vasoaktif) [52].
Obat ini efektif dalam merangsang motilitas kolon pada hewan percobaan [53]. Efek trimebutine pada pasien dengan CIC dianalisis dalam studi double-blind crossover terhadap 24 pasien. Frekuensi tinja, waktu transit kolon, dan aktivitas elektromiografi usus besar dievaluasi pada awal dan setelah menerima trimebutine (200 mg per hari) atau plasebo selama satu bulan [54].
Dibandingkan dengan plasebo, (a) frekuensi buang air besar tidak berbeda setelah pengobatan trimebutin, meskipun keduanya secara signifikan meningkatkan frekuensi buang air besar, menunjukkan adanya efek plasebo pada variabel ini; (b) waktu transit kolon menurun secara signifikan (dari 105 ± 19 menjadi 60 ± 11 jam) hanya pada pasien dengan transit tertunda; (c) trimebutin, sekali lagi pada pasien dengan transit tertunda, secara signifikan meningkatkan jumlah ledakan yang menyebar pasca-prandial (dari 2.1 +/− 0.3 semburan/jam menjadi 3.5 +/− 0.6 semburan/ h), peristiwa yang berhubungan dengan pengangkutan isi kolon dan rangsangan buang air besar [55].
Obat Herbal Alami Untuk Meredakan Sembelit-Cistanche
Cistanche adalah genus tumbuhan parasit yang termasuk dalam famili Orobanchaceae. Tanaman ini dikenal karena khasiat obatnya dan telah digunakan dalam Pengobatan Tradisional Tiongkok (TCM) selama berabad-abad. Spesies Cistanche sebagian besar ditemukan di daerah kering dan gurun di Tiongkok, Mongolia, dan bagian lain di Asia Tengah. Tanaman Cistanche memiliki ciri khas batangnya yang berdaging dan berwarna kekuningan dan sangat dihargai karena potensi manfaat kesehatannya. Dalam pengobatan TCM, Cistanche dipercaya memiliki khasiat tonik dan biasa digunakan untuk menyehatkan ginjal, meningkatkan vitalitas, dan mendukung fungsi seksual. Ini juga digunakan untuk mengatasi masalah yang berkaitan dengan penuaan, kelelahan, dan kesejahteraan secara keseluruhan. Meskipun Cistanche memiliki sejarah panjang penggunaan dalam pengobatan tradisional, penelitian ilmiah mengenai kemanjuran dan keamanannya masih berlangsung dan terbatas. Namun, diketahui mengandung berbagai senyawa bioaktif seperti glikosida feniletanoid, iridoid, lignan, dan polisakarida, yang mungkin berkontribusi terhadap efek pengobatannya.
Wecistanchebubuk cistanche, tablet cistanche, kapsul cistanche, dan produk lainnya dikembangkan dengan menggunakan bahan baku desert cistanche, yang semuanya memiliki efek yang baik dalam meredakan sembelit. Mekanisme spesifiknya adalah sebagai berikut: Cistanche diyakini memiliki potensi manfaat untuk meredakan sembelit berdasarkan penggunaan tradisionalnya dan senyawa tertentu yang dikandungnya. Meskipun penelitian ilmiah secara khusus mengenai efek Cistanche terhadap sembelit masih terbatas, diperkirakan ada beberapa mekanisme yang dapat berkontribusi pada potensinya untuk meredakan sembelit. Efek Pencahar:Cistanchetelah lama digunakan dalam Pengobatan Tradisional Cina sebagai obat sembelit. Dipercaya memiliki efek pencahar ringan, yang dapat membantu melancarkan buang air besar dan menyebabkan sembelit. Efek ini mungkin disebabkan oleh berbagai senyawa yang ditemukan di Cistanche, seperti glikosida feniletanoid dan polisakarida. Melembabkan Usus: Berdasarkan penggunaan tradisional, Cistanche dianggap memiliki sifat melembapkan, yang secara khusus menargetkan Usus. Meningkatkan hidrasi dan pelumasan Usus dapat membantu melunakkan alat dan memfasilitasi perjalanan yang lebih mudah, sehingga mengurangi sembelit. Efek Anti-inflamasi: Sembelit terkadang bisa dikaitkan dengan peradangan pada saluran pencernaan. Cistanche mengandung senyawa tertentu, termasuk glikosida feniletanoid dan lignan, yang diyakini memiliki sifat antiinflamasi. Dengan mengurangi peradangan di usus, dapat membantu meningkatkan keteraturan buang air besar dan meredakan sembelit.