Khasiat Dan Keamanan Edoxaban Tosylate Hydrate 15 Mg Dalam Pencegahan Tromboemboli Vena Pada Pasien Dengan Gangguan Fungsi Ginjal Setelah Bedah Ortopedi Ekstremitas Bawah

Kontak: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:{0}}

Abstrak

Latar belakang:Meskipun tidak diindikasikan di AS, edoxaban tosylate hydrate 15 mg digunakan untuk profilaksis tromboemboli vena (VTE) setelah operasi ortopedi ekstremitas bawah di Jepang. Namun, efikasi dan keamanannya pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal belum sepenuhnya dievaluasi. Kami bertujuan untuk menyelidiki efektivitas intervensi pada pasien ini.

Metode:Dari 2018 hingga 2020, pasien yang menjalani artroplasti pinggul total, artroplasti lutut total, operasi patah tulang pinggul, atau penggantian granul tunggal artroplasti lutut dan dengan disfungsi ginjal dievaluasi. Keamanan dievaluasi menurut terjadinya perdarahan selama pengobatan edoxaban dan titik akhir fungsi hati. Pasien dibagi menjadi 15- dan 30-mg kelompok oral, termasuk 23 pasien dengan gangguan fungsi ginjal dan 209 dengan fungsi ginjal normal, masing-masing.

Hasil:Insiden VTE pada kelompok {{0}} dan 30-mg masing-masing adalah 8,7 persen dan 8,6 persen; perbedaan antarkelompok tidak signifikan (rasio odds [OR] 0.99; interval kepercayaan 95 persen [CI] 0.22–4.56; p=1.00). Pendarahan tidak terjadi pada kelompok 15-mg dan tercatat pada 9 pasien dalam kelompok 30-mg selama pengobatan dengan edoxaban; perbedaan antarkelompok tidak signifikan (p=1.00). Peningkatan kadar aspartat aminotransferase dan alanine aminotransferase adalah 30 persen pada kelompok 15-mg dan 19 persen pada kelompok 30-mg, tanpa perbedaan antar kelompok (p=0.27) . Analisis multivariat menunjukkan bahwa dosis edoxaban bukan merupakan faktor signifikan terkait dengan kejadian VTE (OR 2,31 yang disesuaikan; 95 persen CI 0,39-13,8; p=0.36).

Kesimpulan:Edoxaban 15 mg pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal mungkin sama efektifnya dengan edoxaban 30 mg pada pasien dengan fungsi ginjal normal. Namun, jumlah kasus yang dimasukkan dalam penelitian ini kecil dan kekuatannya tidak mencukupi; Oleh karena itu, studi dengan ukuran sampel yang lebih besar diinginkan.

Kata kunci:Edoxaban tosylate, Heparin, Trombosis vena dalam, Artroplasti, Tromboemboli paru

Ekstrak Cistanche deserticola: mencegah penyakit ginjal

Latar belakang

Trombosis vena dalam (DVT) adalah komplikasi utama yang dapat berkembang setelah operasi ortopedi, dan dalam kasus yang jarang terjadi, dapat menyebabkan tromboemboli paru (PTE) yang fatal. Oleh karena itu, pencegahan DVT sangat penting. Dalam ortopedi, contoh total hip arthroplasty (THA), total knee arthroplasty (TKA), unicompartmental knee arthroplasty (UKA), dan operasi patah tulang pinggul proksimal (HFS) untuk pengelolaan osteoporosis meningkat seiring bertambahnya usia populasi. Semua operasi ini diklasifikasikan sebagai prosedur dengan risiko tinggi tromboemboli vena (VTE) [1].

Secara konvensional, heparin dengan berat molekul rendah dan heparin tidak terfraksionasi telah digunakan sebagai obat standar untuk profilaksis VTE setelah operasi ortopedi pada ekstremitas bawah. Namun, pemberian obat ini rumit karena mereka suntik. Di Jepang, dabigatran, apixaban, dan rivaroxaban tidak diindikasikan untuk pencegahan VTE setelah operasi ortopedi ekstremitas bawah. Edoxaban tosylate hydrate (edoxaban) diluncurkan pada tahun 2011 dan merupakan satu-satunya antikoagulan oral langsung yang tersedia untuk profilaksis VTE setelah operasi ortopedi ekstremitas bawah di Jepang. Meskipun edoxaban 30 mg/hari biasanya digunakan untuk profilaksis VTE setelah operasi ortopedi ekstremitas bawah, paket insert di Jepang menyatakan, "Pada pasien dengan klirens kreatinin (Ccr) 30 mL/menit atau lebih tetapi kurang dari 50 mL/menit , dosis harus dikurangi menjadi 15 mg sekali sehari setelah menilai risiko setiap pasien untuk mengembangkan tromboemboli vena dan perdarahan." Namun, dalam studi STARS-JV dan STARS-E3 [2, 3], uji coba fase III edoxaban pada pasien yang dijadwalkan untuk menjalani THA dan TKA, masing-masing, edoxaban 15 mg tidak berguna, dan kemanjuran klinisnya tidak dapat dikonfirmasi.

Beberapa penelitian telah mengevaluasi kemanjuran edoxaban 15 mg pada pasien dengan fungsi ginjal normal [4, 5]. Namun, sepengetahuan kami, tidak ada penelitian yang mengevaluasi kemanjurannya pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal. Oleh karena itu, dalam penelitian ini, kami menyelidiki efikasi dan keamanan edoxaban 15 mg untuk pencegahan VTE setelah operasi ortopedi tungkai bawah pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal.

bubuk cistanche: mengobati penyakit ginjal

Metode

Targetkan pasien

Pasien yang menjalani THA, TKA, HFS, atau UKA antara 1 Januari 2018, dan 31 Desember 2020, di Departemen Ortopedi di Rumah Sakit Umum Kariya Toyota (selanjutnya disebut sebagai "rumah sakit kami") dipertimbangkan. Dari pasien ini, mereka dengan 30 mL/menit Kurang dari atau sama dengan Ccr< 50="" ml/min="" and="" who="" received="" edoxaban="" 15="" mg,="" and="" those="" with="" 50="" ml/min="" ≤="" ccr="" and="" who="" received="" edoxaban="" 30="" mg="" for="" vte="" prophylaxis="" were="" included="" in="" the="" study.="" patients="" with="" ccr="" <="" 30="" ml/min="" or="" who="" did="" not="" use="" edoxaban="" with="" preoperative="" dvt="" or="" with="" unknown="" dvt="" were="">

Metode investigasi

Penelitian retrospektif ini dilakukan dengan menggunakan rekam medis elektronik. Data untuk karakteristik latar belakang berikut dikumpulkan: usia, jenis kelamin, berat badan, indeks massa tubuh, fungsi ginjal, riwayat medis, dan obat-obatan bersamaan. Mobil dihitung menggunakan persamaan Cockcroft– Gault: Ccr (mL/min) {{0}} (140–usia) × berat/ (72 × nilai kreatinin serum); untuk pasien wanita, nilainya dikalikan dengan 0,85. Selanjutnya, riwayat perdarahan intrakranial, stroke, perdarahan gastrointestinal, VTE, dan keganasan diselidiki.

Obat-obatan bersamaan yang digunakan termasuk inhibitor P-glikoprotein (quinidine sulfate hydrate, verapamil hydrochloride, erythromycin, cyclosporine, azithromycin, clarithromycin, itraconazole, diltiazem, amiodarone hydrochloride, dan HIV protease inhibitor), agen antiplatelet (aspirin dosis rendah, aspirin hidroklorida dosis rendah). , clopidogrel, prasugrel hidroklorida, ticagrelor, dan cilostazol), inhibitor HMG-CoA reduktase, preparat estrogen dosis rendah, modulator reseptor estrogen selektif (raloxifene hidroklorida dan asetat), kortikosteroid, asam traneksamat, antidepresan (serotonin noradrenergik, inhibitor reuptake serotonin selektif inhibitor, antidepresan noradrenergik dan serotonergik spesifik, antidepresan trisiklik, antidepresan tetrasiklik, dan lithium karbonat), dan antipsikotik (fenotiazin, butirofenon, benzamida, antagonis serotonin-dopamin, antipsikotik target reseptor multi-aksi, dan aripiprazole).

Kemanjuran dinilai dengan kejadian VTE baru pada hari ke 7 pasca operasi berdasarkan ultrasonografi ekstremitas bawah. Keamanan dinilai berdasarkan ada atau tidaknya perdarahan selama pengobatan edoxaban dan titik akhir fungsi hati. Mengenai kejadian kejadian hemoragik, entri yang berkaitan dengan perdarahan diekstraksi dari catatan medis elektronik.

Perdarahan dibagi menjadi perdarahan mayor, perdarahan non mayor (CRNM) yang relevan secara klinis, dan perdarahan minor dengan perdarahan mayor, dipastikan menurut kriteria International Society on Thrombosis and Hemostasis [6]. Perdarahan CRNM didefinisikan sebagai perdarahan yang tidak memenuhi kriteria perdarahan mayor tetapi berhubungan dengan hematoma (panjang minimal 5 cm), mimisan, atau perdarahan gingiva (setidaknya 5 menit), perdarahan gastrointestinal, atau gross hematuria. persisten setelah 24 jam), atau perdarahan dinilai signifikan secara klinis. Mengenai perdarahan minor, semua kejadian perdarahan lainnya, termasuk hematuria mikroskopis, yang tidak dikategorikan sebagai perdarahan mayor atau CRNM, dipertimbangkan. Titik akhir fungsi hati diselidiki dengan menentukan kadar aspartat aminotransferase (AST) dan alanine aminotransferase (ALT) dengan pengambilan sampel darah pada hari ke 10 pasca operasi untuk memeriksa apakah mereka melebihi 1,5- atau tiga kali lipat standar institusional.

ramuan cistanche

Ukuran sampel

Untuk mendeteksi perbedaan 17 persen dalam kejadian VTE antara kelompok edoxaban 15- dan 30-mg, ukuran sampel 132 pasien (66 di setiap kelompok) diperkirakan mencapai kekuatan statistik 8{ {19}} persen berdasarkan perkiraan 3 persen dan 20 persen risiko VTE dalam kelompok edoxaban 30- dan 15-mg, masing-masing. Insiden VTE pada pasien yang menerima edoxaban 30 mg diperkirakan dari laporan sebelumnya [3]. Insiden VTE pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal yang menerima edoxaban 15 mg diperkirakan sekitar 20 persen, mengharapkan kemanjuran yang sama dengan edoxaban 30 mg pada pasien dengan fungsi ginjal normal, yang telah dilaporkan di masa lalu [5 ]. Risiko VTE tanpa adanya tromboprofilaksis setelah operasi ortopedi sangat bervariasi; namun, dilaporkan menjadi 60-70 persen dalam penelitian sebelumnya yang dilakukan di antara pasien Asia [7]. Kesalahan tipe I ( ) adalah 0,05.

Metode statistik

EZR versi 1.54 (Jichi Medical University Saitama Medical Center, Jepang) digunakan untuk analisis statistik [8]. Uji Mann-Whitney U dan uji-t Student digunakan untuk membandingkan variabel kontinu setelah mengkonfirmasikan normalitas dan distribusi data untuk perbandingan dua kelompok, yang sesuai. Uji eksak Fisher digunakan untuk membandingkan variabel nominal. Signifikansi statistik ditetapkan pada p<0.05. multivariate="" analysis="" was="" performed="" using="" a="" logistic="" regression="">

Penyesuaian untuk karakteristik latar belakang pasien

Setiap perbedaan yang signifikan dalam karakteristik latar belakang pasien antara kedua kelompok dikoreksi dengan analisis multivariat.

Pertimbangan etis

Penelitian ini dilakukan menurut Deklarasi Helsinki 1964 dan per revisi berikutnya "Pedoman Medis untuk Penelitian Medis dan Kesehatan yang Melibatkan Subyek Manusia," dan "Panduan untuk Penanganan Informasi Pribadi yang Tepat untuk Profesional Perawatan Medis dan Perawatan." Persetujuan diperoleh dari komite peninjau etik rumah sakit, dan pertimbangan yang memadai diberikan untuk perlindungan data pribadi (persetujuan no. 577).

ulasan cistanche:anti-penuaan

Hasil

Karakteristik pasien

Diagram alur inklusi pasien untuk penelitian ini ditunjukkan pada Gambar. 1, dan data latar belakang pasien ditunjukkan pada Tabel 1. Kelompok 15-mg memiliki 23 pasien dengan gangguan fungsi ginjal, dan 30-mg kelompok oral terdiri dari 209 pasien dengan fungsi ginjal normal. Te Ccr dari kelompok 15-mg secara signifikan lebih rendah daripada kelompok 30-mg; lebih lanjut, pasien dalam kelompok 15-mg juga secara signifikan lebih tua dibandingkan dengan kelompok 30-mg. Namun, perbedaan antarkelompok dalam karakteristik latar belakang lainnya tidak signifikan.

Hasil pengobatan

Tabel 2 menunjukkan kejadian VTE pada kedua kelompok. Insiden VTE pada kelompok 15- dan 30-mg masing-masing adalah 8,7 persen (2/23 pasien) dan 8,6 persen (18/209 pasien, dan tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok. Selanjutnya, semua kasus VTE melibatkan pasien dengan DVT distal (p=1.00). Setelah disesuaikan untuk perbedaan yang signifikan dalam karakteristik latar belakang pasien antara kedua kelompok (usia [variabel kontinu], fungsi ginjal [variabel kontinu], dan dosis edoxaban [15 mg atau 30 mg]), kejadian VTE meningkat 1.{{16 }}lipat dengan setiap tahun tambahan usia (disesuaikan OR 1,07; 95 persen CI 1.00-1,15, p= 0.05) dan dosis edoxaban ditemukan tidak menjadi faktor signifikan yang terkait dengan kejadian VTE (disesuaikan OR 2,31; 95 persen CI 0,39-13,8, p= 0.36) (Tabel 3).

Tabel 4 menunjukkan data adanya perdarahan dan peningkatan AST/ALT sebagai ukuran keamanan. Meskipun sembilan pasien dalam kelompok 30-mg mengalami pendarahan saat menggunakan edoxaban, pendarahan kecil di semua kasus, dan perbedaan antarkelompok tidak signifikan. Selanjutnya, tidak ada perbedaan peningkatan kadar AST dan ALT antara kelompok.

Diskusi

Dalam penelitian ini, kami membandingkan efikasi dan keamanan profilaksis VTE setelah operasi ortopedi ekstremitas bawah dalam dua kelompok: kelompok oral edoxaban 15-mg dengan gangguan fungsi ginjal dan kelompok oral edoxaban 30-mg dengan fungsi ginjal normal. Perbandingan tersebut didasarkan pada kejadian VTE, perdarahan, dan parameter uji fungsi hati. Namun, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok dalam hal salah satu item yang dievaluasi. Sekitar 50 persen edoxaban diekskresikan oleh ginjal [9], dan berat badan serta fungsi ginjal telah dilaporkan sebagai faktor yang meningkatkan paparan obat [10]. Selain itu, farmakokinetik obat adalah linier [9], dan aktivitas faktor Xa (FXa), yang telah dilaporkan sebagai penanda kapasitas antikoagulan oleh penghambat pembekuan darah FXa, telah disarankan untuk sebanding dengan konsentrasi darah dari obat tersebut. Penghambat FXa [11, 12].

Penelitian sebelumnya [4, 5] meneliti dosis edoxaban yang diperlukan untuk profilaksis VTE melaporkan bahwa semakin tinggi dosis, semakin rendah kejadian VTE. Juga telah disarankan bahwa kejadian VTE menurun dengan peningkatan dosis inhibitor FXa lainnya seperti apixaban dan rivaroxaban [13-15]. Hasil ini menunjukkan bahwa inhibitor FXa tidak memberikan efek antikoagulan kecuali tingkat darah yang memadai tercapai. Lebih lanjut, telah dilaporkan bahwa pemberian edoxaban 15 mg pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal menghasilkan konsentrasi darah yang sama dengan yang dicapai dengan edoxaban 30 mg ketika diberikan pada pasien dengan fungsi ginjal normal [16, 17]. Ketika digunakan untuk fibrilasi atrium, bahkan dosis edoxaban 15 mg efektif pada individu lanjut usia [18]. Dalam penelitian ini, kelompok 15-mg lebih tua dan memiliki Ccr yang lebih rendah daripada kelompok 30-mg, menunjukkan bahwa kedua kelompok memiliki kadar edoxaban dalam darah yang serupa. Analisis multivariat dalam penelitian ini menunjukkan bahwa usia tua merupakan faktor risiko yang signifikan untuk VTE. Meskipun kelompok 15-mg memiliki risiko VTE yang lebih tinggi daripada kelompok 30-mg, tingkat darah yang sama diperoleh pada kedua kelompok, yang mungkin menjadi salah satu alasan kesamaan dalam kejadian VTE.

Mengenai evaluasi keamanan, tidak ada perbedaan yang signifikan pada kadar AST dan ALT, yang digunakan sebagai penanda kerusakan hati, antara kedua kelompok. Hepatotoksisitas yang disebabkan oleh heparin (heparin secara tradisional digunakan untuk profilaksis VTE) dianggap sementara dan reversibel [19] dan jarang menyebabkan masalah besar. Edoxaban dikaitkan dengan risiko hepatotoksisitas yang lebih rendah daripada heparin [20], dan dalam jalur klinis kami, durasi pengobatan edoxaban hanya 10 hari. Oleh karena itu, efek hepatotoksisitas dianggap kecil. Dalam hal perdarahan, tidak ada perdarahan besar atau perdarahan CRNM terjadi pada kedua kelompok. Empat pasien dalam kelompok oral 30-mg mengalami perdarahan ringan dan dapat terus minum obat.

cistanche standar: anti-inflamasi

Dalam penelitian ini, kelompok 15-mg lebih tua dan memiliki fungsi ginjal yang lebih buruk daripada kelompok 30-mg. Risiko perdarahan yang diinduksi antikoagulan lebih tinggi pada pasien yang lebih tua [21], dan penurunan fungsi ginjal dikaitkan dengan risiko pengembangan VTE dan perdarahan [22, 23]. Telah disarankan bahwa kadar inhibitor FXa dalam darah yang tinggi berkontribusi pada peningkatan perdarahan [24], dan pengurangan dosis edoxaban menjadi 15 mg untuk mencegah peningkatan kadar darah yang berlebihan mungkin telah mengurangi kejadian kejadian perdarahan. Secara umum, edoxaban digunakan untuk jangka pendek (10-14 hari) setelah operasi ortopedi pada ekstremitas bawah, dan VTE sering berkembang pada periode awal pasca operasi [1]. Oleh karena itu, disarankan untuk menghindari pengurangan dosis edoxaban berdasarkan penurunan berat badan yang tidak memenuhi kriteria penurunan berat badan dan penurunan fungsi ginjal. Namun, juga telah ditunjukkan bahwa overdosis antikoagulan dapat meningkatkan risiko perdarahan besar [25]. Dari segi efikasi dan keamanan, edoxaban 15 mg diharapkan menjadi pilihan yang berguna untuk pencegahan VTE setelah operasi ortopedi tungkai bawah pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal.

Studi ini memiliki beberapa keterbatasan. Underdosis of-label lazim dalam banyak kasus, dan tidak cukup pasien dengan penurunan fungsi ginjal dapat dimasukkan (ukuran sampel tidak memadai). Selain itu, ini adalah penelitian observasional retrospektif, dan kami tidak memiliki informasi rinci seperti tingkat aktivitas sebelum masuk, penggunaan pompa kaki, dan waktu untuk memulai rehabilitasi pasca operasi; perhitungan fungsi ginjal tanpa koreksi kadar kreatinin serum bahkan pada pasien lanjut usia dan kurus; dan penilaian trombus pada hari ke 7 pasca operasi dan tidak setelahnya. Keterbatasan lain dari penelitian ini adalah bahwa plasebo tidak digunakan pada kelompok sasaran dan konsentrasi faktor Xa tidak diukur untuk memprediksi efek obat.

Meskipun kausalitas tidak sepenuhnya diselidiki, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam efikasi dan keamanan edoxaban tosylate 15 mg pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal dibandingkan dengan edoxaban tosylate 30 mg pada pasien dengan fungsi ginjal normal. Oleh karena itu, edoxaban 15 mg dapat menjadi pilihan bagi pasien dengan penurunan fungsi ginjal dan perlu diuji dalam skala yang lebih besar.

Kesimpulan

Hasil kami menunjukkan bahwa edoxaban tosylate 15 mg adalah pilihan yang efektif untuk mencegah VTE setelah operasi ortopedi ekstremitas bawah pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal; Namun demikian, temuan kami harus divalidasi dalam studi skala yang lebih besar.

Referensi

1. Falck-Letter Y, Francis CW, Johanson NA, Curley C, Dahl OE, Schulman S, dkk. Pencegahan VTE pada pasien bedah ortopedi: terapi antitrombotik dan pencegahan trombosis, edisi ke-9: Pedoman Praktik Klinis Berbasis Bukti American College of Chest Physicians. Dada. 2012;141:e278S-325S.

2. Fuji T, Wang CJ, Fujita S, Kawai Y, Nakamura M, Kimura T, dkk. Keamanan dan kemanjuran edoxaban, penghambat faktor Xa oral, versus enoxaparin untuk tromboprofilaksis setelah artroplasti lutut total: uji coba STARS E-3. Tromb Res. 2014;134:1198–204.

3. Fuji T, Fujita S, Kawai Y, Nakamura M, Kimura T, Fukuzawa M, dkk. Khasiat dan keamanan edoxaban versus enoxaparin untuk pencegahan tromboemboli vena setelah artroplasti panggul total: STARS JV. Tromb J. 2015;13:27.

4. Fuji T, Fujita S, Tachibana S, Kawai Y. Sebuah studi rentang dosis mengevaluasi faktor oral Xa inhibitor edoxaban untuk pencegahan tromboemboli vena pada pasien yang menjalani artroplasti lutut total. J Tromb Haemost. 2010;8:2458–68.

5. Raskob G, Cohen AT, Eriksson BI, Puskas D, Shi M, Bocanegra T, dkk. Penghambatan faktor Xa langsung oral dengan edoxaban untuk tromboprofilaksis setelah penggantian pinggul total elektif. Sebuah studi dosis-respons double-blind acak. Tromb Haemost. 2010;104:642–9.

6. Schulman S, Kearon C. Subkomite Pengendalian Antikoagulasi Komite Ilmiah dan Standardisasi Masyarakat Internasional tentang Trombosis dan Hemostasis. Definisi perdarahan besar dalam penyelidikan klinis produk obat anti-hemostatik pada pasien non-bedah. J Tromb Haemost. 2005; 3:692–4.

7. Dhillon KS, Iskander A, Doraismay S. Trombosis vena dalam pasca operasi pada pasien Asia tidak jarang: studi prospektif dari 88 pasien tanpa profilaksis. J Bedah Sendi Tulang Br. 1996;78:427–30.

8. Kanda Y. Investigasi perangkat lunak 'EZR' yang tersedia secara gratis dan mudah digunakan untuk statistik medis. Transplantasi Sumsum Tulang. 2013;48:452–8.

9. Ogata K, Mendell-Harary J, Tachibana M, Masumoto H, Oguma T, Kojima M, dkk. Keamanan klinis, tolerabilitas, farmakokinetik, dan farmakodinamik dari faktor baru Xa inhibitor edoxaban pada sukarelawan sehat. JCl Pharmacol. 2010;50:743–53.

10. Salazar DE, Mendell J, Kastrissios H, Green M, Carrothers TJ, Song S, dkk. Pemodelan dan simulasi paparan edoxaban dan hubungan respons pada pasien dengan fibrilasi atrium. Tromb Haemost. 2012;107:925–36.

11. Kreutz R, Persson PB, Kubitza D, Thelen K, Heitmeier S, Schwers S, dkk. Disosiasi antara farmakokinetik dan farmakodinamik rivaroxaban sekali sehari dan apixaban dua kali sehari: studi crossover acak. J Tromb Haemost. 2017;15:2017–28.

12. Yin QOP, Antman EM, Braunwald E, Mercuri MF, Miller R, Morrow D, dkk. Menghubungkan aktivitas faktor Xa endogen, penanda farmakodinamik yang relevan secara biologis, dengan konsentrasi plasma edoxaban dan hasil klinis dalam uji coba ENGAGE AF-TIMI 48. Sirkulasi. 2018;138: 1963–73.

13. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, dkk. Inhibitor faktor Xa langsung, oral sekali sehari, rivaroxaban (BAY 59-7939), untuk tromboprofilaksis setelah penggantian pinggul total. Sirkulasi. 2006;114:2374–81.

14. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, dkk. Studi peningkatan dosis rivaroxaban (BAY 59-7939)—penghambat faktor Xa langsung oral—untuk pencegahan tromboemboli vena pada pasien yang menjalani penggantian panggul total. Tromb Res. 2007;120:685–93.

15. Lassen MR, Davidson BL, Gallus A, Pineo G, Ansell J, Deitchman D. Kemanjuran dan keamanan apixaban, penghambat faktor Xa oral langsung, sebagai tromboprofilaksis pada pasien setelah penggantian lutut total. J Tromb Haemost. 2007;5:2368–75.

16. Koretsune Y, Yamashita T, Kimura T, Fukuzawa M, Abe K, Yasaka M. Keamanan jangka pendek dan konsentrasi plasma edoxaban pada pasien Jepang dengan fibrilasi atrium non-katup dan gangguan ginjal parah. Circ J. 2015;79:1486–95.

17. Shimizu T, Tachibana M, Kimura T, Kumakura T, Yoshihara K. Farmakokinetik populasi edoxaban pada pasien fibrilasi atrium Jepang dengan gangguan ginjal berat. Clin Pharmacol Drug Dev. 2017;6:484–91.

18. Okumura K, Akao M, Yoshida T, Kawata M, Okazaki O, Akashi S, dkk. Edoxaban dosis rendah pada pasien yang sangat tua dengan fibrilasi atrium. N Engl J Med. 2020;383:1735–45.

19. Carlson MK, Gleason PP, Sen S. Peningkatan transaminase hati setelah penggunaan enoxaparin: laporan kasus dan tinjauan heparin yang diinduksi heparin tak terfraksi dan berat molekul rendah. Farmakoterapi. 2001;21:108–13.

20. Caldeira D, Barra M, Santos AT, de Abreu D, Pinto FJ, Ferreira JJ, dkk. Risiko cedera hati yang diinduksi obat dengan antikoagulan oral baru: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Jantung. 2014;100:550–6.