Empagliflozin pada Orang Dewasa Dengan Penyakit Ginjal Kronis (CKD): Bukti Saat Ini dan Tempatnya dalam Terapi Ⅱ

Studi Kardiovaskular untuk Empagliflozin

Tanda pertama bahwa empagliflozin dapat memberikan manfaat bagi jantung adalah uji coba EMPA-REG OUTCOME pada tahun 2015.21 Uji coba multisenter, tersamar ganda, dan terkontrol secara acak (RCT) ini dirancang untuk mengevaluasi hasil kardiovaskular dari penambahan empagliflozin pada pasien diabetes tipe 2. Meskipun stroke dan infark miokard tidak lebih jarang terjadi pada kelompok pengobatan, terdapat penurunan yang signifikan pada kematian akibat penyakit kardiovaskular, rawat inap karena gagal jantung, atau kematian karena semua penyebab. Uji coba ini menunjukkan bahwa empagliflozin memiliki efek perlindungan terhadap kejadian CV,memburuknya fungsi ginjal, and proteinuria even in these very high-risk patients and did not show any safety concerns. Treatment benefit was consistent between patients with or without large proteinuria and tended to be statistically larger on regression (>Penurunan 30% vs baseline) albuminuria dan kemiringan eGFR pada pasien dengan proteinuria rentang nefrotik. Meta-analisis komprehensif yang mengamati uji coba SGLT2i dan kejadian kardiovaskular hingga 2018 mengungkapkan penggunaan SGLT2i mengurangi kejadian buruk kardiovaskular sebesar 11% (HR 00,89 [95% CI 0,83–0,96], p=0.0014).22 Manfaat yang signifikan terlihat pada mereka yang menderita penyakit kardiovaskular aterosklerotik, namun tidak pada mereka yang tidak menderita penyakit kardiovaskular aterosklerotik.

KLIK DI SINI UNTUK MENDAPATKAN CISTANCHE UNTUK PENGOBATAN CKD

Sejak Uji Coba HASIL EMPA-REG, pasien dengan penyakit jantung telah menjalani uji coba kardiovaskular khusus tanpa memandang status diabetes. Uji Coba Pengurangan EMPEROR pada tahun 2020 adalah RCT terhadap 3730 pasien gagal jantung dengan fraksi ejeksi tereduksi (HFrEF) dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) 40% atau kurang.23 Pasien diberi empagliflozin 10mg setiap hari atau plasebo sebagai tambahan pada standar. terapi medis. Hasil utama dari gabungan kematian akibat penyakit jantung atau rawat inap karena memburuknya gagal jantung berkurang secara signifikan pada kelompok pengobatan (terutama didorong oleh penurunan risiko rawat inap sebesar 31%). Yang penting, manfaat hasil utama tetap signifikan, baik pasien menderita diabetes atau tidak. Selain itu, tingkat penurunan eGFR secara signifikan lebih lambat pada kelompok perlakuan sebesar 1,8mL/menit/m2 tahun setiap tahun selama 2 tahun, meskipun hal ini bukan hasil utama. Sebagai catatan, hampir separuh pasien menderita eGFR<60mL/min/1.73m2. While not the first time SGLT2i had shown benefit in HF patients, this trial extended the reach of the previously published DAPA-HF trial because patients enrolled had lower ejection fractions and elevated BNP – the primary event occurred more frequently and thus demonstrated benefit in a sicker subset of patients.24

The subsequently published 2021 EMPEROR-Preserved trial enrolled 5988 patients with Class 2–4 HF with EF>40%.25 Kelompok yang terdiri dari 5.988 pasien ini, seperti dalam uji coba EMPEROR-Reduksi, menerima plasebo atau empagliflozin 10mg per hari. Selama masa penelitian, pasien yang diberikan secara acak pada kelompok empagliflozin secara signifikan lebih kecil kemungkinannya untuk dirawat di rumah sakit karena gagal jantung, yang mendorong hasil gabungan positif dari kematian kardiovaskular atau rawat inap gagal jantung. Uji coba IMPULSE selesai pada tahun 2022 dan membantu menjawab beberapa pertanyaan mengenai permulaan SGLT2i. Percobaan ini mengacak 530 pasien yang dirawat di rumah sakit dengan eksaserbasi HF dekompensasi atau HF awitan baru (belum mendapatkan terapi medis yang diarahkan pada tujuan) untuk menerima plasebo versus empagliflozin.26 Hasil utama adalah manfaat klinis, yang didefinisikan sebagai gabungan hierarki dari semua penyebab. mortalitas, jumlah kejadian gagal jantung, dan waktu timbulnya kejadian gagal jantung pertama, atau perbedaan 5-poin atau lebih dalam perubahan dari garis dasar dalam Skor Gejala Total Kuesioner Kardiomiopati Kansas City pada 90 hari. Secara signifikan lebih banyak pasien dalam kelompok pengobatan yang merasakan manfaat klinis. Efek ini konsisten terlepas dari apakah gagal jantung akut dan apakah pasien menderita diabetes. Yang penting, analisis keamanan tidak menunjukkan perbedaan senjata.

Tidak semuanya positif terhadap empagliflozin – studi IMPERIAL yang jauh lebih kecil pada tahun 2021 mempelajari dampak SGLT2i pada kemampuan dan gejala olahraga pada pasien dengan HFrEF (EMPERIAL-Reducing) atau HFpEF (IMPERIAL Preserved).27 Kedua studi tersebut melibatkan lebih dari 300 pasien dan menguji titik akhir utama perubahan dalam jarak berjalan kaki 6-menit dan skor dispnea yang dilaporkan sendiri selama 12 minggu. Perubahan pada hasil-hasil ini tidak signifikan.

Ada banyak diskusi apakah obat kelas SGLT2i bermanfaat secara individual atau apakah ada efek kelas secara keseluruhan. Perdebatan ini menjadi semakin hening karena titik akhir studi CV terus menunjukkan efek positif yang dapat diulangi, tidak peduli SGTL2i mana yang diteliti. Sebuah tinjauan yang bagus menunjukkan bahwa ketika Anda membandingkan dan menggabungkan titik akhir data CV, terdapat peningkatan yang signifikan pada ketiga obat SGLT2i yang diteliti.28 Sebuah rencana yang menarik dan strategis dari para peneliti adalah dengan memasukkan tipe pasien yang berbeda dan tingkat eGFR yang lebih rendah. Sangat memuaskan melihat peningkatan kardiovaskular danperbaikan ginjalpada populasi yang semakin sakit

Uji coba kardiologi yang paling menonjol adalah studi EMPACT-MI. Dijadwalkan selesai pada awal tahun 2023, penelitian ini akan menyelidiki potensi manfaat empagliflozin pada pasien yang baru saja mengalami infark miokard terhadap gagal jantung. Hasil utama adalah lamanya rawat inap atau kematian akibat HF ​​yang pertama. Jika positif, penelitian ini akan memungkinkan dokter untuk memulai pengobatan lebih awal dalam perjalanan penyakit dibandingkan yang dilakukan EMPULSE.29

Studi Masa Depan tentang Empagliflozin

Penggunaan empagliflozin dulu dan sekarang berfokus pada pengendalian glukosa dan menurunkan HgbA1c. Beberapa penggunaan di luar label telah dicoba oleh dokter untuk manajemen berat badan dan bahkan menghilangkan volume. Namun masa depan akan fokus pada jalur mekanistik yang sama sekali tidak berhubungan jika dibandingkan dengan hiperglikemia. Sebagaimana dinyatakan di atas, beberapa uji coba penting telah membuktikan manfaat gagal jantung dengan berkurangnya dan dipertahankannya fraksi ejeksi. Peningkatan rawat inap akibat penyakit jantung akibat penyakit jantung, kematian akibat penyakit kardiovaskular, dan biomarker pada penyakit gagal jantung sangatlah menarik.30 Perubahan label empagliflozin yang terus dilakukan FDA untuk memasukkan pasien gagal jantung tanpa diabetes sangat menggembirakan dan didukung oleh data yang disajikan. Apa yang masih harus dilihat adalah bagaimana data dan penggunaan di dunia nyata akan muncul dalam komunitas kardiovaskular. Dapagliflozin dan canagliflozin keduanya juga memiliki indikasi jantung untuk penyakit CV dan gagal jantung, canagliflozin khususnya pada gagal jantung diabetik. Sangat menyenangkan untuk memiliki beberapa alat dalam kotak peralatan medis kita untuk merawat pasien yang sebelumnya mengalami defisiensi ini, namun empagliflozin yang memiliki pangsa pasar besar akan ditentukan di tahun-tahun mendatang.

Ituginjaladalah organ logis berikutnya yang perlu diperhatikan ketika mempertimbangkan manfaat empagliflozin. Kelas SGLT2i telah menunjukkan peningkatan luar biasa dalam perkembangan CKD, dialisis, kardiovaskular dan kematian secara keseluruhan dengan canagliflozin dan dapagliflozin. EMPA-KIDNEY diteliti dengan baik pada pasien CKD dan baru-baru ini diterbitkan pada tahun 2022.20 Ada banyak kegembiraan karena datanya cocok dengan apa yang kita lihat pada canagliflozin dan dapagliflozin di kelas SGLT2i. EMPA-KIDNEY mempelajari pasien dengan eGFR hingga 20 mL/menit/1,73m2, yang semakin memperkuat bukti bahwa SGLT2i dapat bekerja pada penyakit yang lebih parah.pasien ginjal dengan aman. Diperlukan penelitian lebih lanjut secara langsung, namun kemungkinan tidak akan selesai dalam waktu dekat dengan kelas SGLT2i mengingat masih adanya uji klinis berskala besar yang masih baru. Selain itu, pasien diabetes melitus tipe 1 juga harus dipertimbangkan yang terkontrol dengan baik karena memiliki penyakit jantung dan kardiovaskular yang samarisiko ginjal

Penyakit hati adalah kondisi penyakit kompleks lainnya yang kebutuhan pengobatan korektifnya tidak terpenuhi. Penyakit hati berlemak nonalkohol (NAFLD) adalah penyakit potensial yang dapat diperbaiki jika mengonsumsi empagliflozin. Sebuah penelitian kecil terhadap pasien DM dan NAFLD yang menerima empagliflozin 10 mg setiap hari dibandingkan dengan pengobatan standar dalam uji coba MRI-PDFF31 menunjukkan bahwa fraksi lemak hati berkurang, meskipun hanya 5% tetapi tidak menunjukkan efek samping apa pun. Uji coba COMBATT2NASH juga akan melihat penggunaan empagliflozin vs dulaglutide vs plasebo pada pasien dengan steatohepatitis nonalkohol sebagai pilihan pengobatan alternatif (Clinicaltrials.gov: NCT04639414). Banyak target terapi yang sedang diselidiki untuk pasien penyakit hati kronis ini dan empagliflozin mungkin akan mengejutkan kita lagi untuk pasien non-diabetes.

Aterosklerosis pembuluh darah dan iskemia organ distal yang diakibatkannya mungkin dipengaruhi oleh empagliflozin. Pada pasien diabetes, pemberian empagliflozin selama tiga bulan menghasilkan regresi yang signifikan pada ketebalan medial intima kompleks sebesar 7,9% yang terlihat jelas hanya dalam satu bulan.32 Penurunan aterosklerosis serebral dapat meningkatkan perkembangan gangguan kognitif dan mungkin berperan dalam demensia.33 Penelitian lebih lanjut mengamati Penelitian Alzheimer sedang berlangsung untuk melihat bagaimana empagliflozin dan obat golongan SGTL2i lainnya mengubah peradangan, stres oksidatif, ketidakseimbangan neurotransmitter, dan hilangnya sinaptik.34

Uji klinis lebih lanjut dibahas pada Tabel 1. Sekelompok besarpasien ginjalyang belum tereksplorasi sepenuhnya adalah mereka yang memiliki atransplantasi ginjal. Kelompok ini sering kali tidak diikutsertakan dalam uji coba terkontrol yang besar, namun kelompok ini mungkin merupakan pasien yang sudah siap untuk mendapatkan manfaat karena allograft perlahan-lahan gagal seiring berjalannya waktu. Allograft ginjal harus berfungsi sebagai ginjal asli, dan secara teori

Tabel 1 Uji Klinis Penting yang Sedang Berlangsung yang Melibatkan Empagliflozin Ditemukan di ClinicalTrials.gov akan memiliki manfaat fisiologis yang sama dengan penggunaan SGLT2i seperti empagliflozin. Kami berharap kelompok pasien rentan ini akan diteliti untuk lebih memperpanjang masa hidup bebas dialisis.

Ada banyak kelompok di seluruh dunia yang mengamati kegunaan empagliflozin yang berbeda untuk berbagai kondisi penyakit. Sebagian besar uji coba bersifat kecil atau bersifat konfirmasi, sehingga penerapannya secara luas akan terbatas. Namun kelas SGLT2i terus mengejutkan kita dengan temuan yang lebih baik mengenai manfaat awal hiperglikemia. Sangat menggembirakan melihat antusiasme untuk penelitian dan eksplorasi tentang bagaimana empagliflozin dan obat golongan SGLT2i lainnya dapat membantu pasien dengan kondisi yang melemahkan lainnya. Kisah Empagliflozin belum berakhir, dan hal ini mungkin sama menariknya dengan uji coba penting yang telah kami selesaikan.

Kesimpulan

Empagliflozin adalah obat SGLT2i terbaru yang menunjukkan manfaat yang terbukti pada hiperglikemia, penyakit kardiovaskular, gagal jantung, dan sekarang perkembangan CKD. Data EMPA-KIDNEY yang baru membuktikan bahwa obat ini memberikan manfaat pada pasien dengan dan tanpa diabetes dan dapat digunakan pada pasien dengan eGFR hingga 20 mL/menit/1,73m2. Pengobatan ini semakin diperkuat sebagai alat penting untuk memerangi perkembangan CKD dan menghindari serta menunda faktor risiko CV. Efek samping tampaknya minimal dan sejalan dengan uji coba sebelumnya dan pengobatan lain di kelas SGLT2i. Kami mendorong dokter untuk mencerna data ini dan mempertimbangkan untuk menambahkan SGLT2i ke RAASi pada pasien yang tepat. Perubahan pedoman lebih lanjut diharapkan terjadi dan kami merasa terdorong untuk memiliki terapi tingkat lanjut seperti empagliflozin untuk melawannyapenyakit ginjal kronis.

Penyingkapan

Dr Colbert menyatakan sebagai Konsultan AstraZeneca. Dr Lerma mengumumkan honor dari AstraZeneca dan Bayer. Dr Lerma juga merupakan dewan penasihat dan/atau biro pembicara untuk Astra Zeneca, Bayer, Otsuka, Travere, Vifor, Glaxo Smith Kline, dan Boehringer Ingelheim, selama pelaksanaan penelitian. Semua penulis lain melaporkan tidak ada konflik kepentingan dalam karya ini.

Referensi

1. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, dkk. Canagliflozin dan hasil ginjal pada diabetes tipe 2 dan nefropati.N Engl J Med. 2019;380 (24):2295–2306. doi:10.1056/NEJMoa1811744

2. Heerspink HJ, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, dkk. Dapagliflozin pada pasien dengan penyakit ginjal kronis.N Engl J Med. 2020;383(15):1436–1446. doi:10.1056/NEJMoa2024816

3. Wright EM. Inhibitor SGLT2: fisiologi dan farmakologi.Ginjal. 2021;2(12):2027–2037. doi:10.34067/KID.0002772021

4. Vrhovac I, Balen Eror D, Klessen D, dkk. Lokalisasi kotransporter Na(+)-D-glukosa SGLT1 dan SGLT2 di ginjal manusia dan SGLT1 di usus kecil manusia, hati, paru-paru, dan jantung.Lengkungan Pfluger. 2015;467(9):1881–1898. doi:10.1007/dtk00424-014-1619-7

Layanan Pendukung:

Surel:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Telp:+86 15292862950

Toko:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop