Kemanjuran Transfusi Sel Punca Mesenkim Tali Pusat Untuk Pengobatan AKI Parah: Sebuah Protokol Untuk Uji Coba Terkendali Secara Acak
Nov 23, 2023
ABSTRAK
PerkenalanCedera ginjal akut (AKI) adalah masalah klinis yang umum dan parah yang berhubungan dengan angka kematian yang tinggi, lama rawat inap di rumah sakit, dan konsumsi sumber daya kesehatan yang tinggi. Sekitar seperempat penderita AKI akan menderita penyakit ginjal kronis. Sel induk mesenkim (MSC) adalah sel induk multipoten dengan sifat antiapoptosis, imunomodulator, antioksidan, dan proangiogenik. Oleh karena itu, MSC telah dianggap sebagai terapi baru yang potensial untuk pengobatan AKI. Beberapa uji klinis telah dilakukan, namun hasilnya tidak konsisten. Percobaan ini menyelidiki apakah MSC dapat meningkatkan pemulihan ginjal dan kematian pada pasien dengan AKI parah.Metode dan analisisSeratus subjek yang menderita AKI parah akan berpartisipasi dalam uji klinis desain paralel yang dilakukan secara acak, terkontrol plasebo, dan dilakukan secara acak oleh pasien. Peserta akan secara acak ditugaskan untuk menerima dua dosis MSC atau plasebo (saline) pada hari 0 dan 7. Biomarker urin dari cedera dan perbaikan ginjal akan diukur menggunakan kit ELISA yang tersedia secara komersial. Ukuran hasil utama adalah perubahan tingkat fungsi ginjal dalam 28 hari pertama setelah infus MSC.Etika dan diseminasiPenelitian ini disetujui oleh Komite Etika Rumah Sakit Umum PLA Tiongkok. Temuan penelitian ini akan disebarluaskan melalui saluran publik dan ilmiah.Nomor registrasi percobaanNCT04194671.
Klik cistanche herba untuk penyakit ginjal
PERKENALAN
Cedera ginjal akut (AKI) adalah masalah kesehatan masyarakat global yang ditandai dengan hilangnya fungsi ginjal secara tiba-tiba, yang mempunyai dampak penting terhadap morbiditas dan mortalitas.1–3 Kreatinin serum yang lebih tinggi dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian pada pasien dengan AKI. Pasien dengan AKI berat, yaitu pasien dengan peningkatan dua kali lipat jumlah kreatinin awal dalam waktu 48 jam atau keluaran urin kurang dari 0,5 mL/kg/jam selama lebih dari 12 jam, lebih mungkin meninggal dibandingkan pasien dengan AKI ringan.4–6 Berbagai faktor, seperti pembedahan, hipoksia, obat-obatan, sepsis, peradangan, trauma mekanis, intervensi berbasis kateter,7 ketidakstabilan hemodinamik dan prosedur pasca transplantasi, dapat menyebabkan AKI.8 AKI lebih sering terjadi terutama disebabkan oleh cedera reperfusi iskemia (IRI), infeksi, dan obat-obatan, serta AKI dapat berkembang menjadi penyakit ginjal kronis (CKD) atau bahkan penyakit ginjal stadium akhir.9 10 Sekitar 25% penderita AKI yang selamat akan mengembangkan CKD. 11 Efek pengobatan AKI, termasuk pengobatan simtomatik dan suportif, masih belum mencukupi. Oleh karena itu, penting untuk mengembangkan strategi pengobatan yang efektif untuk mengobati AKI yang parah.
Patogenesis AKI meliputi cedera tubulus akut, pembentukan spesies oksigen reaktif (ROS), aktivasi respon inflamasi, apoptosis sel epitel tubulus, infiltrasi sel inflamasi, dan pelepasan sitokin proinflamasi secara ekstensif.12-16 Oleh karena itu, mengurangi respon imun dan memperbaiki jaringan ginjal kerusakan adalah pendekatan terapeutik potensial untuk AKI.
Sel induk mesenkim (MSC) telah digunakan dalam terapi berbasis sel untuk banyak penyakit manusia.17 Efek terapeutik MSC disebabkan oleh efek parakrin. MSC telah diusulkan memiliki sifat imunomodulator, antiinflamasi, antioksidan, antiapoptosis, dan reparatif.18 19 MSC secara signifikan melemahkan IRI akut pada model hewan.20–25 Oleh karena itu, penerapan klinis MSC untuk pengobatan AKI cukup menjanjikan. 17
Beberapa studi klinis telah dilakukan (tabel 1).26-29 Hasil uji klinis terapi MSC untuk AKI setelah operasi jantung menunjukkan bahwa terapi MSC mencegah penurunan fungsi ginjal setelah operasi jantung, mengurangi masa rawat inap di rumah sakit dan kebutuhan rawat inap kembali serta meningkatkan hasil fungsi ginjal jangka panjang.26 28 Namun, uji klinis lain menunjukkan bahwa transfusi MSC alogenik setelah operasi jantung tidak mengurangi waktu pemulihan fungsi ginjal.27 Mengingat masih belum diketahui apakah MSC dapat meningkatkan hasil fungsi ginjal dalam jangka panjang. fungsi ginjal pasien dengan AKI dan karena AKI yang parah memiliki angka kematian yang tinggi, hasil ini mendorong kami untuk merancang uji klinis acak (RCT) untuk menguji keamanan dan kemanjuran terapi MSC untuk AKI.
METODE DAN ANALISIS Desain penelitian
Kami merancang uji klinis yang tidak diketahui pasien, acak, dan dikontrol plasebo paralel pada pasien dengan AKI berat; kami akan secara acak menugaskan pasien untuk menerima MSC dengan dosis 1×106 sel/kg atau plasebo pada hari ke 0 dan hari ke 7. Jumlah total sel tidak akan lebih dari 1×108 per orang . Studi pusat tunggal ini akan dilakukan di Departemen Nefrologi, Pusat Medis Pertama, Rumah Sakit Umum PLA Tiongkok, Institut Nefrologi PLA Tiongkok, Beijing, Tiongkok. Ikhtisar penelitian ini disajikan pada Gambar 1. Setiap perubahan metodologi dalam desain penelitian atau ukuran sampel, yang berpotensi mempengaruhi hasil keselamatan atau kemanjuran pasien, akan divalidasi oleh komite etik sebelum pelaksanaan.
Peserta studi
Peserta yang memenuhi kriteria berikut akan dimasukkan: (1) AKI parah, didefinisikan sebagai peningkatan kadar kreatinin serum lebih dari dua kali lipat dibandingkan dengan kadar kreatinin awal dalam waktu 48 jam dan/atau keluaran urin secara konsisten<0.5mL/kg/hour over 12 hours; the lowest serum creatinine value in the 3 months preceding inclusion was taken as the baseline value. If data are not available, the serum creatinine baseline value was estimated using the Modification of Diet in Renal Disease study (MDRD) equation assuming that the estimated glomerular filtration rate (eGFR) was 75mL/min*1.73m2 ; (2) age between 18 and 65 years; (3) willingness to give written informed consent or have a legally acceptable representative willing to provide consent and (4) ability to comply with procedures and study visit schedule, including post-discharge follow-up.
Gambar 1 Diagram alur efikasi transfusi uc-MSC pada pasien AKI berat. AKI, cedera ginjal akut; uc MSC, sel induk mesenkim tali pusat.
Participants who meet any of the following criteria will be excluded: (1) AKI due to renal obstruction, glomerulonephritis, lupus nephritis, antineutrophil cytoplasmic antibody-related nephritis, antiglomerular-basement membrane antibody-mediated nephritis, cryoglobulinemia, thrombotic microangiopathy and purpura nephritis; (2) pregnancy or lactation; (3) allergic constitution; (4) previous haematopoietic stem cell transplantation or solid organ transplantation; (5) a history of benign or malignant tumours; (6) life expectancy less than 3 months; (7) known end-stage liver disease; (8) uncontrollable infection; (9) aged younger than 65 years old with an eGFR less than 60 mL/min/1.73 m2 ; (10) severe pulmonary dysfunction; (11) severe cardiac dysfunction, left ventricular ejection fraction less than 40%, or severe arrhythmia; (12) haemodynamic instability; (13) organ failure affecting more than two nonrenal organs; (14) vasculitis of any cause; (15) a history of chronic systemic infection of any cause; (16) investigator belief that the subject may need to increase the vasopressor dose to achieve and/or maintain haemodynamic stability; (17) systemic immunosuppressive therapy that has not been stabilised for more than 4 months, or, in the case of chronic corticosteroid therapy, a dose of >15 mg/hari prednison atau setara dalam 30 hari terakhir; (18) jumlah trombosit<25 000/µL or other severe haematological abnormalities causing the subject to be at risk of death; (19) mechanical ventilation requirements and (20) participation in other clinical trials.
Etika dan persetujuan berdasarkan informasi
Uji coba saat ini telah disetujui oleh Komite Etik Rumah Sakit Umum PLA Tiongkok pada bulan April 2019 (nomor file: S2019-067-01). Penelitian ini terdaftar di Clini calTrials.gov. Informed consent (lihat file tambahan online 1) yang diterima sebelum penelitian dimasukkan oleh dokter yang menyelidiki diperlukan untuk jenis penelitian ini menurut hukum Tiongkok. Tindakan pencegahan akan diambil untuk memastikan kerahasiaan informasi peserta selama dan setelah studi klinis
Pengacakan dan penyembunyian alokasi
Penelitian ini akan menjadi RCT paralel yang tidak diketahui pasien. Subyek akan diberi nomor secara kronologis. Urutan nomor acak yang dihasilkan oleh SPSS V.21.0 sebelum penelitian dimulai akan digunakan untuk pengacakan pasien. Nomor-nomor yang dihasilkan ini akan disimpan dalam amplop tertutup buram yang diberi nomor urut, dan setelah dibuat, daftarnya tidak akan berubah. Administrator obat independen akan menyimpan amplop tersebut, yang akan disembunyikan dari peserta dan penyedia layanan sampai analisis data dilakukan. Pasien akan diacak 1:1 ke kelompok pengobatan MSC atau kelompok kontrol plasebo sesuai dengan nomor acak yang ditetapkan.
Intervensi
Rekrutmen peserta akan berlangsung di Departemen Nefrologi Rumah Sakit Umum PLA Tiongkok. Penyidik akan menjelaskan protokol penelitian kepada calon peserta secara rinci. Jika pasien memutuskan untuk berpartisipasi dalam penelitian ini, mereka akan diminta untuk menandatangani formulir persetujuan. Efikasi dan keamanan MSC akan dibandingkan antara kelompok perlakuan dan kelompok kontrol. Kelompok kontrol hanya akan menerima 100mL normal saline, sedangkan kelompok perlakuan akan menerima MSC+100mL normal saline. Pasien di kedua kelompok akan menerima terapi konvensional seperti yang direkomendasikan oleh dokter yang merawat sesuai dengan Pedoman Praktik Klinis KDIGO untuk AKI, termasuk menghilangkan penyebab yang dapat disembuhkan, menjaga lingkungan internal yang stabil, dukungan nutrisi, pengobatan anti infeksi, pencegahan dan pengobatan komplikasi, rehidrasi dan terapi penggantian ginjal (RRT). Bagian 4 MSC tali pusat (uc-MSCs) akan digunakan. MSC ini akan diproduksi oleh perusahaan bersertifikat Good Manufacturing Practice di Tiongkok (Regend Therapeutics). Pasien dalam kelompok perlakuan akan menerima dua infus intravena dengan dosis 1×106 sel/kg pada hari 0 dan 7. Dosis maksimum MSC per orang tidak akan melebihi 1×108 sel. Durasi infus akan lebih dari 30 menit. Selama pemasangan infus, tanda-tanda vital akan dipantau terus menerus. Waktu pengobatan akan dilakukan sesegera mungkin, dan idealnya dalam waktu 72 jam setelah diagnosis klinis AKI parah ditegakkan. Kami akan mengalokasikan obat lain yang terus digunakan untuk mengobati penyakit yang terjadi bersamaan, dan volume serta dosisnya tidak akan berubah selama intervensi terapeutik. Pemberian obat akan dicatat dalam formulir laporan kasus (CRF). Kriteria untuk menghentikan intervensi yang dialokasikan untuk peserta uji coba adalah: (1) efek samping serius (SAE); (2) terjadi penyimpangan serius dalam penerapannya dan (3) penangguhan uji coba oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Tiongkok karena alasan tertentu.
Membutakan
Kantong infus buram serupa dengan tanda berbeda dan garis infus hitam akan digunakan untuk kedua kelompok untuk memastikan penampilan yang identik. Administrator obat independen yang menerima informasi kelompok berdasarkan nomor acak akan menginformasikan kepada perawat dosis dan peneliti yang bertanggung jawab merekrut peserta alokasi kelompok. Kemudian campuran obat akan disiapkan, dan kantong akan diberi label A atau B oleh perawat dosis di ruangan terpisah. Para peserta tidak akan mengetahui alokasi intervensi dan analis statistik. Penyidik dan tim klinis yang merawat pasien (dokter, perawat, dan sebagainya) tidak buta. Kondisi yang tidak membutakan hanya diperbolehkan dalam keadaan darurat medis.
Hasil studi
Hasil utamanya adalah perbedaan fungsi ginjal (kreatinin) antara kedua kelompok (kelompok pengobatan MSC vs kelompok kontrol plasebo) dalam waktu 28 hari setelah menerima pengobatan MSC/plasebo. Pengukuran laboratorium ini dianalisis di Laboratorium Kimia Klinis Pusat, Rumah Sakit Umum PLA Tiongkok.
Titik akhir sekundernya adalah sebagai berikut: 1. Kelangsungan hidup secara keseluruhan dalam 28 hari setelah menerima pengobatan MSC/plasebo. 2. Kelangsungan hidup secara keseluruhan dalam waktu 3 bulan setelah menerima pengobatan MSC/plasebo. 3. Ketergantungan pada RRT dalam waktu 3 bulan setelah menerima pengobatan MSC/plasebo. 4. Pemulihan ginjal lengkap dalam waktu 3 bulan setelah menerima pengobatan MSC/plasebo (pemulihan total mengacu pada kelangsungan hidup, bebas dari RRT, dan kreatinin serum (SCR) menurun hingga tidak lebih dari 1,5 kali dari tingkat awal. Kreatinin awal didefinisikan sebagai nilai kreatinin serum terendah dalam 3 bulan sebelum inklusi; jika data tidak tersedia, nilai dasar kreatinin serum diperkirakan menggunakan persamaan MDRD dengan asumsi eGFR adalah 75mL/mnt*1,73m2 .). 5. Pemulihan ginjal parsial dalam waktu 3 bulan setelah menerima pengobatan MSC (pemulihan parsial mengacu pada kelangsungan hidup, bebas dari RRT dan SCR 1,5 kali lebih tinggi dari tingkat kreatinin awal). 6. Durasi rawat inap di ICU dan rawat inap pada penyintas dan meninggal dalam waktu 3 bulan setelah menerima pengobatan MSC. 7. Kejadian buruk dalam waktu 3 bulan setelah menerima pengobatan MSC.
Layanan Pendukung Wecistanche-Ekspor cistanche terbesar di Cina:
Surel:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Telp:+86 15292862950
Belanja Untuk Detail Spesifikasi Lebih Lanjut:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-toko
