Emerging Hallmark Of Gliomas Microenvironment in Evading Immunity: A Basic Concept Part 2

Alergi sel-T

GBM telah terbukti menghabiskan sel T dan membuat mereka tidak peka terhadap keberadaan tumor [103]. Teori ini didasarkan pada temuan dalam kasus infeksi virus choriomeningitis limfositik kronis (LCMV) [104, 105], tetapi sekarang telah dibuktikan terjadi pada kanker juga [106]. Sejumlah reseptor penghambat diregulasi setelah paparan antigen kronis [107]. Inhibitor pos pemeriksaan memblokir sinyal penghambat yang mengatur limfosit; di antara reseptor penghambat pos pemeriksaan imun yang diatur ke atas adalah protein terkait limfosit T sitotoksik 4 (CTLA-4), PD-1, dan PD-L1 (Gbr. 2), yang telah disetujui oleh FDA sebagai pengobatan berbasis sel-T untuk kanker [108].

Pertama, imunitas merupakan salah satu sistem pertahanan utama tubuh kita terhadap infeksi dan penyakit. Ketika sistem kekebalan tubuh kita bekerja dengan baik, secara efektif dapat mengidentifikasi dan menghancurkan virus dan bakteri, melindungi tubuh kita dari mereka. Namun, ketika sistem kekebalan tubuh kita melemah, kita menjadi rentan terhadap berbagai penyakit, termasuk koriomeningitis.

Oleh karena itu, menjaga kekebalan yang memadai sangat penting untuk mencegah koriomeningitis. Ada beberapa cara untuk meningkatkan imunitas, seperti pola makan yang baik, istirahat yang cukup, olahraga ringan, pengurangan stres, berhenti merokok, dan sebagainya. Selain itu, kita juga bisa mencegah penyakit tertentu melalui vaksinasi, termasuk choriomeningitis.

Tentu saja, jika Anda sudah menderita koriomeningitis, pengobatan dini juga sangat penting. Mengambil tindakan pengobatan tepat waktu dapat mempersingkat durasi penyakit dan mengurangi terjadinya gejala sisa. Pada saat yang sama, perhatikan istirahat, jaga nutrisi yang baik, dan pola makan untuk membantu tubuh pulih dengan cepat.

Kesimpulannya, choriomeningitis berhubungan erat dengan imunitas. Mempertahankan kekebalan yang memadai dan tindakan pencegahan merupakan cara penting untuk mencegah koriomeningitis. Pada saat yang sama, bagi pasien yang sudah sakit, pengobatan dini juga penting. Marilah kita memperhatikan kesehatan, menjaga pola hidup yang baik, mencegah dan mengobati penyakit, serta menyongsong masa depan yang cerah. Dari sudut pandang ini, Xu Ya kami dapat meningkatkan kekebalan, dan cistanche dapat meningkatkan kekebalan secara signifikan karena pasta daging juga memiliki efek anti-virus dan anti-kanker, yang dapat memperkuat kemampuan sistem kekebalan untuk melawan dan meningkatkan kekebalan tubuh.

Klik manfaat kesehatan dari cistanche

PD-1 adalah reseptor permukaan yang berfungsi sebagai pos pemeriksaan imunologi. Reseptor ini diekspresikan pada permukaan sel T teraktivasi, sel NK, limfosit B, makrofag, DC, dan monosit [109]. PD-1 menekan aktivitas inflamasi sel imun saat melekat pada ligannya, PD-L1 [110]. Nduom dan rekan memeriksa ekspresi PD-L1 pada 94 pasien dan menemukan bahwa itu adalah faktor prediktif yang buruk untuk GBM [111]. Namun, Wang dan rekannya menggunakan data transkriptom untuk mengevaluasi 976 sampel glioma dan menemukan bahwa ekspresi PD-L1 berhubungan positif dengan klasifikasi glioma WHO yang lebih tinggi (Gbr. 3) [112].

Fosfoinositida 3-kinase (PI3K), AKT [113], dan mamalia target rapamycin (mTOR) tampaknya mempengaruhi ekspresi PD-L1 (jalur PI3K/AKT/mTOR) [114]. Selain itu, jalur ini diketahui memodulasi berbagai karakteristik kanker lainnya untuk mengoptimalkan kelangsungan hidup tumor [115]. Seperti yang ditunjukkan oleh sebuah studi tentang tumor stroma gastrointestinal, PD-1/PD-L1 dianggap mempromosikan CD8 plus apoptosis [116]. Jalur pensinyalan MAPK adalah mekanisme pensinyalan yang berkontribusi pada sifat imunosupresif glioma. Penelitian terbaru lebih memperhatikan hubungan antara sumbu PD-1/ PD-L1 dan jalur MAPK. Stutvoet dan rekan menunjukkan bahwa menghambat jalur MAPK mengurangi induksi protein PD-L1 dalam sel kanker paru oleh faktor pertumbuhan epidermal (EGF) dan interferon (IFN) [117]. Memang, IFN-dilepaskan oleh tumor-inflating lymphocytes (TIL) adalah aktivator ekspresi PD-L1 yang kuat pada glioma [108].

Rekrutmen sel T imunosupresif menggunakan kemokin

CXCR2 dan CXCL8 adalah dua kemokin yang paling umum di lingkungan mikro glioma [118]. Peningkatan regulasi kedua reseptor kemokin ditemukan terkait dengan hasil yang buruk [118]. GBM mengekspresikan CXCR2 tingkat tinggi yang sebagian besar dikenal karena perannya dalam angiogenesis [119]. CXCL8, di sisi lain, menyebabkan imunosupresi lokal dan sistemik [120] yang memungkinkan GBM menghindari imunosurveilans inang. Imunosupresi sistemik terkait GBM terhubung dengan peningkatan sel T imunosupresif, seperti Treg dan sel penekan turunan myeloid (MDSCs) [121, 122]. MDSC mengerahkan efeknya dengan menekan proliferasi dan aktivasi sel-T. MDSCs mengatur respon inflamasi pada populasi normal, oleh karena itu, mencegah penyakit autoimun [123, 124]. Ekspresi CXCL8 oleh GBM telah terbukti mengatur masuknya MDSC ke dalam lingkungan tumor melalui reseptor CXCR2 [125].

Sel-T pengatur (Treg) dan apoptosis sel-T

Sejumlah penelitian tentang berbagai bentuk kanker telah menetapkan bahwa Treg terlibat dalam imunosupresi [126, 127]. Treg adalah fraksi fisiologis sel CD4 plus T yang menghambat fungsi sel T dan B [128, 129], enam DC yang berbeda [130-132], monosit atau makrofag [132], dan sel NK [133, 134]. Treg fungsional mengekspresikan CD4 plus , CD25 plus , dan Foxp3 [126]. Dalam lingkungan mikro glioma, jumlah dan fungsi sel CD4 plus T berkurang, dengan proporsi Treg yang tinggi secara tidak normal [135].

Peningkatan Treg yang tergantung waktu terlihat pada tumor otak dalam penelitian in vivo [136]. Hussain dan rekannya mengisolasi dan memberi label sel imun dari jaringan glioblastoma manusia untuk menentukan fenotipnya [26]. Mereka menemukan bahwa CTL spesifik glioma secara fenotip adalah CD8 plus dan CD25−, yang menunjukkan bahwa mereka tidak aktif. Mayoritas sel T pada glioma adalah CD4 plus, menunjukkan dominasi Treg, seperti yang ditunjukkan oleh pewarnaan positif intraseluler untuk Foxp3 [26]. Studi lain membandingkan GBM dan jaringan otak normal dan menemukan bahwa CD4 plus CD25 plus Foxp3 plus Treg hanya ada di jaringan GBM [137]. CXCR2 kemokin menginduksi migrasi Treg ke lingkungan mikro glioma [138].

Treg telah terbukti memicu kematian sel T secara in vitro. Sel-T ditumbuhkan dengan Treg selama 72 jam dan apoptosis ditunjukkan menggunakan mikroskop elektron transmisi [139]. Banyak hipotesis telah diajukan untuk menjelaskan bagaimana Treg memicu kematian sel-T, termasuk aktivasi sel-T yang tidak tepat [140-142] dan menghilangkan sitokin sel T [139]. Metode yang pertama lebih menyukai apoptosis yang agresif, sedangkan yang terakhir lebih menyukai apoptosis yang tenang. Apoptosis yang diinduksi kekurangan sitokin ditemukan secara praklinis ketika sitokin pro-survival melindungi sel T dari apoptosis. Selain itu, ditunjukkan bahwa sel T mati secara bertahap selama 3-4 hari daripada secara instan seperti pada sitolisis. Selain itu, penyelidikan in vitro menunjukkan bahwa konsentrasi sitokin lebih rendah pada kultur yang mengandung Treg daripada kultur yang mengandung sel T kontrol [139].

Cara lain bagi sel T untuk mengalami apoptosis adalah melalui jalur yang diperantarai Fas. GBM mengekspresikan ligan Fas (CD95L) pada permukaannya, yang menginduksi kematian sel-T saat berikatan dengan Fas (CD95/APO-1) pada sel T [143]. Apoptosis yang dimediasi oleh fas adalah konsep kematian sel yang sudah mapan. Ketika Fas berikatan dengan ligannya, Fas merekrut protein terkait Fas ke DD (FADD). Protein ini bertanggung jawab atas kematian sel dengan merekrut caspase-8 dan caspase-10 [144]. Metode lain dari apoptosis sel T terjadi ketika CD70 pada sel GBM berinteraksi dengan CD27 pada sel T. Telah ditunjukkan bahwa menghambat koneksi ini sebagian melindungi sel T terhadap kematian yang disebabkan oleh sel GBM [145].

Matriks ekstraselular

Banyak tumor padat mengandung molekul matriks ekstraseluler (ECM) yang melimpah, termasuk kolagen fibrilar, fibronektin, elastin, dan laminin [146]. Hingga 60 persen massa banyak tumor terdiri dari matriks ekstraseluler [146]. Sel-sel tumor itu sendiri, tetapi pada tingkat yang lebih besar, fibroblas terkait kanker (CAFs) adalah sumber molekul ECM ini [147]. CAF mendukung sel tumor melalui faktor turunan sel stroma parakrin-1 (SDF1) dan mentransformasikan sinyal faktor pertumbuhan beta (TGF), berkontribusi tidak hanya pada fenotip tumor yang lebih ganas dengan mendorong transisi epitel ke mesenkimal (EMT), tetapi juga menginduksi produksi kolagen dan molekul ECM lainnya [148].

Profil ekspresi molekuler dapat membagi banyak kanker yang berasal dari jaringan yang sama [148]. Subtipe molekuler ini memberikan banyak informasi mengenai metabolisme tumor, disregulasi kelangsungan hidup dan jalur apoptosis, dan ada tidaknya protein spesifik [148]. Pada banyak kanker, profil ekspresi gen terkait ECM juga merupakan faktor prognostik yang berharga [148]. Selain penanda supresi imun, ekspresi Col3a1, Col4a1, dan Col5a2 yang tinggi dikaitkan dengan prognosis yang buruk pada glioblastoma [148].

Tak pelak lagi, terjadinya metastasis berdampak pada pilihan pengobatan dan hasil terapi. EMT dikaitkan dengan peningkatan metastasis dan kemoresistensi. EMT pada kanker dikaitkan dengan perkembangan sifat seperti sel punca [149]. Hilangnya polarisasi epitel, yang terkait dengan penjangkaran lapisan epitel pada membran dasar, adalah karakteristik dari EMT [149]. Selain itu, ECM berperan dalam invasi glioma. Glycosylated chondroitin sulfate proteoglycans (CSPGs), komponen utama ECM di otak berkontribusi dalam menginduksi invasi glioma.

Eksosom

Eksosom memainkan peran penting dalam menghindari kekebalan dan mendorong perkembangan tumor. Eksosom, dilepaskan oleh DC, mengekspresikan antigen tumor atau stimulasi untuk mengaktifkan respons sel T sitotoksik [32]. Studi sebelumnya telah menyelidiki peran penting dari eksosom yang berasal dari tumor terhadap kekebalan. Eksosom, dilepaskan oleh DC yang terganggu, cenderung memiliki dampak yang lebih besar di bawah hipoksia. Eksosom yang dilepaskan oleh sel punca mesenkimal hipoksia yang berasal dari sumsum tulang (BMSCs) di TEM menginduksi invasi sel kanker dan transisi epitel-mesenkimal [150]. Eksosom juga berkontribusi pada proliferasi, invasi, dan migrasi sel endotel vena umbilikalis manusia pada karsinoma sel skuamosa esofagus di bawah hipoksia [151]. Pada glioma, penelitian terbaru menunjukkan bahwa eksosomal connexins 43 (Cx43) berkontribusi pada angiogenesis glioma yang dimediasi oleh eksosom di bawah hipoksia [152]. Selain itu, eksosom turunan glioblastoma hipoksik mengganggu permeabilitas sawar darah-otak (BBB) ​​[153].

Diskusi

Secara umum, kesalahan dalam genom sel adalah penyebab perkembangan dan pembentukan sel neoplastik. Lingkungan mikro tumor mengandung beberapa faktor yang mendorong dan mempertahankan pertumbuhannya. Selain itu, resistensi terhadap terapi terapan juga merupakan hasil dari heterogenitas tumor dan perubahannya yang konstan [154, 155]. Meskipun demikian, kanker telah mengembangkan beberapa mekanisme penghindaran pengawasan kekebalan. Ini termasuk penghindaran pengakuan oleh down-regulasi MHC, gangguan fungsi DC, TAM imunosupresif, penghambatan sel Natural Killer (NK), alergi sel-T, perekrutan Sel-T imunosupresif menggunakan kemokin, sel-T regulator (Treg), Apoptosis sel-T dan matriks ekstraseluler. Beberapa dari mekanisme ini kondusif untuk perkembangan, penciptaan lingkungan mereka untuk perkembangan sel, dan kematian sel di lingkungan yang menguntungkan mereka [156-158]. Mirip dengan jenis kanker lainnya, glioma melemahkan sistem kekebalan melalui berbagai jalur.

Kemampuan imunosupresif glioma memainkan peran penting dalam kelangsungan hidup glioma. IL-10, IL-6, TGF, dan PGE-2 ditemukan sebagai faktor imunosupresif dalam lingkungan mikro glioma. Selain itu, kehadiran GARP, molekul permukaan, memungkinkan glioma bertahan lebih lama dengan mengaktifkan sel Treg [53, 112]. Selain itu, perkembangan tumor yang diinduksi glioma dengan melemahkan integritas BBB. Hal ini akan menyebabkan percepatan vaskulogenesis dan gangguan arteri yang mengakibatkan hipoksia dan mendorong perkembangan tumor [153, 159]. Glioma juga mengganggu EC akibat VEGF [43, 44]. Semua jalur ini sering saling berhubungan, menghasilkan lingkaran setan yang mendorong kelangsungan hidup dan perkembangan glioma. Memahami apa yang terjadi dalam lingkungan mikro glioma dan mekanisme mana yang bertanggung jawab untuk perkembangan dan perkembangan glioma akan mengungkapkan bagaimana glioma dapat melindungi dirinya dari sistem kekebalan.

Konsep imunoterapi untuk GBM

Penurunan ekspresi MHC pada GBM sering berkorelasi dengan prognosis yang lebih buruk. Downregulasi MHC-I sebelumnya telah dikaitkan dengan disregulasi epigenetik dan transkripsi yang terlibat dalam stabilisasi NFkB, faktor pengatur interferon (IRF), dan keluarga reseptor CARD yang mengandung domain protein 5 (NLRC5) seperti NOD. Disregulasi ini mungkin reversibel, menyiratkan kemungkinan membalikkan downregulasi MHC-I pada kanker. Selain itu, penghambatan STAT3, aktivasi STING, kemoterapi, dan radiasi semuanya dapat menstimulasi ekspresi MHC-I [160]. Namun, ada beberapa uji coba yang menargetkan MHC-I pada glioma.

Seperti yang dinyatakan sebelumnya, proliferasi DC yang terganggu akan semakin merusak fungsi CTL [45]. Vaksin DC (DCVs) adalah jenis imunoterapi yang bertujuan untuk meningkatkan aktivitas DC. DCV terdiri dari APC imunostimulan yang dibuat secara in vitro menggunakan monosit CD14 yang dibiakkan dengan GM-CSF dan IL-4. Singkatnya, DCV adalah DC yang sarat dengan antigen tumor dan disuntikkan ke pasien [161]. Lisat tumor autologous, sel tumor yang dikultur dari spesimen bedah, sel tumor autologus yang diradiasi, RNA tumor, atau peptida terkait tumor digunakan sebagai antigen. Dalam percobaan vaksin GBM fase II, Wheeler dan rekan melaporkan bahwa 53 persen pasien GBM menunjukkan peningkatan respons sitokin 1,5-kali lipat setelah vaksinasi. Menanggapi vaksinasi memiliki kelangsungan hidup rata-rata lebih lama dari non-responden (642 hari dan 430 hari) [162]. Uji klinis fase III yang besar diperlukan untuk mengkonfirmasi kemanjuran dan keamanan DCV pada glioma, karena hasil yang meniadakan manfaatnya juga telah dipublikasikan [162].

Pada glioma, infiltrasi TAM didominasi oleh makrofag M2 yang mendukung tumor. Karena TAM memerlukan faktor penstimulasi koloni (CSF) untuk diferensiasi dan kelangsungan hidup, BLZ945, penghambat-1 CSF, digunakan untuk menargetkan TAM pada model GBM tikus. Penghambatan CSF-1 dapat menurunkan jumlah makrofag M2, menghasilkan regresi tumor [163]. PLX3397 adalah penghambat CSF-1 yang dapat melintasi BBB dan mengurangi TAM, sehingga mengurangi invasi tumor pada model tikus GBM [163]. Imunoterapi bertarget TAM mungkin berguna dalam pengobatan GBM. Namun, saat ini modalitas terapi ini masih terbatas pada model in vivo [162].

Sel NK memiliki efek anti tumor yang signifikan, terutama ketika fungsi CTL berkurang. Meskipun jumlah sel NK di GBMs dianggap rendah, mereka mempertahankan aktivitas sitotoksik [80]. Meningkatkan kapasitas onkolitik sel NK dapat dicapai dengan menetralkan penghambatannya, yaitu melalui pemotongan pengikatan antara molekul MHC dan reseptor imunoglobin pembunuh (KIR) [95]. Ishikawa dan rekan menunjukkan penurunan volume tumor menggunakan sel NK autologus. Selain itu, mereka menyarankan bahwa respon ini dapat ditingkatkan dengan menggabungkan sel NK autologus dengan dosis IL-2 atau terapi radiasi [164]. Pilihan lain adalah menggunakan sel NK alogenik, yang berasal dari donor yang tidak terkait dan dilengkapi dengan reseptor KIR yang tidak mampu mengenali molekul kelas I MHC. Dalam sel NK alogenik, reseptor KIR tidak mengenali molekul MHC tumor, mengakibatkan tidak adanya penghambatan sel NK [95].

Terapi Anti-CTLA-4 dan Anti-PD-1 terutama telah dipelajari dalam sel T untuk implikasi imunologi langsungnya (Gbr. 2). Karena perannya sebagai pos pemeriksaan kekebalan, terapi yang menargetkan CTLA-4 dan PD-1 dihipotesiskan dapat "membebaskan" sel T dari penghambatan untuk melawan sel tumor. CTLA-4 (CD152) adalah reseptor penghambat yang menurunkan regulasi fungsi sel-T [165, 166]. Reseptor ini terutama diekspresikan pada Treg tetapi mungkin diregulasi pada subset sel T lainnya dalam kondisi patologis, seperti kanker. CTLA-4 menekan sistem kekebalan secara tidak langsung dengan menghambat sinyal melalui CD28 reseptor co-stimulator. CTLA-4 mengurangi respons imunologi terhadap antigen lemah seperti antigen diri dan tumor dengan meningkatkan ambang aktivasi sel T [167]. Pengikatan PD-1 ke PD-L1 terutama terlibat dalam penghambatan pensinyalan imun. Meskipun mayoritas sel T yang bersirkulasi kekurangan PD-1, ekspresinya dapat distimulasi oleh paparan sitokin, seperti IL-2, IL-7, IL-15, IL{ {25}}, dan TGF- [167].

Neoantigen, yang terbentuk dari mutasi pengkode protein spesifik tumor, merupakan stimulasi kekebalan dan dapat beroperasi sebagai antigen bonafde yang membantu penolakan tumor. Aktivasi sel-T dan lisis tumor selanjutnya yang didorong oleh vaksin neoantigen menawarkan strategi pengobatan presisi yang menarik. Proses pengembangan vaksinasi neoantigen yang dipersonalisasi dimulai dengan perbandingan data genetik yang diterima dari sel mononuklear darah perifer (PBMC) pasien dan jaringan tumor yang dipotong [168]. Setelah pemberian vaksinasi yang disesuaikan, APC bersentuhan dengan neoantigen yang terkandung dalam vaksin, sehingga memulai proses presentasi neoantigen MHC [169]. Respon imun yang dimediasi oleh sel T dipicu ketika reseptor sel T tertentu mengenali neoantigen tertentu. Selain itu, limfosit T spesifik neoantigen ini meluas, bergerak menuju lokasi tumor, dan selanjutnya memasuki tumor. Respon imun dapat ditemukan yang CD4 positif (yang meningkatkan respon imun) atau CD8 positif (yang memiliki efek sitotoksik). Sel-sel tumor yang telah dihilangkan membuat respon memori imunologi adaptif dengan melepaskan neoantigen [170].

Terapi sel T adopsi, yang memerlukan pemilihan dan pengembangan klon sel T spesifik antigen ex vivo, memungkinkan peningkatan kekebalan spesifik antigen tanpa batasan in vivo yang terkait dengan teknik berbasis vaksin. Sementara beberapa respons klinis telah ditemukan dalam uji coba vaksin, amplitudo respons sel T yang diinduksi seringkali kecil atau tidak terdeteksi dan memiliki korelasi yang buruk dengan respons klinis. Dibandingkan dengan metode vaksinasi, prosedur pengobatan adopsi mampu menghindari pembatasan in vivo yang membatasi amplitudo dan aviditas respons yang ditargetkan. Sel T dengan spesifisitas, fungsi, dan afinitas tertentu untuk tumor dapat dipilih secara in vitro dan kemudian diperluas untuk mencapai frekuensi darah tepi in vivo yang lebih tinggi daripada yang dicapai oleh rejimen imunisasi saat ini dan konsisten dengan tingkat yang diperkirakan diperlukan untuk memediasi eliminasi tumor dalam model terapi tumor murine [171].

Di DC, karena kemampuannya untuk memperoleh, memproses, dan menyajikan antigen ke sel T, mereka adalah komponen penting dari imunisasi. Sementara DC yang belum matang dalam jaringan perifer memperoleh antigen dengan mudah, presentasi antigen biasanya menghasilkan toleransi imunologis karena kurangnya molekul kostimulatori [172]. Toleransi kekebalan diinduksi melalui berbagai metode, termasuk penghapusan sel T dan pertumbuhan sel Treg [173]. DC sarat dengan antigen yang telah diaktifkan (matang) menginduksi diferensiasi sel T spesifik antigen menjadi sel T efektor dengan peran dan profil sitokin yang berbeda. Pematangan DC dikaitkan dengan berbagai perubahan seluler, termasuk (1) penurunan aktivitas penangkapan antigen, (2) peningkatan ekspresi molekul MHC kelas II permukaan dan molekul kostimulatori, (3) akuisisi reseptor kemokin seperti CCR7 yang mengarahkan migrasi mereka , dan (4) kemampuan untuk mengeluarkan berbagai sitokin yang mengatur diferensiasi sel T termasuk IL-12 [174].

Keadaan imunoterapi saat ini untuk glioma

DCVax-L® telah menunjukkan profil keamanan yang tidak berbahaya dalam studi Fase 3, seperti yang telah dilakukan secara konsisten dalam uji coba tahap awal sebelumnya dan sekelompok besar pasien. Sebuah studi oleh Liau dan rekan menunjukkan bahwa hanya 7 dari 331 pasien Intention-to-treat (ITT) yang mengalami efek samping tingkat 3 atau 4 yang setidaknya mungkin terkait dengan pengobatan. Dengan profil keamanan seperti itu, DCV tampak menjanjikan dan berpotensi dapat dikombinasikan dengan serangkaian pengobatan lain, termasuk penghambat pos pemeriksaan kekebalan dan terapi bertarget [175].

Sebuah tinjauan dari Kennedy dan rekan menunjukkan bahwa TAM di glioma adalah musuh yang tangguh, mendukung keadaan aktivasi yang berubah dalam lingkungan mikro tumor lokal yang ditandai dengan defisiensi fungsi efektor antitumor, peningkatan regulasi mediator imunosupresif yang kuat, dan partisipasi dalam loop tumorigenik dari pensinyalan parakrin [176 ]. Mengingat bukti kuat bahwa TAM berkontribusi secara signifikan terhadap penciptaan dan pemeliharaan imunosupresi dan perkembangan tumor, tidak mungkin imunoterapi yang efektif secara klinis terhadap glioma ganas akan tercapai sampai kita mendapatkan pemahaman yang lebih baik tentang bagaimana mempengaruhi fungsi TAM di lingkungan mikro tumor lokal [ 176].

Golan dan rekan menyimpulkan bahwa imunoterapi dengan sel NK tampaknya menjadi strategi yang menjanjikan untuk mengobati pasien GBM. Selain itu, penggunaan teknik yang meningkatkan kontak sel-ke-sel langsung antara sel GBM dan sel NK dapat mempotensiasi efek antitumor [177].

Liu dan rekannya menyimpulkan bahwa terdapat hubungan antara ekspresi CTLA-4 dengan temuan klinikopatologis dan status mutasi IDH pada glioma. Selain itu, CTLA-4 berkorelasi positif dengan protein terkait kekebalan lainnya di glioma. Studi tambahan diperlukan untuk mengeksplorasi lebih lanjut mekanisme molekuler yang memediasi ekspresi CTLA-4 pada glioma dan respons terhadap terapi anti-CTLA-4 [178].

Terapi sel T CAR telah menjadi pendekatan revolusioner untuk mengobati keganasan hematologis dan memiliki potensi besar untuk tumor otak. Land dan rekan membahas berbagai target terapi sel T CAR, di antaranya adalah EGFRvIII [179]. EGFRvIII adalah mutasi EGFR paling umum yang terjadi pada sekitar 45 persen pasien GBM [179]. Secara in vivo, penelitian menunjukkan bahwa CAR T-Cell menargetkan EGFRvIII meningkatkan kelangsungan hidup hewan subjek, serta mengurangi volume tumor. Subjeknya adalah tikus yang diimplantasikan dengan garis sel glioblastoma EGFRvIII-positif [180].

Keterbatasan dan arah masa depan

Beberapa pilihan kombinasi terapeutik harus dikonfirmasi melalui penelitian klinis, yang akan membuat penentuan kombinasi terapeutik yang efektif secara signifikan lebih sulit dan mahal karena jumlah perawatan yang menargetkan berbagai aspek TME meningkat. Untuk meningkatkan prognosis glioma tingkat tinggi, terapi baru yang menargetkan berbagai aspek TME dapat diberikan bersamaan dengan perawatan standar.

Kesimpulan

Melalui berbagai mekanisme, glioma bermutu tinggi mampu menghindari pengawasan imun. Kemampuan luar biasa ini mungkin menjadi salah satu alasan di balik prognosis buruk glioma meski sudah dilakukan perawatan rutin. Oleh karena itu, upaya masa depan untuk mengembangkan terapi baru yang secara bersamaan menargetkan beberapa area interaksi glioma-TME tingkat tinggi dapat menghasilkan hasil yang lebih baik daripada standar saat ini. Terapi baru yang secara khusus menargetkan mekanisme penghindaran kekebalan glioma adalah salah satu bidang onkologi SSP yang paling menarik dan menjanjikan.

Terima kasih

Tak dapat diterapkan.

Kontribusi penulis

Kontribusi penulis untuk studi dan persiapan naskah. Konsepsi dan desain, semua penulis; tulisan—draf asli, MRA, RM, YH, dan AF; menulis, meninjau, dan mengedit, semua penulis; supervisi, IBIH, RIS, JW, dan AF. Akuisisi pendanaan, AF. Semua penulis memiliki akses penuh ke data dalam penelitian ini dan bertanggung jawab atas integritas data. Semua penulis membaca dan menyetujui naskah akhir.

Pendanaan

AF menerima Academic Leadership Grant Universitas Padjadjaran, Bandung, Indonesia. RM adalah penerima beasiswa dari Lembaga Pengelola Dana Pendidikan Republik Indonesia (Lembaga Pengelola Dana Pendidikan Republik Indonesia) dan, oleh karena itu, mungkin menerima imbalan finansial untuk menerbitkan makalah di jurnal terindeks Scopus.

Ketersediaan data dan bahan

Semua data yang dihasilkan atau dianalisis selama penelitian ini dimasukkan dalam artikel yang diterbitkan ini (dan file informasi tambahannya).

Deklarasi

Persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasi

Tak dapat diterapkan.

Persetujuan untuk publikasi

Tak dapat diterapkan.

Kepentingan yang bersaing

Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan bersaing.

Referensi

Ostrom QT, Bauchet L, Davis FG, Deltour I, Fisher JL, Langer CE, dkk. Epidemiologi glioma pada orang dewasa: keadaan tinjauan sains. Neuro Oncol. 2014;16(7):896–913.

2. Louis D, Perry A, Relfenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee W, dkk. Klasifikasi Tumor Sistem Saraf Pusat Organisasi Kesehatan Dunia 2016: ringkasan. Acta Neuropatol. 2016;131:803.

3. De Groot JF. Glioma bermutu tinggi. CONTINUUM Lifelong Learning Neurol. 2015;21:332–44.

4. Walid MS, Smisson HF 3rd, Robinson JSJ. Kelangsungan hidup jangka panjang setelah glioblastoma multiforme. Southern Med J. 2008;101:971–2.

5. Vasievich EA, Huang L. Lingkungan mikro tumor penekan: tantangan dalam imunoterapi kanker. Farmasi Mol. 2011;8(3):635–41.

6. Zhang X, Zhang W, Mao XG, Zhen HN, Cao WD, Hu SJ. Menargetkan peran sel punca glioma untuk glioblastoma multiforme. Curr Med Kimia. 2013;20(15):1974–84.

7. Gieryng A, Pszczolkowska D, Walentynowicz KA, Rajan WD, Kaminska B. Lingkungan mikro kekebalan glioma. Investigasi Lab. 2017;97(5):498–518.

8. Zhou W, Chen C, Shi Y, Wu Q, Gimple RC, Fang X, dkk. Menargetkan pericytes yang berasal dari sel induk glioma mengganggu penghalang darah-tumor dan meningkatkan kemanjuran kemoterapi. Sel Induk Sel. 2017;21(5):591- 603.e4.

9. Hanahan D, Weinberg RA. Ciri-ciri kanker. Sel [Internet]. 2000;100(1):57–70. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81683-9.

10. Hanahan D, Weinberg RA. Tanda kanker: generasi berikutnya. Sel. 2011;144(5):646–74.

11. Brown NF, Carter TJ, Ottaviani D, Mulholland P. Memanfaatkan sistem kekebalan pada glioblastoma. Br J Cancer. 2018;119:1171–81.

12. McKinnon C, Nandhabalan M, Murray SA, Plaha P. Glioblastoma: presentasi klinis, diagnosis, dan manajemen. BMJ. 2021;374:n1560.

13. Ozawa M, Brennan PM, Zienius K, Kurian KM, Hollingworth W, Weller D, dkk. Kegunaan gejala sendiri atau gabungan untuk dokter umum dalam mempertimbangkan diagnosis tumor otak: studi kasus-kontrol menggunakan database penelitian praktik klinis (CPRD) (2000-2014). BMJ Terbuka. 2019;9(8): e029686.

14. Brodbelt A, Greenberg D, Winters T, Williams M, Vernon S, Collins VP. Glioblastoma di Inggris: 2007–2011. Kanker Eur J. 2015;51(4):533–42.

15. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJB, Janzer RC, dkk. Efek radioterapi dengan temozolomide bersamaan dan adjuvant versus radioterapi saja pada kelangsungan hidup di glioblastoma dalam studi fase III acak: 5-analisis tahun uji coba EORTC-NCIC. Lanset Oncol. 2009;10(5):459–66.

For more information:1950477648nn@gmail.com