Sistem Endocannabinoid Dan Ginjal: Dari Fisiologi Ginjal Hingga Cedera Dan Penyakit

Kontak: emily.li@wecistanche.com

Janice T. Chua¹ dkk

Abstrak

Pengantar:Seperti prevalensiginjalpenyakit terus meningkat di seluruh dunia, ada akumulasi bukti bahwaginjalcederadanpenyelewengan fungsi, baik akut atau kronis, dikaitkan dengan hasil yang merugikan utama, termasuk kematian. Sementara itu, pilihan terapi yang efektif dalam pengobatan akutginjalcedera (AKI) dan kronisginjalpenyakit(CKD) sudah jarang. Banyak pengobatan efektif yang secara rutin digunakan untuk patologi yang berbeda pada pasien tanpa penyakit ginjal telah gagal untuk menunjukkan kemanjuran pada mereka dengan disfungsi ginjal. Oleh karena itu, ada kebutuhan mendesak untuk penemuan jalur baru yang dapat ditargetkan untuk terapi klinis yang inovatif dan efektif pada keadaan penyakit ginjal.

Diskusi: Saat ini terdapat akumulasi bukti bahwa sistem endocannabinoid (EC) memainkan peran penting dalam homeostasis dan fungsi ginjal normal. Selain itu, banyak penelitian terbaru telah menjelaskan mekanisme di mana perubahan dalam sistem EC dapat berkontribusi pada kerusakan dan penyakit ginjal. Ini termasuk peran potensial reseptor cannabinoid dalam kerusakan tubuloglomerular dan fibrosis, yang merupakan ciri umum AKI, nefritis interstisial, glomerulopati, dan kondisi lain yang menyebabkan AKI dan CKD.

Kesimpulan: Temuan ini menunjukkan bahwa memanipulasi sistem EC mungkin merupakan strategi terapi yang efektif untuk pengobatanginjalpenyakitdancedera. Namun, studi mekanistik lebih lanjut diperlukan untuk sepenuhnya menggambarkan peran sistem ini dalam berbagai kondisi yang mempengaruhiginjal. Selanjutnya, sementara sebagian besar literatur saat ini difokuskan pada peran sistem EC secara keseluruhan dalam patofisiologi ginjal, studi masa depan juga perlu mengklarifikasi kontribusi setiap komponen sistem ini, termasuk mediator EC, dalam patogenesisginjalpenyakitdan peran potensial mereka sebagai bagian dari strategi terapeutik.

Kata kunci: akutginjalCedera; kronisginjalpenyakit; endocannabinoid; fibros;peradangan; nefropati

Mencegah penyakit ginjal kronis

pengantar

Ginjal memainkan peran sentral dalam homeostasis tubuh normal melalui berbagai fungsi, termasuk pembuangan produk sampingan metabolisme, pembersihan racun, pengaturan status volume tubuh, elektrolit dan hemodinamik sistemik, dan produksi hormon seperti eritropoietin dan vitamin D aktif. Oleh karena itu, tidak mengherankan bahwa kerusakan ginjal dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas yang signifikan. Yang terakhir ini benar apakah penurunan fungsi ginjal merupakan bagian dari proses akut seperti cedera ginjal akut (AKI) karena nekrosis tubulus, atau proses yang lebih kronis seperti penyakit ginjal kronis (CKD) yang disebabkan oleh hipertensi (HTN) atau diabetes. Selanjutnya, mekanisme yang bertanggung jawab untuk cedera ginjal kompleks dan dapat bervariasi. Sementara mekanisme ini secara teratur dikategorikan berdasarkan jenis cedera (akut atau kronis) dan bagian anatomi nefron yang terkena (termasuk glomerulus, tubulus, mesangium, pembuluh darah), ada tumpang tindih yang tidak signifikan antara kategori ini. Misalnya, ada bukti yang menunjukkan bahwa AKI dapat menyebabkan CKD. Selain itu, sering terjadi tumpang tindih antara lokasi cedera anatomis yang berbeda karena kerusakan pada satu bagian nefron selama periode waktu tertentu dapat mengakibatkan cedera pada bagian lain. Misalnya, sementara penyakit ginjal diabetes sering bermanifestasi dengan cedera glomerulus dan proteinuria, dalam jangka waktu yang lama juga mengakibatkan kerusakan tubulointerstitial dan fibrosis yang mengarah ke CKD progresif dan penyakit ginjal stadium akhir. Oleh karena itu, memahami jalur dasar yang perubahannya dapat mengakibatkan berbagai bentuk kerusakan dan cedera ginjal dapat memainkan peran penting dalam merancang terapi yang efektif untuk mencegah dan mengobati penyakit ginjal. Dalam hal ini, ada akumulasi bukti yang menunjukkan bahwa sistem endocannabinoid (EC) memainkan peran utama dalam fisiologi ginjal normal. Selain itu, ada data yang menunjukkan bahwa perubahan jalur ini dapat menyebabkan patogenesis penyakit ginjal akut dan kronis. Oleh karena itu, evaluasi sistem dapat menjadi bidang penemuan yang menjanjikan, yang dapat menghasilkan generasi terapi baru yang berpotensi ditujukan untuk mengobati berbagai bentuk penyakit ginjal.

Sistem EC terdiri dari ligan turunan asam lemak endogen, reseptornya, dan enzim yang diperlukan untuk biosintesis dan degradasinya.1 EC yang paling baik dicirikan adalah N-arachidonoyl ethanolamide, juga dikenal sebagai anandamide (AEA), dan {{4} }arachidonoyl sn-glycerol (2-AG).2 Molekul turunan lipid ini dihasilkan sesuai permintaan oleh metabolisme fosfolipid membran sebagai respons terhadap berbagai rangsangan, termasuk peningkatan kalsium intraseluler atau aktivasi reseptor metabotropik.3 Setelah produksi, mereka mengikat reseptor cannabinoid lokal dengan cara autokrin atau parakrin, meskipun konsentrasi terukur dari ligan ini juga dapat ditemukan dalam darah, cairan serebrospinal, dan getah bening.4 Sementara aksi endokrin potensial dari vEC ini tetap menjadi area penelitian aktif, itu diketahui bahwa mereka bertindak secara lokal dengan mengikat dua reseptor cannabinoid yang dipelajari secara luas, subtipe cannabinoid-1 (CB1) dan subtipe-2 (CB2).5 AEA dan 2-AG selanjutnya dapat ditingkatkan oleh sel melalui mekanisme serapan afinitas tinggi6,7 dan dengan cepat terdegradasi melalui aksi enzim, asam lemak amida hidrolase (FAAH), dan monoasilgliserol lipase (MGL), masing-masing.1

Sementara peran sistem EC pada awalnya menjadi fokus penelitian ekstensif dalam sistem saraf pusat, selama dua dekade terakhir, sejumlah besar penelitian telah mengkonfirmasi kehadiran dan pentingnya di organ perifer, termasuk ginjal. Dalam hal ini, konsentrasi besar EC, mesin yang diperlukan untuk biosintesis dan degradasinya, serta reseptor CB telah terdeteksi di jaringan ginjal.8,9 Efek yang dihasilkan oleh aksi sistem ini dalam kondisi normal dan patologis ginjal ginjal, bagaimanapun, belum sepenuhnya digambarkan mengingat banyak kompleksitas yang terlibat dalam produksi dan pemecahan ligan EC.8-11 Selain itu, distribusi diferensial dan aksi reseptor CB1 dan CB2 dalam berbagai struktur dan subtipe sel di ginjal dapat pada akhirnya menghasilkan hasil pensinyalan yang bervariasi yang dampak keseluruhannya akan sulit diprediksi. Dengan demikian, mengidentifikasi peran fisiologis dan patofisiologis dari sistem di bidang nefrologi tetap menjadi area eksplorasi yang aktif.

Sistem EC dan Fisiologi Ginjal Normal

Telah ditunjukkan bahwa CB1 dan CB2 termasuk dalam kelas tujuh reseptor berpasangan G-protein domain transmembran yang secara fungsional bergantung pada aktivasi protein Gi/G0 heterotrimer.11 Meskipun aktivasi kedua reseptor menghasilkan penghambatan enzim adenylyl cyclase dan peningkatan aktivitas mitogen-activated protein kinase (MAPK), aktivasi CB1 juga telah ditunjukkan untuk merangsang sintase oksida nitrat dan secara langsung mengontrol aktivasi saluran ion. Yang terakhir ini termasuk saluran kalium keluar tipe-A dan penyearah ke dalam, saluran kalium keluar tipe-D, dan saluran kalsium tipe-N dan tipe-P/Q.^10,12,13Meskipun subunit G-protein umum dibagi antara reseptor CB1 dan CB2, aktivasi mereka dapat menghasilkan efek biologis yang berlawanan dalam keadaan normal dan sakit, sebagian karena kelimpahan dan lokalisasi reseptor cannabinoid ini dan ligan EC mereka.

Sementara reseptor CB1 awalnya dianggap terlokalisasi pada sistem saraf pusat dan perifer,^12,14itu telah terbukti hadir di organ perifer seperti ginjal.15,16 Misalnya, keberadaan reseptor CB1 fungsional telah ditunjukkan di tubulus berbelit-belit proksimal, tubulus distal, dan sel-sel interkalasi dari saluran pengumpul di ginjal manusia13 ( Gambar 1). Selanjutnya, ekspresi reseptor CB1 juga telah ditemukan di bagian lain dari nefron pada hewan pengerat, seperti arteriol aferen dan eferen,17 tebal ascending limbs (TAL) dari loop of Henle,18 dan glomeruli,^19–23serta di berbagai subtipe sel ginjal seperti podosit glomerulus, 24,25 sel epitel tubulus, 13,15,20,21,24,26-29 dan sel mesangial yang dikultur.^30,31Demikian pula, ekspresi reseptor CB2, meskipun sebelumnya dianggap dominan dalam sel imun,32 juga telah ditunjukkan di jaringan ginjal.33 Misalnya, ekspresi reseptor CB2 telah dilokalisasi ke podosit,²⁵sel tubulus proksimal,^26,33,34, dan sel mesangial31 pada sampel korteks ginjal manusia dan tikus.

Selain ekspresi diferensial reseptor CB di jaringan dan sel yang berbeda, regulasi kompleks biosintesis dan degradasi tingkat basal tinggi EC ginjal melalui enzim hilir berkontribusi pada beragam efek pensinyalan ligan ini.^{20,31,35–39}Sementara korteks ginjal menunjukkan tingkat AEA dan 2-AG yang serupa, AEA terbukti diperkaya di medula ginjal dibandingkan dengan korteks, sedangkan tingkat 2-AG di medula serupa dengan kedua EC di korteks.39 Selain itu, AEA hadir dalam sel endotel dan mesangial ginjal yang dikultur pada tingkat rendah dan dapat disintesis dari asam arakidonat dan etanolamin dan dikatabolisme oleh AEA amidase dalam subtipe sel ginjal ini.³¹Ekspresi FAAH terbukti meningkat di korteks ginjal (misalnya, di glomerulus, sistem tubulus, dan saluran pengumpul) dibandingkan dengan tingkat ekspresinya yang rendah di medula.³⁹

Mengingat beragam lokalisasi EC dan reseptornya, serta kompleksitas yang terlibat dalam sintesis dan katabolismenya, sistem ini dapat memainkan berbagai peran dalam ginjal.fungsi. Dalam kondisi normal, sistem EC mampu mengatur homeostasis ginjal seperti yang ditunjukkan oleh kontrolnya terhadap hemodinamik ginjal, reabsorpsi natrium tubulus, dan ekskresi protein urin. Efek ini sebagian besar telah diberikan melalui aktivasi reseptor CB1.17,18,31,39-41 Pada bagian berikut, kami menjelaskan beberapa efek aktivasi sistem EC pada fungsi fisiologis ginjal (Gbr. 1).

hemodinamik ginjal

Dalam kondisi fisiologis normal, sistem EC memainkan peran penting dalam regulasi hemodinamik ginjal. Misalnya, ditunjukkan bahwa pemberian intravena AEA menurunkan laju fi-filtrasi glomerulus dan meningkatkan rekan darah ginjal pada hewan pengerat, terlepas dari perubahan tekanan darah.17 Studi in vitro menunjukkan bahwa AEA dapat memvasodilatasi arteriol aferen atau eferen juxtamedullary17,31 melalui Proses yang bergantung pada CB1-, biasanya dihambat oleh nitric oxide synthase,31 untuk mengatur laju filtrasi glomerulus (GFR). Tindakan sistem pensinyalan AEA kemungkinan dilakukan melalui sel mesangial, yang mampu memproduksi dan memetabolisme AEA,31 serta melalui hiperpolarisasi sel otot polos melalui aktivasi saluran kalium.42 Perlu dicatat bahwa ada juga mekanisme yang bergantung pada reseptor non-CB1 dimana EC dapat memediasi efek vasodilatasi dan oleh karena itu mengatur hemodinamik ginjal. Penelitian selanjutnya perlu menjelaskan lebih lanjut peran mekanisme terakhir dalam homeostasis fisiologis ginjal normal.

Transpor natrium tubular

AEA telah terbukti memiliki efek regulasi pada transportasi natrium tubular. Dalam TAL medula Henle's loop, AEA (melalui interaksi dengan reseptor CB1) ditunjukkan untuk merangsang produksi oksida nitrat, menyebabkan penghambatan transportasi natrium melalui apikal Na plus / H plus transporter dan Na plus / K plus /2Cl-co -pengangkut. Ini juga terkait dengan pengurangan konsumsi oksigen di bagian TAL dari nefron.¹⁸Ini menunjukkan bahwa aktivasi reseptor CB melalui AEA dapat mengatur aliran darah ginjal serta penanganan zat terlarut tubular, yang pada akhirnya dapat berdampak pada pembersihan garam dan air ginjal.

Ekskresi dan modulasi protein urin

Untuk menguji peran reseptor CB1 glomerulus dalam memodulasi ekskresi protein urin, Hsu et al. menggunakan tikus transgenik CB1 dan tikus yang diobati dengan agonis CB1 selektif.⁴⁰ Aktivasi reseptor CB1 di ginjal, dan khususnya di podosit dan sel mesangial glomerulus, meningkatkan ekskresi protein urin.⁴⁰Peningkatan aktivasi dan ekspresi berlebih dari CB1 juga ditemukan untuk meningkatkan tingkat ekspresi faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dan selanjutnya mengurangi tingkat gen dan protein nefrin, menunjukkan jalur potensial untuk disregulasi podosit dan proteinuria.⁴⁰

Sistem EC dan Penyakit Ginjal

Peran sistem EC dalam patologi dan disfungsi ginjal adalah bidang penelitian yang muncul, yang telah dipelajari terutama dalam konteks reseptor CB. Perubahan ekspresi dan aktivitas reseptor CB telah ditemukan pada berbagai penyakit ginjal seperti nefropati diabetik, CKD, dan berbagai jenis cedera ginjal (Gbr. 2). Secara kolektif, studi tentang patofisiologi ginjal ini menunjukkan bahwa penargetan sistem EC mungkin bernilai diagnostik dan terapeutik (Tabel 1 dan 2).

Nefropati diabetik

Diketahui bahwa diabetes memiliki komplikasi ginjal utama, termasuk penyakit ginjal progresif dan patologi, suatu kondisi yang dikenal sebagai nefropati diabetik. Nefropati diabetik ditandai dengan hipertrofi dan hiperfiltrasi glomerulus, yang dapat menyebabkan albuminuria, fibrosis ginjal, penurunan GFR, dan penyakit ginjal stadium akhir.^44,45Beberapa penelitian telah meneliti peran sistem EC pada podosit terkait diabetes, cedera sel mesangial dan tubulus, serta fungsi aktivasi reseptor CB pada hasil yang merugikan dari nefropati diabetik (Gbr. 2).

Evaluasi model tikus penyakit ginjal diabetes dan jaringan ginjal dari manusia dengan nefropati diabetik lanjut telah menunjukkan peningkatan kadar ekspresi reseptor CB1 di ginjal, dan khususnya pada podosit glomerulus dan sel mesangial.^19,30Selain itu, penelitian in vitro, telah menunjukkan peningkatan regulasi reseptor CB1 dengan paparan peningkatan konsentrasi glukosa dan albumin dalam sel mesangial30 dan sel tubulus proksimal, masing-masing.¹⁵ Selanjutnya, reseptor theCB1 telah ditemukan diekspresikan secara berlebihan dalam podosit glomerulus pada tikus percobaan dengan nefropati diabetik.^19,24Konsekuensi potensial dari perubahan terakhir ditunjukkan dalam penelitian lain yang menemukan bahwa hiperlipidemia, seperti yang disebabkan oleh nefropati diabetik, dapat dikaitkan dengan apoptosis yang diinduksi asam palmitat dalam sel tubulus proksimal. Tindakan ini dimediasi melalui ekspresi reseptor CB1 yang diregulasi.²⁹

Mengingat bukti yang menunjukkan peran merusak dari reseptor CB1 dalam nefropati diabetik, beberapa penelitian telah menyelidiki kegunaan antagonis CB1 / agonis terbalik sebagai pilihan terapi potensial untuk penyakit ginjal diabetes.^{15,20,24,46,47}

Dalam model tikus nefropati diabetik yang diinduksi streptozotocin (STZ), albuminuria berkurang sebagai akibat dari blokade reseptor CB1 melalui antagonis reseptor CB1 selektif. Temuan serupa juga dilaporkan pada model tikus genetik nefropati diabetik.^23,24Ditemukan bahwa penurunan proteinuria yang nyata terjadi melalui pelestarian podosit glomerulus dan pemulihan ekspresi protein podosit nephrin, podocin, dan zonula occludens-1.19,24 Selain itu, antagonisme CB1 juga ditemukan terkait dengan penurunan apoptosis glomerulus dan tubulus proksimal, yang pada akhirnya mengarah pada perbaikan fungsi ginjal.^19,21,29

Pada tikus Zucker diabetes fatty (ZDF), yang mengembangkan diabetes tipe 2 karena obesitas yang disebabkan oleh reseptor leptin yang tidak berfungsi, pemberian agonis terbalik reseptor CB1 secara kronis mengembalikan GFR, mengurangi proteinuria, dan meningkatkan penanda kesehatan podosit melalui modulasi renin -sistem angiotensin dan penghambatan apoptosis.²⁴

Sementara penyakit ginjal diabetes dikaitkan dengan peningkatan ekspresi reseptor CB1 di berbagai bagian nefron, ada juga bukti bahwa ekspresi reseptor CB2 berkurang secara signifikan. Sebagai contoh, nefropati diabetik yang diinduksi STZ pada tikus dikaitkan dengan penurunan regulasi ekspresi reseptor CB2 podosit glomerulus.48 Demikian pula, ada penurunan ekspresi reseptor CB2 dalam sel tubulus proksimal setelah paparan terhadap peningkatan konsentrasi albumin dan glukosa.34Selanjutnya, CB2 aktivasi reseptor telah terbukti memperbaiki albuminuria, mengembalikan ekspresi protein podosit, mengurangi infiltrasi monosit, dan menurunkan ekspresi penanda profibrotik ginjal pada tikus dengan nefropati terkait obesitas. Agonis CB2 pada nefropati diabetik obesitas Strain tikus ob/ob BTBR juga mengurangi albuminuria, memperbaiki ekspresi nefrin disfungsional dalam podosit, dan mengurangi ekspansi matriks mesangial, akumulasi fibronektin, dan kerusakan sklerotik.⁴⁹

Studi-studi ini menunjukkan bahwa antagonisme reseptor CB1 dan aktivasi reseptor CB2 menggunakan ligan farmakologis selektif dikaitkan dengan pemulihan struktur dan fungsi ginjal, khususnya albuminuria dan ekspresi penanda inflamasi, dalam model genetik dan eksperimental nefropati diabetik.

Penyakit ginjal terkait obesitas

obesitas dikaitkan dengan dan bertindak sebagai faktor risiko perkembangan nefropati diabetik,50 dengan individu obesitas memiliki risiko lebih tinggi untuk berkembang menjadi penyakit ginjal stadium akhir.⁵¹Sebuah studi oleh Jenkin et al.33 mengungkapkan peran aktivasi reseptor CB2 dalam mengurangi perkembangan disfungsi ginjal terkait obesitas dengan mengurangi proteinuria, bersihan kreatinin, dan penanda fibrotik ginjal. Sebaliknya, tikus ZDF yang diobati dengan agonis terbalik CB1 menunjukkan peningkatan struktur dan fungsi ginjal.²⁴Anehnya, tikus-tikus ini juga menunjukkan peningkatan berat badan yang nyata dibandingkan dengan stabilitas berat badan tikus kontrol, yang dianggap disebabkan oleh perkembangan hiperglikemia ekstrim pada kontrol yang dirawat dengan kendaraan.24 Dalam studi terpisah, antagonisme CB1 ditunjukkan untuk mengurangi albumin uria, mengurangi ekspansi mesangial, dan memperbaiki ekspresi protein ginjal profibrotik dan proinflamasi pada model tikus diabetes yang kurus dan gemuk.²³Temuan ini menunjukkan bahwa konsekuensi CB1modulation pada diabetes dapat berbeda berdasarkan model eksperimental, adanya obesitas, dan adanya hiperglikemia.

Dalam penelitian lain yang menggunakan tikus dengan obesitas yang diinduksi diet, ekspresi reseptor CB1 di ginjal terutama diregulasi, dan pengobatan dengan antagonis reseptor CB1 mengurangi berat badan, tekanan darah sistolik, leptin plasma, albuminuria, dan kadar kreatinin plasma. Hal ini terkait dengan perbaikan glomerulopathy.16 Selanjutnya, penelitian menggunakan tikus Zucker obesitas menunjukkan bahwa agonis terbalik CB1, rimonabant, proteinuria diperbaiki pada model hewan dari nefropati yang diinduksi obesitas.²¹Pengobatan dengan rimonabant mengembalikan sebagian bersihan kreatinin, mengurangi glomerulosklerosis, dan fibrosis tubulus-interstisial, dan menurunkan kerusakan tubulus dan hipertrofi ginjal.²¹Perlu juga dicatat bahwa temuan ini mungkin telah dimediasi oleh efek rimonabant dan tidak terkait dengan sistem EC. Sementara obesitas pada tikus Zucker fa/fa disebabkan oleh mutasi reseptor leptin, rimonabant bertindak untuk meningkatkan penyerapan leptin oleh ginjal, yang telah terbukti mengurangi aktivitas metabolisme tubulus proksimal.⁵²Oleh karena itu, peningkatan fungsi ginjal pada tingkat ini mungkin terjadi karena mekanisme yang berhubungan dengan peran leptin dalam metabolisme sel tubulus proksimal,^52–54sebagai lawan dari tindakan langsung pada sistem EC.

Menggunakan strain tikus baru yang kekurangan reseptor CB1 dalam sel tubulus proksimal ginjal, Udi et al.⁵⁵menemukan bahwa penghapusan reseptor CB1 tidak melindungi tikus dari efek metabolik yang merusak terkait dengan obesitas, tetapi secara signifikan mengurangi akumulasi lipid yang diinduksi obesitas di ginjal. Selanjutnya, stimulasi reseptor CB1 dalam sel tubulus proksimal ginjal ditemukan terkait dengan penurunan aktivasi kinaseB1 hati dan penurunan aktivitas protein kinase yang diaktifkan AMP, serta penurunan beta-oksidasi asam lemak.⁵⁵Temuan ini menunjukkan hubungan potensial antara reseptor CB1 sel epitel tubulus proksimal ginjal dan efek patologis lipotoksisitas ginjal yang diinduksi obesitas dan nefropati.

Singkatnya, temuan yang terkait dengan reseptor CB1 menyoroti potensi parsialnya dalam bertindak sebagai target terapi untuk penyakit ginjal yang diinduksi obesitas. Studi lebih lanjut diperlukan untuk memastikan kemanjuran modulasi CB1 di ginjal untuk meningkatkan disfungsi ginjal terlepas dari pengaruhnya terhadap berat badan.

Penyakit interstisial ginjal dan fibrosis

Reseptor CB1 telah terbukti diregulasi pada gangguan ginjal lain yang ditandai dengan peradangan interstisial dan fibrosis, termasuk nefritis interstisial akut.²⁰Menggunakan obstruksi ureter unilateral (UUO) sebagai model eksperimental untuk fibrosis ginjal pada tikus, Lecruet al.²⁰menunjukkan bahwa ekspresi reseptor CB1 diregulasi pada hewan UUO dibandingkan dengan kontrol. Ini juga terkait dengan peningkatan nyata dalam konten sebenarnya dari 2-AG. Pengobatan tikus UUO dengan rimonabant mengurangi sintesis protein kemoatraktan monosit-1dan menurunkan infiltrasi makrofag.²⁰Juga ditunjukkan bahwa aktivasi reseptor CB1 menyebabkan peningkatan kadar VEGF, yang kemudian mengurangi ekspresi nefrin dan kadar protein.⁴⁰

Cedera ginjal akut

Ada akumulasi bukti yang menunjukkan peran penting reseptor CB1 dan CB2 dan modulasinya dalam patogenesis berbagai bentuk AKI. Berkenaan dengan AKI iskemik, agonis reseptor CB1 dan CB2 selektif ditemukan memiliki efek tergantung dosis dalam mencegah kerusakan tubulus setelah cedera iskemia/reperfusi ginjal pada ginjal tikus.⁵⁶Namun, dalam studi terpisah, pemberian cannabidiol, konstituen ganja non-psikoaktif dengan sifat farmakologis yang tidak jelas, menyebabkan pengurangan cedera tubulus ginjal pada tikus setelah iskemia/reperfusi ginjal bilateral.⁵⁷Cannabidiol secara signifikan melemahkan peningkatan kreatinin serum dan malondialdehid ginjal dan kadar oksida nitrat yang terkait dengan kondisi ini.⁵⁷ Dalam penelitian yang lebih baru, agonis reseptor CB2 yang diturunkan dari triazol pirimidin terbukti memainkan peran protektif dalam cedera ginjal inflamasi setelah iskemia/reperfusi ginjal bilateral.⁵⁸

Serangkaian penelitian telah menunjukkan peran merusak CB1 dan efek perlindungan dari aktivasi CB2 pada model nefrotoksik AKI pada cedera ginjal yang diinduksi cisplatin.35,59-61 Menghambat reseptor CB135 atau mengaktifkan reseptor CB259,60 membatasi stres oksidatif dan peradangan dan mengurangi kerusakan tubulus pada ginjal hewan dengan AKI yang diinduksi cisplatin. Selain itu, -Caryophyllene, agonis alami dari reseptor CB2, bergantung pada dosis melindungi terhadap efek merusak dari nefrotoksisitas yang diinduksi cisplatin.⁶¹

Kontributor utama lain untuk AKI, yang terkait dengan morbiditas dan mortalitas yang signifikan, adalah cedera ginjal terkait sepsis (SA-AKI).62,63 Dalam sebuah penelitian menggunakan model tikus cecal ligation and puncture (CLP) sepsis, CB2 receptor knockout tikus menunjukkan peningkatan kematian, cedera paru-paru, bakteremia, perekrutan neutrofil, dan penurunan aktivitas p38 MAPK di tempat infeksi.⁶⁴Pengobatan dengan agonis reseptor CB2 selektif mengurangi efek yang disebabkan oleh CLP, seperti peradangan, kerusakan paru-paru, dan perekrutan neutrofil, dan pada akhirnya meningkatkan kelangsungan hidup.⁶⁴Temuan ini sejalan dengan bukti yang menunjukkan bahwa setelah lokalisasi CB2 ke leukosit, aktivasinya telah terbukti mengurangi aktivasi sel endotel yang diinduksi faktor nekrosis tumor leukosit, adhesi, dan migrasi leukosit, serta modulator pro-inflamasi.^65–68Oleh karena itu, modulasi reseptor CB2 dapat mewakili target terapi baru dalam pengobatan SA-AKI.^5,69,70

Mekanisme dimana reseptor cannabinoid memodulasi atau memulihkan kelangsungan hidup sel tubulus setelah kerusakan akut tidak didefinisikan dengan baik saat ini. Namun, perbedaan molekuler dalam mRNA reseptor cannabinoid dan kadar protein20,35,71 serta perbedaan dalam hasil fisiologis aktivasi reseptor kemungkinan terkait dengan jenis AKI dan dengan kelimpahan dan lokalisasi reseptor.

Ligan EC dalam kesehatan dan penyakit ginjal. Sementara banyak penelitian yang mengevaluasi peran sistem EC dalam homeostasis dan patofisiologi ginjal berfokus pada reseptor CB dan modulasinya, penting untuk diingat bahwa efek keseluruhan dari aktivasi dan penghambatan sistem EC bergantung pada berbagai faktor, hanya sebagian yang terkait dengan aktivitas reseptor CB. Misalnya, aktivator endogen utama dari reseptor CB, AEA dan 2-AG, terdapat dalam konsentrasi yang substansial di ginjal8,9; namun, respons fisiologis yang ditimbulkan oleh ligan ini dalam kondisi normal atau patologis belum sepenuhnya dijelaskan. Selain itu, studi terperinci tentang bagaimana peningkatan atau penurunan kadar ligan ini dapat memengaruhi fungsi ginjal dan patologi masih jarang. Sebagai contoh, diketahui bahwa AEA berperan dalam modulasi hemodinamik ginjal.17,31 Infus ligan ini ditemukan terkait dengan vasorelaksasi arteriol aferen juxtamedullary in vitro,31 peningkatan aliran darah ginjal pada hewan pengerat,17 dan perubahan transpor natrium tubular.18 Sementara efek ini mungkin sebagian dimediasi melalui aktivasi reseptor CB1 dan CB2, penting untuk menyoroti bahwa temuan ini menunjukkan efek total ligan ini dan sulit untuk mengidentifikasi secara tepat reseptor mana yang diaktifkan di masing-masing segmen nefron. Selanjutnya, ada efek reseptor-independen CB yang tidak diperhitungkan ketika peran ligan ini dinilai hanya dalam konteks reseptor CB.

Studi terbaru telah mulai membahas poin penting ini dengan mencoba mendefinisikan dampak ligan ini pada keadaan penyakit ginjal. Biernacki et al.72 menjelaskan perubahan pada sistem EC pada hipertensi primer dan sekunder, mencatat bahwa kondisi ini mengakibatkan stres oksidatif ginjal melalui peningkatan spesies oksigen reaktif (ROS) dan penurunan kadar enzim antioksidan. Meskipun peningkatan aktivitas FAAH dan MGL pada tikus hipertensi primer dan sekunder, kadar AEA dan 2-AG di ginjal meningkat secara signifikan.72 Meningkatkan kadar endogen AEA dengan menghambat secara farmakologis enzim degradatifnya, FAAH, dengan inhibitor FAAH selektif, URB597, ditemukan telah mengakibatkan penghambatan generasi ROS pada kedua jenis tikus hipertensi. Efek ini dimediasi melalui peningkatan pertahanan antioksidan pada ginjal tikus hipertensi spontan primer (SHR) melalui jalur Nrf2, serta melalui pengurangan respons pro-inflamasi pada tikus hipertensi sekunder (garam DOCA).72 Selanjutnya, URB597 menambah ROS- bergantung pada produk peroksidasi fosfolipid dan kadar EC di kedua jenis ginjal hipertensi, yang menghasilkan peningkatan ekspresi reseptor CB pada tikus SHR dan peningkatan ekspresi reseptor CB2 dan TRPV1 pada garam DOCA.72 Pengobatan kronis tikus kontrol normotensif Wistar dengan URB597 juga meningkatkan oksidasi fosfolipid di ginjal, sebanding dengan pemberiannya pada tikus DOCA-garam.72 Jadi, sementara sistem EC tampaknya memainkan peran protektif dalam HTN, pemberian inhibitor aFAAH tidak secara signifikan mengubah kondisi proinflamasi atau oksidatif yang disebabkan oleh HTN primer. , dan hanya menciptakan ketidakseimbangan antara EC, oksidan, dan faktor pro-inflamasi pada HTN sekunder, pot akhirnya mengarah pada perkembangan disfungsi ginjal.

Berkenaan dengan kondisi ginjal lainnya, seperti AKI, penelitian telah menunjukkan respons yang bervariasi terhadap cedera ginjal pada tingkat ekspresi inEC. Moradi et al.73 menunjukkan bahwa cedera iskemia/reperfusi ginjal dikaitkan dengan peningkatan yang signifikan dalam konten 2-AG ginjal menggunakan model tikus iskemia/reperfusi bilateral AKI. Ditemukan bahwa peningkatan konsentrasi 2-AG ginjal setelah pemberian inhibitor MGL menghasilkan peningkatan BUN serum, kreatinin, dan skor kerusakan tubulus; namun, ekspresi gen mRNA dari peradangan ginjal dan penanda stres oksidatif tidak diubah. Sebaliknya, dalam model AKI nefrotoksik yang diinduksi cisplatin, cisplatin meningkatkan kadar AEA tetapi tidak 2-AG dalam jaringan ginjal.35

Sampai saat ini, mekanisme dan kondisi di mana reseptor CB diaktifkan oleh EC di ginjal — dan selanjutnya kaskade pensinyalan yang dihasilkan dari aktivasi ini — belum sepenuhnya dijelaskan. Studi telah menunjukkan hasil yang bertentangan yang menggambarkan peran aktivasi reseptor AEA dan CB1 dalam memediasi cedera podosit glomerulus. Jourdan et al.74 menunjukkan bahwa paparan kronis podosit yang dikultur manusia terhadap glukosa tinggi menghasilkan peningkatan regulasi yang signifikan dalam ekspresi gen reseptor CB1, yang juga terkait dengan peningkatan AEA seluler dan 2-AG. Hal ini terkait dengan tanda-tanda peradangan dan cedera podosit, yang bermanifestasi sebagai penurunan podocin dan nephrin dan peningkatan ekspresi gen desmin.74 Sebaliknya, Li et al.75 melaporkan fungsi pelindung AEA setelah cedera podosit yang diinduksi L-homocysteine(Hcys). AEA memblokir aktivasi inflammasome NLRP3 yang diinduksi Hcys dalam podosit yang dikultur dan disfungsi podosit yang diperbaiki, yang pada akhirnya menghalangi kerusakan glomerulus.75 Oleh karena itu, sementara penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa peningkatan ekspresi gen reseptor CB1 disertai dengan peningkatan regulasi di AEA dan 2-AG adalah terkait dengan cedera podosit, studi terakhir menunjukkan bahwa AEA memberikan efek protektif dan anti-inflamasi pada podosit. Studi masa depan diperlukan untuk menyelidiki peran ligan EC dalam aktivasi reseptor CB dalam berbagai kondisi dalam kesehatan dan penyakit ginjal.

Kesimpulan

Sistem EC telah ditemukan untuk mengatur berbagai fungsi dalam kesehatan ginjal dan keadaan penyakit. Berbagai komponen sistem EC, yaitu reseptor CB1 dan CB2 dan aktivator fisiologis utama mereka (AEA dan 2-AG), telah dilokalisasi ke berbagai subtipe sel ginjal di berbagai spesies. Akibatnya, aktivasi atau penghambatan CB1 dan CB2 dapat secara signifikan mempengaruhi fungsi ginjal dengan efek menguntungkan atau merugikan. Ekspresi reseptor CB yang berubah telah ditunjukkan pada sejumlah penyakit ginjal, termasuk nefropati, CKD, dan AKI. Temuan ini mengarah pada penyelidikan manipulasi reseptor CB menggunakan agen farmakologis, yang sebagian menunjuk ke reseptor CB sebagai target terapi potensial untuk disfungsi ginjal. Hasil penting dari studi ini adalah demonstrasi bahwa reseptor CB1 dan CB2 bertindak melalui jalur terpisah dan memodulasi target hilir yang berbeda di ginjal, meskipun sebagian besar distribusi homogen dalam sistem ginjal.

Baru-baru ini, sistem EC telah dipelajari untuk hubungannya dengan berbagai keadaan penyakit ginjal. Secara kolektif, studi ini menyarankan bahwa aktivitas tersebut harus diperiksa secara terpisah dari interaksinya dengan reseptor CB, karena hasil yang bertentangan terlihat pada respons biologis yang ditimbulkan oleh EC dan aktivasi reseptornya.

Singkatnya, fokus signifikan telah ditempatkan pada evaluasi peran reseptor CB dalam fungsi ginjal, homeostasis, dan patofisiologi. Sementara upaya ini telah berkontribusi secara signifikan terhadap pemahaman kita tentang peran sistem EC di ginjal, bidang peluang penting tetap ada untuk penelitian masa depan, terutama peran ligan EC sebagai mediator aktivitas sistem EC. Saat ini, peran mereka dalam fisiologi dan patofisiologi ginjal masih harus dijelaskan sepenuhnya. Selanjutnya, implikasi klinis dan relevansi perubahan sistem EC perlu dievaluasi lebih lanjut.76 Jadi, sementara data saat ini menunjukkan bahwa modulasi fungsi dan aktivitas sistem EC dapat memberikan intervensi terapeutik yang layak untuk disfungsi ginjal, penelitian di masa depan sangat penting untuk lebih menjelaskan mekanisme di mana EC dan reseptor CB berpartisipasi dalam fisiologi dan penyakit ginjal, serta konteks klinis di mana stimulasi atau penekanannya dapat menyebabkan efek menguntungkan atau merusak pada ginjal.

Ucapan Terima Kasih

Isi artikel ini adalah tanggung jawab penulis dan tidak boleh dianggap sebagai kebijakan atau interpretasi resmi oleh Departemen Urusan Veteran AS atau pemerintah AS. HM didukung oleh penghargaan pengembangan karir dari Badan Litbang Departemen Veteran, 1 IK CX 001043-01A2.

Pernyataan Pengungkapan Penulis

Tidak ada kepentingan keuangan yang bersaing.

Referensi

1. Howlet AC. Reseptor cannabinoid. Prostaglandin Mediat Lipid Lainnya. 2002;68–69:619–631.

2. DiPatrizio NV, Piomelli D. Lipid hemat: endocannabinoids dan kontrol saraf konservasi energi. Tren Neurosci. 2012;35:403–411.

3. Pacher P, Batkai S, Kunos G. Sistem endocannabinoid sebagai target farmakoterapi yang muncul. Pharmacol Rev. 2006;58:389–462.

4. Hillard CJ. Endocannabinoid yang beredar: dari mana asalnya dan ke mana perginya? Neuropsikofarmakologi. 2018;43:155-172.

5. Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Karakterisasi molekuler dari reseptor perifer untuk cannabinoids. Alam. 1993;365:61–65.

6. Fowler CJ. Farmakologi sistem cannabinoid—pertanyaan tentang kemanjuran dan selektivitas. Mol Neurobiol. 2007;36:15–25.

7. Beltramo M, Stella N, Calignano A, dkk. Peran fungsional transportasi anandamide afinitas tinggi, seperti yang diungkapkan oleh penghambatan selektif. Sains. 1997; 277:1094–1097.

8. Kondo S, Kondo H, Nakane S, dkk. 2-Arachidonoylglycerol, agonis reseptor cannabinoid endogen: identifikasi sebagai salah satu spesies utama monoasilgliserol di berbagai jaringan tikus, dan bukti pembentukannya melalui mekanisme CA2 plus-dependen dan independen. FEBS Lett. 1998;429:152-156.

9. Ritter JK, Li G, Xia M, dkk. Anandamide dan metabolitnya: apa perannya di ginjal? Biosci Depan (School Ed). 2016;8:264–277.

10. Hryciw DH, McAinch AJ. Reseptor cannabinoid di ginjal. Curr Opin Nefrol Hipertensi. 2016;25:459–464.

11. Howlett AC, Blume LC, Dalton GD. Reseptor cannabinoid CB(1) dan protein terkaitnya. Curr Med Chem. 2010;17:1382–1393.

12. Pertwee RG. Farmakologi reseptor cannabinoid dan ligan mereka: gambaran umum. Int J Obes (London). 2006;30 Suppl 1:S13–S18.

13. Larrinaga G, Varona A, Perez I, dkk. Ekspresi reseptor cannabinoid di ginjal manusia. Histol Histopatol. 2010;25:1133–1138.

14. Osei-Hyiaman D, DePetrillo M, Pacher P, dkk. Aktivasi endocannabinoid pada reseptor CB1 hati merangsang sintesis asam lemak dan berkontribusi pada obesitas yang disebabkan oleh diet. J Clin Invest. 2005;115:1298–1305.

15. Jenkin KA, McAinch AJ, Zhang Y, dkk. Peningkatan ekspresi reseptor cannabinoid 1 dan reseptor berpasangan protein G 55 dalam sel tubulus proksimal dan seluruh ginjal yang terpapar kondisi diabetes. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2015;42:256–262.

16. Jenkin KA, O'Keefe L, Simcocks AC, dkk. Administrasi kronis AM251 meningkatkan albuminuria dan struktur tubulus ginjal pada tikus gemuk. J Endokrinol. 2015;225:113–124.

17. Koura Y, Ichihara A, Tada Y, dkk. Anandamide menurunkan laju filtrasi glomerulus melalui vasodilatasi arteriol eferen yang dominan pada ginjal tikus. J Am Soc Nephrol. 2004;15:1488–1494.

18. Silva GB, Atchison DK, Juncos LI, dkk. Anandamide menghambat konsumsi oksigen terkait transportasi di lengkung Henle dengan mengaktifkan reseptor CB1. Am J Fisiol Ginjal Fisiol. 2013;304:F376–F381.

19. Barutta F, Corbelli A, Mastrocola R, dkk. Blokade reseptor 1 cannabinoid memperbaiki albuminuria pada nefropati diabetik eksperimental. Diabetes. 2010;59:1046–1054.

20. Lecru L, Desterke C, Grassin-Delyle S, dkk. Reseptor cannabinoid 1 adalah mediator utama fibrosis ginjal. Ginjal Int. 2015;88:72–84.

21. Janiak P, Poirier B, Bidouard JP, dkk. Blokade reseptor CB1 cannabinoid meningkatkan fungsi ginjal, profil metabolik, dan peningkatan kelangsungan hidup tikus Zucker obesitas. Ginjal Int. 2007;72:1345–1357.

22. Lin CL, Hsu YC, Lee PH, dkk. Reseptor cannabinoid 1 gangguan PPARgamma2 menambah induksi hiperglikemia inflamasi mesangial dan fibrosis di glomeruli ginjal. J Mol Med (Berl). 2014;92:779–792.

23. Nam DH, Lee MH, Kim JE, dkk. Blokade reseptor cannabinoid 1 meningkatkan resistensi insulin, metabolisme lipid, dan nefropati diabetik pada tikus db/db. Endokrinologi. 2012;153:1387–1396.

24. Jourdan T, Szanda G, Rosenberg AZ, dkk. Reseptor cannabinoid 1 yang terlalu aktif di podosit mendorong nefropati diabetik tipe 2. Proc Natl Acad Sci US A. 2014;111:E5420–E5428.

25. Barutta F, Piscitelli F, Pinch S, dkk. Peran pelindung reseptor cannabinoid tipe 2 dalam model tikus nefropati diabetik. Diabetes. 2011; 60:2386–2396.

26. Jenkin KA, McAinch AJ, Grinfeld E, dkk. Peran reseptor cannabinoid dalam hipertrofi tubulus proksimal manusia. Biokimia Fisiol Sel. 2010;26:879– 886.

27. Tam J, Cinar R, Liu J, dkk. Agonis terbalik reseptor cannabinoid-1 perifer mengurangi obesitas dengan membalikkan resistensi leptin. Metab Sel. 2012; 16:167–179.

28. Sampaio LS, Taveira Da Silva R, Lima D, dkk. Sistem endocannabinoid dalam sel ginjal: regulasi transportasi Na( plus ) oleh reseptor CB1 melalui jalur pensinyalan sel yang berbeda. Br J Pharmacol. 2015;172:4615–4625.

29. Lim JC, Lim SK, Han HJ, dkk. Reseptor cannabinoid 1 memediasi apoptosis yang diinduksi asam palmitat melalui stres retikulum endoplasma dalam sel tubulus proksimal ginjal manusia. Fisiol Sel J. 2010;225:654–663.

30. Lim JC, Lim SK, Park MJ, dkk. Reseptor cannabinoid 1 memediasi apoptosis yang diinduksi glukosa tinggi melalui stres retikulum endoplasma dalam sel mesangial tikus kultur primer. Am J Fisiol Ginjal Fisiol. 2011;301:F179– F188.

31. Deutsch DG, Goligorsky MS, Schmid PC, dkk. Produksi dan fisiologis tindakan anandamide dalam pembuluh darah ginjal tikus. J Clin Invest. 1997;100:1538–1546.

32. Lee SF, Newton C, Memperluas R, dkk. Ekspresi diferensial mRNA reseptor cannabinoid CB (2) dalam subpopulasi sel imun tikus dan mengikuti stimulasi sel B. Eur J Pharmacol. 2001;423:235–241.

33. Jenkin KA, O'Keefe L, Simcocks AC, dkk. Efek ginjal dari manipulasi farmakologis kronis reseptor CB2 pada tikus dengan obesitas yang diinduksi diet. Br J Pharmacol. 2016;173:1128–1142.

34. Jenkin KA, McAinch AJ, Briffa JF, dkk. Ekspresi reseptor 2 cannabinoid dalam sel tubulus proksimal manusia diatur oleh albumin yang tidak bergantung pada pensinyalan ERK1/2. Biokimia Fisiol Sel. 2013;32:1309–1319.

35. Mukhopadhyay P, Pan H, Rajesh M, dkk. Reseptor cannabinoid CB1 mempromosikan stres oksidatif / nitrosatif, peradangan, dan kematian sel dalam model nefropati murine. Br J Pharmacol. 2010;160:657–668.

36. Koga D, Santa T, Fukushima T, dkk. Kromatografi cair-tekanan atmosfer kimia ionisasi massa penentuan spektrometri anandamide dan analognya di otak tikus dan jaringan perifer. J Chromotor B Biomed Sci Appl. 1997;690:7–13.

37. Matias I, Petrosino S, Racioppi A, dkk. Disregulasi tingkat endocannabinoid perifer pada hiperglikemia dan obesitas: efek diet tinggi lemak. Endokrinol Sel Mol. 2008;286(1–2 Suppl 1): S66–S78.

38. Long JZ, LaCava M, Jin X, dkk. Potret anatomi dan temporal substrat fisiologis untuk asam lemak amida hidrolase. J Lipid Res. 2011; 52:337–344.