Diagnosis Sindrom Kelelahan Kronis (ME/CFS)

Kata kunci:Gejala Kelelahan Kronis ME/CFS; kekebalan; disbiosis;COVID{}; hormon; depresi; genetika; miRNA;terapi; diagnosa

1. Perkenalan

Ensefalomielitis mialgik/sindrom kelelahan kronis (ME/CFS) adalah penyakit kronis yang komplekspenyakit yang tidak diketahui asalnya yang mempengaruhi hampir 0,9 persen populasi di seluruh dunia [1,2]. Gejala penyakit seringkali luas, dan tumpang tindih dengan banyak kondisi lain, membuatME/CFS sulit didiagnosis. Kelelahan yang berlebihan, malaise, nyeri otot, tidur yang tidak menyegarkan,dysbiosis, disfungsi kognitif, dan neuroendokrin dan perubahan kekebalan semuanya dilaporkanpada pasien ME/CFS [3]. Sementara ME/CFS sering merupakan kondisi kronis, beberapa pasien dapatmengalami periode pemulihan parsial di antara kekambuhan, dan perkembangan penyakit berbedasebagian besar antara pasien [4]. Meskipun infeksi virus telah dianggap sebagai pemicu utamaonset penyakit untuk waktu yang lama, mekanisme patogenesis yang jelas masihtidak terdefinisi [5]. Sekarang menjadi jelas bahwa asal ME/CFS dapat dijelaskan dengan komplekshubungan antara kecenderungan genetik dan faktor lingkungan, dengan masing-masing komponenberkontribusi terhadap manifestasi penyakit [6]. Dalam hal ini, jenis kelamin, status sosial ekonomi,dan usia telah dilaporkan berkorelasi dengan presentasi penyakit, dengan wanitasebagian besar didiagnosis tetapi tidak selalu terpengaruh lebih sering [7]. Meskipun beberapa kriteria konsensus telah ditetapkan dalam literatur (yaitu, Canadian Consensus Criteria, Fukuda, Oxford, International Criteria, dll.) tidak ada tes darah ataualat diagnostik tersedia secara komersial [3]. Namun, kurangnya satu set didefinisikankriteria konsensus dapat menyebabkan kesalahan diagnosis. Demikian pula, pendekatan terapi yang jelas masihkekurangan. Meskipun berbagai meta-analisis dan uji klinis telah menunjukkan bukti yang kuatmendukung terapi kognitif-perilaku (CBT) dan terapi latihan bergradasi (GET) [8–17], penelitian lebih lanjut harus dilakukan untuk menemukan pendekatan terapi lanjutan [6,18]. Mengingat keterbatasan ini, mengidentifikasi komponen yang berkontribusi terhadap penyakitpatogenesis dan pemahaman bagaimana mereka menyebabkan gejala penyakit dapat menyebabkan novelpendekatan diagnostik dan terapeutik [6]. Beberapa ulasan tersedia dalam literaturmembahas topik umum dan khusus yang terkait dengan ME/CFS, namun gambaran lengkap tentangaspek yang berbeda yang mengarah pada patogenesis dan perkembangan penyakit masih kurang. Diulasan ini, kami membahas secara komprehensif bagaimana disfungsi kekebalan tubuh, ketidakseimbangan hormon,genetika/epigenetik, dan perubahan kognitif memengaruhi pasien ME/CFS, memberikan wawasanke dalam peran yang muncul dari RNA non-coding dan perubahan mikrobioma usus pada penyakitpatogenesis. Terakhir, kami juga menyertakan ringkasan singkat tentang hubungan potensial antara"COVID panjang" dan kelelahan kronis yang baru diciptakan.

Klik di sini untuk mengetahui detail lebih lanjut tentang cistanche anti-kelelahan

2. Metode

Untuk meninjau peran peradangan, kekebalan, genetika, epigenetik, gejala kognitif, dysbiosis, RNA non-coding, dan hormon dalam ME/CFS, kami melakukan penelitian yang lengkapcari di database publikasi PubMed (Perpustakaan Nasional AS). Pengikutkata kunci digunakan sendiri atau dalam kombinasi: "sindrom kelelahan kronis", "ensefalomielitis mialgia", "ME/CFS", "peradangan", "gejala kognitif", "disbiosis", "mikrobioma", "miRNA", "RNA non-coding", "COVID-19", "long-COVID", "kelelahan", "terapi","diagnosis", "sitokin", "genetik", "polimorfisme", "epigenetik", "sumbu HPA", "depresi", "permeabilitas usus" dan "infeksi". Publikasi terbaru lebih disukai, tetapi tidakperiode pembatasan dikenakan dalam skrining kami. Selanjutnya, buku, surat kabar umum,dan Situs Web Kelembagaan ditinjau untuk kemungkinan integrasi.

3. Hasil

3.1. Peran Peradangan dan Kekebalan pada ME/CFS

Seperti komunikasi antar sel lainnya, homeostasis sistem kekebalan tidak diaturdi CFS [19]. Ini berarti pasien ME/CFS akan mengalami gejala terkaitterhadap perubahan imunologis seperti kerentanan tinggi terhadap infeksi, terutama bagian atassaluran pernapasan, waktu pemulihan yang lama, pembengkakan kronis dan kelenjar getah bening,dan sering merasa demam [3]. Belum jelas apakah CFS secara inheren merupakan kelas rendahpenyakit inflamasi atau hanya disertai inflamasi sistemik.5]. Itupenyebab yang mendasari untuk masing-masing gejala belum sepenuhnya dijelaskan, tetapiparagraf berikut bertujuan untuk meringkas keadaan pengetahuan saat ini di lapangan.Beberapa perubahan dapat diamati mengenai keadaan peradangan dalam tubuhpasien CFS dibandingkan dengan orang sehat. Inflamasi, sistem imun yang diperantarai selrespon aktif bahkan ketika patogen tidak ada. Ini mungkin reaksi yang tidak normalterhadap antigen umum yang tidak berbahaya [20]. Respon imun yang diperantarai sel ini adalahumumnya ditandai dengan penurunan fungsi sel pembunuh alami (NK), penurunan responssel T menjadi antigen21,22], dan persistensi sel autoreaktif [23–25]. Itukeadaan aktif dari sistem kekebalan juga ditunjukkan oleh peningkatan biomarkerneopterin, yang dilepaskan oleh monosit dan makrofag, dan konsentrasi tinggireaktan fase akut [5,26]. Dengan gangguan fungsi sel NK, kemampuan organisme untukmelawan infeksi berkurang. Semakin parah fungsi sel-sel ini terganggu, semakingejala ME / CFS yang lebih buruk yang biasanya diderita pasien, dan pasien lebih banyakkemungkinan untuk kontrak infeksi berulang karena penekanan kekebalan [3,27]. Satu juga bisa amati perluasan sel memori efektor yang menunjukkan responsivitas tipe 2 yangberarti ada peradangan kronis tingkat rendah. Pergeseran fenotip pada sel T-helper dariSel 1- ke Th2-telah ditemukan pada awal 1990-an [3,28–30]. Sel T juga menunjukkanpeningkatan ekspresi permukaan CD26, fungsi sel pengatur yang rusak, kelelahan yang cepat, danmetabolisme sel yang tidak teratur [5,19,28,31]. Studi kontradiktif telah dipublikasikan diapakah pasien CFS menunjukkan peningkatan atau penurunan sel T-regulator [32,33]. Lebih-lebih lagi, pasien CFS menunjukkan persistensi sel autoreaktif yang dapat menghasilkan autoantibodiselama infeksi umum, misalnya, terhadap 2-reseptor adrenergik dan M3 asetilkolinreseptor [23,24]. Neutrofil dan limfosit lebih rentan terhadap apoptosis daripadapada individu yang sehat [34]. Temuan peradangan tingkat rendah juga didukung oleh sitokin yang berubahprofil, pro- serta tingkat sitokin anti-inflamasi dilaporkan meningkat padabagian dari pasien [5,21]. Namun, studi yang bertentangan telah diterbitkan tentang initopik tergantung pada metode yang digunakan [21,35]. Tingkat sitokin yang seringdilaporkan meningkat adalah IL-1 , IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12 [5], dan IL-2 [26,36,37], ituyang tampak menurun adalah IL-8, IL-13, IL-15, dan IL-23 [5,38,39]. Selanjutnya, TNF- dan IFN- tingkat meningkat serta orang-orang dari NF-κB, faktor transkripsi diaturoleh sitokin seperti TNF- dan IL-1 [5,27,37,40–42]. Seperti disebutkan sebelumnya, secara keseluruhanhasil studi ini tidak konklusif, misalnya untuk IL-8 dan IL-13, peningkatan leveltelah dilaporkan juga [38]. Salah satu alasan mengapa hasil ini mungkin sangat berbedaantara studi bisa menjadi pengaruh faktor lain seperti tidur, obesitas, nutrisi,dan kognisi pada keadaan peradangan dalam tubuh. Titik waktu pengukuranselama perkembangan penyakit juga bisa berperan. Jika perubahan diamati, mereka palingdinyatakan dalam tiga tahun pertama penyakit. Ini adalah signifikansi klinis karena memungkinkanmembedakan antara tahap awal dan akhir ME/CFS [43]. Selain sitokin totaltingkat, jaringan interaksi sitokin juga tampaknya menyimpang dari norma [39]. A tingkat sitokin yang tinggi secara kronis dapat mengganggu respons stres terhadap masalah tubuh dansebagian dapat menjelaskan kelelahan kronis dan gejala seperti flu pada banyak pengalaman pasien.Tidak jelas apa sebenarnya yang menyebabkan timbulnya gejala pada ME/CFS, tetapi virusinfeksi dan stres telah dibahas sebagai kemungkinan asal penyakit, sementarakomponen genetik tambahan juga mungkin [3,44–46]. Patogen menular seperti virusbisa menjadi penyebab asli dari keadaan inflamasi dengan mengaktifkan kekebalan antivirusrespon, yang kemudian memicu peradangan sistemik [5,26,34,45]. Infeksi virus paling banyakdilaporkan secara luas dalam kaitannya dengan CFS adalah virus Epstein-Barr (EBV) sejak sejumlah besarpasien melaporkan onset gejala setelah tertular EBV [47–49]. Namun, itu harusnoted that an estimate of >90 persen dari populasi orang dewasa umumnya dites positif untuk masa laluinfeksi EBV, dan sebagian besar tidak berkembang menjadi ME/CFS. Virus herpes manusia 6 (HHV-6) danparvovirus B19 manusia juga telah dilaporkan sebagai kemungkinan penyebab CFS [50–54]. Itukemungkinan pasien mengembangkan CFS setelah infeksi virus parah atau penyakit lain seperti:karena penyakit Lyme secara konsisten telah dilaporkan sebagai 5 persen hingga 10 persen [55]. Terlepas dari yang manainfeksi virus dapat memicu ME/CFS, perubahan imunologi spesifik yang CFS dan virusinfeksi memiliki kesamaan termasuk elemen respons antivirus yang diubah, misalnya, 2-5A sintetase/ribonuklease L (RNase L) jalur pertahanan antivirus dalam monosit, yangdimediasi oleh interleukin [3,31,56], dan peningkatan kadar sitokin. RNase L kemudian menghancurkan selmembran pada pasien CFS, termasuk membran mitokondria yang menyebabkanstres oksidatif [57]. 

Ketika menderita sakit tenggorokan akut, pasien sangat sering datangdengan reaktivasi virus, yang mungkin juga disertai dengan pembengkakan limfa yang lembutsimpul [3]. Selain infeksi virus, penjelasan lain yang mungkin untuk disregulasikaskade inflamasi adalah gangguan sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA),karena hipokortisolisme sistemik telah dilaporkan dalam hal ini diketahuiberdampak pada homeostasis imunologis dan mendorong identitas sel 2-[28,58] (lihat juga sumbu HPAgugus kalimat). Pasien yang menerima terapi perilaku kognitif (CBT) menunjukkan penurunankadar kortisol setelah pengobatan dibandingkan dengan pasien yang tidak diobati.58]. Beberapa penelitian telah melaporkan peningkatan tingkat stres oksidatif di CFSpasien [5,34,59]. Kapasitas antioksidan tampaknya menurun pada subkelompok pasien, tetapi bahkan pada pasien dengan kapasitas antioksidan normal, peningkatan stres oksidatifdiamati. Aktivitas jalur oksidatif dan nitrosatif ditingkatkan saat levelantioksidan seperti seng dan enzim seperti koenzim Q10 menurun [5,21,60,61]. Hal ini dapat menyebabkan pembentukan radikal bebas yang berlebihan, yang tidak dapat dihilangkan dan akanmerusak sel dengan menargetkan asam lemak dan protein.5,21]. Ini kemudian diakui sebagaiabnormal oleh sistem kekebalan tubuh dan sebagian dapat menyebabkan keadaan inflamasi kronis. SebuahRespon imun yang dimediasi IgM diarahkan terhadap epitop yang dimodifikasi O&NS di ME / CFStelah diamati [5,61]. Dalam konteks ini, disfungsi mitokondria, yang telahdiamati juga [5], juga dapat berperan karena organel ini sangat penting untuk oksigen reaktifregulasi spesies (ROS). Kerusakan mitokondria yang diinduksi ROS dan peningkatan pro-inflamasisitokin, yang keduanya juga merupakan konsekuensi dari infeksi virus, dapat mengaktifkantranskripsi NF-kB.Karena jalur sinyal inflamasi umumnya tampaknya terganggu, salah satupenjelasan yang mungkin untuk gejala penyakit bisa menjadi penghalang usus yang terganggu [45]. Hipotesis usus bocor didukung oleh temuan bahwa kadar IgA pada pasien CFS melawanlipopolisakarida (LPS) bakteri gram negatif meningkat, yang disertaioleh peningkatan translokasi bakteri ini [5] dan fakta bahwa CFS dan iritasi usussindrom (IBS) sering terjadi bersamaan [62]. Penjelasan lain yang mungkin untuk pengucapanrespon imun dapat berupa autoimunitas. Beberapa faktor mendukung ide ini, sepertiprevalensi tinggi pada wanita yang umum pada penyakit autoimun, peningkatanperadangan dasar, dan sering terjadi sebagai komorbiditas autoimun lainnyapenyakit [3,47,55,63,64]. Seperti disebutkan di atas, CFS dapat terjadi setelah infeksi EBV,yang juga merupakan faktor risiko yang diketahui untuk mengembangkan penyakit autoimun [65,66]. Jika pasiendiobati terhadap autoantibodi, kondisinya membaik [25,64]. Apa yang diucapkan dengan kuat?terhadap gagasan CFS menjadi penyakit autoimun, bagaimanapun, adalah kurangnya kerusakan jaringan.Selain perbedaan dalam keadaan dasar sistem kekebalan pada pasien CFS dibandingkanpada orang sehat, pasien juga mengalami malaise pasca aktivitas(PEM) [55,67,68]. Salah satu penjelasan yang mungkin untuk ini mungkin adalah respon imun yang lebih jelas padapasien ME/CFS setelah latihan dibandingkan pada orang sehat [69]. Saat berolahraga, secara fisiktetapi juga secara mental, gejala biasanya memburuk dalam 24 jam, namun, ada yang kontradiktifbukti terhadap respon imun yang menyimpang dari norma, mungkin karena perbedaandalam desain studi [68]. Laporan telah dibuat tentang peningkatan gen TLR-4 dan IL-10ekspresi setelah latihan [69]. Sementara ekspresi gen meningkat, sirkulasikadar sitokin sebagai respons terhadap olahraga tampaknya serupa pada CFS dan kelompok kontroldalam beberapa penelitian tetapi sangat berbeda dalam penelitian lain [69,70]. Saat mempelajari komplemenrespons terhadap olahraga pada pasien CFS, beberapa bukti ditemukan untuk respons yang lebih kuatdaripada di kontrol. Ini menarik karena respons komplemen yang berubah dapat menyebabkanPEM [69]. Selain itu, pasien tampaknya menderita peningkatan stres oksidatif lebih cepat danlebih lama setelah berolahraga daripada kontrol yang sehat, dan respons antioksidannya tertunda dandikurangi [46,59]. Ini sesuai dengan tingkat stres oksidatif yang lebih tinggi pada pasien initanpa olahraga dan mendukung hipotesis bahwa beberapa gejala disebabkan oleh:malfungsi dalam regulasi ROS. Temuan lebih lanjut menunjukkan penurunan tingkat ATP,peningkatan laktat, RNase L hiperaktif yang diaktifkan oleh IFN, dan NF-κB relatif terhadapkontrol yang sehat. Secara keseluruhan, bukti menunjukkan bahwa respon imun pasien CFSuntuk berolahraga lebih terasa daripada orang sehat [70].

3.2. Perubahan Genetik dan Epigenetik

Meskipun patogenesis CFS sebagian besar masih belum diketahui, beberapa penelitian menunjukkankemungkinan predisposisi genetik. Petunjuk pertama datang dari pengamatan bahwa ibudan anak-anak yang didiagnosis dengan CFS memiliki gejala yang sangat mirip, berbeda dengan ayah dananak mereka [71]. Selain itu, analisis data yang diperoleh dari perawatan kesehatan Utahsistem menyoroti kontribusi yang kuat dalam mendukung heritabilitas CFS [72]. Banyak jalurkemudian dikaitkan dengan gejala dan tingkat keparahan penyakit, seperti jalur regulasikekebalan dan neurotransmisi, peradangan dan stres oksidatif, katekolaminjalur, dan sistem serotoninergik [73] (Meja1). TNF- , IL{} , IL-4, IL-6, HLA,IFN- , GRIK2, SCL6A4, COMT, dan gen NR3C1 semuanya telah ditemukan berkorelasidengan penyakit [73]. Untuk ringkasan temuan yang paling signifikan mengenai CFS dankecenderungan genetik silakan lihat Tabel1. Meskipun sebagian besar penelitian melaporkan hubungan antara CFS dan satu atau beberapa polimorfisme, perlu dicatat bahwa, sebagai penyakit multifaktorial, kontribusi genetik yang bervariasilebih mungkin untuk menjelaskan kecenderungan dan keturunan daripada variasi tunggal. Dalam hal ini,banyak variasi hampir tidak berkontribusi dengan sendirinya, tetapi ketika disatukan mereka meningkatkanmempertaruhkan. Dengan demikian, mencari haplotipe atau polimorfisme genetik gabungan akan sangat membantudalam menetapkan tes skrining genetik yang mampu mendiagnosis dan/atau membuat stratifikasi pasien CFS [74]. Mungkin, ini juga bisa berguna untuk administrasi yang dipersonalisasi dan disesuaikanterapi [75]. Predisposisi genetik juga telah dihipotesiskan terlibat dalam autoimunitas.Blomberg dkk. menyajikan model di mana, setelah infeksi, latar belakang genetik tertentudan dysbiosis mungkin mendukung generasi klon sel B yang cenderung bereaksi terhadap antigen diri,sehingga menjelaskan mengapa beberapa pasien menunjukkan tanda-tanda autoimunitas [46]. Selain genetika klasik, semakin banyak bukti menunjukkan bahwa epigenetikjuga terkait dengan CFS dan berpotensi dapat menjelaskan jalur utama yang terlibat dalampenyakit. Dalam satu penelitian, pola metilasi dari 10 pasien CFS telah dibandingkan dengan10 kontrol, dan jalur imun, metabolisme, dan neurologis telah dikaitkan denganpenyakit [4]. Selain itu, metilasi diferensial pada gen PRF1 dan di beberapa lokus CpGlimfosit T juga terdeteksi pada pasien CFS berbeda dengan subyek sehat [76,77]. Mungkin tidak mengherankan, perubahan genetik dan epigenetik yang ditemukan di CFS sering terjadidalam gen yang sama dan mempengaruhi fungsi yang sama, sehingga menegaskan pentingnyajalur yang disebutkan sebelumnya dalam patofisiologi penyakit.Meskipun penemuan baru dalam CFS dan genetika meningkat dalam harapan dalam halalat diagnostik dan terapeutik baru, harus dipertimbangkan bahwa studi denganjumlah peserta diperlukan untuk mencapai signifikansi yang sebenarnya. Memang, mandiripenelitian biasanya dilakukan pada jumlah kasus CFS yang sangat terbatas dan analisiskohort pasien yang berbeda sering gagal untuk mereproduksi hasil yang cocok [74]. Oleh karena itu, sementaradata terbaru tentu dapat meningkatkan pengetahuan kita tentang mekanisme penyakit dan memilikipotensi translasi, bukti yang lebih meyakinkan diperlukan sebelum menerapkan pengetahuan inidalam praktek klinis.

3.3. Gejala Kognitif dan Depresi

Gejala kognitif seperti gangguan tidur, depresi, kecemasan,dan perubahan suasana hati sering ditemukan dan menjadi ciri CFS. Memang, baru-baru ini sistematisreview dan meta-analisis melaporkan bahwa sekitar setengah dari pasien ME/CFS datang dengankecemasan dan/atau depresi [89]. Diagnosis CFS dicapai dengan menggunakan kriteria diagnostik yang mapan (KanadaKriteria Konsensus, Fukuda, Oxford, Kriteria Internasional, dll.). Dalam hal ini, hati-hatimendefinisikan bentuk kelelahan kronis terkait (yaitu, pada kanker, multiple sclerosis,penyakit radang usus, dan kondisi kejiwaan) sangat penting untuk mencapai kesimpulan yang konklusifdiagnosa. Biasanya, riwayat medis rinci pasien termasuk gejala,kecacatan terkait, pilihan strategi koping, dan pemahaman pasien sendiripenyakit mereka dipertimbangkan. Karena CFS dan depresi berat (MD) berbagi sangat miripkarakteristik, banyak pasien CFS awalnya didiagnosis sebagai depresi [80]. walaupundiagnosis MD harus menjadi kriteria eksklusi untuk ME/CFS, membedakan antara MDdan depresi reaktif, yang dapat menjadi komorbiditas CFS, tidak selalu mudah. Namun,sementara kedua kondisi menunjukkan beberapa gejala yang sama, mereka masih dapat dibedakan. Untukmisalnya, pada orang depresi, kelelahan dikaitkan dengan apatis, sedangkan pada pasien CFSitu terkait dengan frustrasi yang intens tentang kondisi mereka [90]. Selain itu, setiap CFSevaluasi harus mencakup pemeriksaan status mental untuk mengidentifikasi kelainan suasana hati,fungsi intelektual, memori, dan perubahan kepribadian. Perhatian khusus harusdiarahkan pada depresi akut, kecemasan atau pemikiran yang merusak diri sendiri dan dapat diamatitanda-tanda seperti masalah psikomotor. Selain itu, pemeriksaan fisik mungkin menunjukkansering sakit tenggorokan dan kelenjar getah bening leher atau aksila yang nyeri pada CFS, yang tidakditemukan dalam depresi [90]. Seperti disebutkan secara singkat, tidak hanya ada gejala yang jelas tumpang tindih, tetapi beberapa artikeljuga menunjukkan bahwa ME/CFS dan MD dapat didefinisikan sebagai komorbiditas [90]. Beberapa alasan untukkejadian bersama ini dapat didiskusikan. Misalnya, salah satu gejala utama CFS/MEadalah nyeri kronis dengan kualitas dan kelelahan yang berbeda, dan depresi adalah komorbiditas nyeridiri [91]. Alasan lain yang mungkin untuk komorbiditas ini mungkin adalah disregulasi sistem kekebalan tubuh, seperti yang dibahas di atas. Pasien dengan ME/CFS memiliki sel NK yang tidak berfungsi dengan baik,yang terkait dengan tingkat keparahan penyakit dan gangguan fungsi kognitif, sementara rendahSitotoksisitas NK juga ditemukan pada penyakit lain termasuk gangguan MD.3]. Terkinipenelitian juga menemukan bahwa, selama peradangan kronis, mikroglia diaktifkan danberpartisipasi dalam menciptakan lingkungan neuro-inflamasi yang serupa ditemukan pada pasiendengan depresi [92]. Usus bocor dan endotoksemia metabolik juga dapat menjelaskan MD danGejala CFS tumpang tindih. Studi terbaru menunjukkan bahwa kedua penyakit menunjukkan diaktifkanjalur imun-inflamasi, termasuk peningkatan translokasi bakteri Gram-negatifdan tingkat sitokin pro-inflamasi yang lebih tinggi, seperti IL-1 [93]. Menariknya, didepresi kronis peningkatan kadar IL-1 dikaitkan dengan tingkat kelelahan yang lebih tinggidan gejala psikosomatik, termasuk hiperalgesia, insomnia, dan neurokognitifdefisit [94]. Selain itu, depresi terkadang juga diakibatkan oleh CFS. Konsentrasi buruk, meraba-raba kata-kata, kehilangan ingatan jangka pendek, dan gangguan membaca dilaporkanpada pasien CFS, dengan pasien yang sangat terpengaruh mengalami gangguan kognitif yang kuatgejala [3,95]. Kondisi psikologis yang kompleks ini seringkali menghalangi pasien untuk melanjutkankehidupan normal mereka, yang mengarah ke depresi berat yang pada gilirannya dapat memperburuk keadaangejala kognitif yang serius.Namun, tidak semua pasien CFS datang dengan depresi. Laporan klinis pasien CFStanpa riwayat depresi menunjukkan bahwa perawatan antidepresan bahkan mungkin berbahayadalam kasus-kasus ini [3,90]. Meskipun diagnosis klinis berdasarkan manifestasi gejala adalahtentu mendasar, hasil beberapa penelitian menunjukkan bahwa alat diagnostik didasarkan padaanalisis molekuler dan biologis dapat meningkatkan diagnosis. Sementara penyelidikan lebih lanjutdiperlukan, Tabel2 merangkum biomarker yang diusulkan berdasarkan alat diagnostik manadapat dibuat untuk membedakan antara CFS dan MD (Tabel2). Perlu dicatat bahwa kondisi neuropsikologis yang dijelaskan dalam ME/CFS memilikitelah dihipotesiskan berasal setidaknya sebagian dari peradangan saraf. Tingkat yang lebih tinggi darisitokin proinflamasi telah ditemukan dalam cairan tulang belakang serebral pasien CFS daripadadalam kontrol yang sehat, dan aktivasi mikroglia dan astrosit telah diverifikasi oleh positronpemindaian tomografi emisi (PET). Aktivitas mikroglia dan astrosit yang berlebihan menunjukkankorelasi dengan keparahan gejala pada pasien. Namun, MD tidak dapat dikaitkan denganperadangan saraf [96–98].

Sampai saat ini, tidak ada terapi standar yang tersedia yang secara efektif akan meringankan gejaladari penyakit. Namun, ada pendekatan berbeda yang telah dicoba dimasa lalu yang tampak menjanjikan. Pendekatan klasik adalah perawatan olahraga secara perlahanmembangun peningkatan resistensi terhadap kelelahan, dan terapi perilaku kognitif (CBT) untuk meringankanketegangan psikologis penyakit [3,55,58]. Perhatian utama pada CFS adalah kronispengobatan nyeri.Dalam hal ini, meditasi dan respon relaksasi, mandi air hangat, pijat, peregangan,akupunktur, hidroterapi, chiropractic, yoga, Tai Chi, TENS (listrik transkutan)stimulasi saraf), fisioterapi dan blok saraf semuanya telah diusulkan, tetapikhasiatnya masih belum jelas [3]. Meskipun penghilang rasa sakit ringan dan anti-inflamasi non-steroidobat (NSAID), seperti ibuprofen dan naproxen, dapat digunakan dalam praktik klinis untuksementara meredakan sakit kepala, nyeri otot, dan demam, mereka sering gagal untuk mengobati nyeri kronis,sehingga tidak memberikan bantuan dalam jangka panjang [107–109]. Selain itu, bukti kemanjurannyasebagai obat adjuvant dalam pengobatan ME/CFS masih kurang [110], dan tidak ada klinis skala besarpercobaan mendukung resep mereka. Penjelasan yang mungkin untuk kurangnya kemanjuran dalam ME/CFSharus dicari dalam asal nyeri pada pasien ini [111]. Dalam hal ini, pusatsensitization, yaitu hipersensitivitas nyeri akibat amplifikasi sinyal saraf,mungkin memainkan peran utama. Sistem saraf disetel ke reaktivitas nyeri yang tinggi, menghasilkanhiperalgesia. Perubahan neurologis dapat diamati pada pasien ini seperti ektopikpenembakan sel ganglia akar dorsal atau perubahan anatomi pada neuron dan kornu dorsalis.Peradangan saraf mungkin dapat berkontribusi pada sensitisasi sentral. NSAID mungkin masihdigunakan untuk memodulasi aktivitas nosiseptor, tetapi antidepresan telah menunjukkan hasil yang lebih tinggikemanjuran dalam mengelola jenis rasa sakit ini sementara terapi fisik dan psikoterapi jugabermanfaat [112,113]. Seringkali, dokter menyarankan pasien CFS untuk beristirahat secara fisik. Namun, penting untukmenunjukkan bahwa pasien, terutama mereka dengan gangguan depresi dan tidak ada kontraindikasiuntuk stres fisik, harus direkomendasikan untuk menjalani fisik terstruktur dan diawasipelatihan, karena terapi olahraga telah terbukti memperbaiki gejala pada beberapa pasien [114]. Data dari delapan uji klinis acak menyimpulkan bahwa terapi fisik membaikkelelahan, kualitas tidur, dan status kesehatan pasien dalam jangka panjang, sehingga menunjukkanpotensi yang bermanfaat [12]. Temuan ini bertentangan dengan pendapat luas bahwa pasienselalu merasa tidak nyaman setelah aktivitas fisik, sebuah fenomena yang dikenal sebagai PEM [115] Salah satu tujuan pengobatan CFS adalah pencegahan depresi dan kecenderungan bunuh diridengan mengelola masalah fisik dan emosional akibat ME/CFS [3]. Jangka pendekstudi CBT di CFS telah menunjukkan peningkatan fungsi dan manajemen gejala,terutama dalam hubungannya dengan modalitas pengobatan lain dan dibandingkan dengan relaksasikontrol [116]. Gejala kelelahan menurunkan mood, dan kebugaran fisik telah ditunjukkandiperbaiki secara signifikan pada pasien yang mengikuti CBT [9,11,14,15], bahkan pada anak-anakdan remaja [10,117,118]. Selain itu, kemampuan CBT untuk menghilangkan rasa sakit pada ME/CFS telahjuga telah dilaporkan [119]. Namun, hasil CBT untuk CFS sebagai psikoterapiintervensi dan efektivitas CBT dalam meningkatkan fungsi kognitif dan kualitas hidup masihperlu ditangani sepenuhnya, karena beberapa kesenjangan tetap ada dalam basis bukti saat ini [120–124]. Mengingat tumpang tindih dengan depresi yang telah dibahas, tidakmengejutkan bahwa antidepresan mungkin juga berguna dalam mengobati aspek mental CFS [124]. Sebuah meta-analisis besar termasuk 94 penelitian menunjukkan bahwa antidepresan kira-kira3,5 kali lebih efektif daripada plasebo dalam mengobati nyeri kronis pada pasien CFS [125]. Fluoxetine, misalnya, telah menunjukkan kemampuan untuk memperbaiki gejala dan fungsi kekebalan tubuh [126] sementara Bupropion ditemukan efektif untuk pengobatan kelelahan dan depresipada sembilan pasien CFS resisten fluoxetine [127]. Namun, beberapa penulis menggarisbawahi kurangnyastudi tentang kemanjuran antidepresan dalam mengobati ME/CFS, dan lebih banyak studi tentangmolekul antidepresan harus dilakukan sebelum menetapkan terapi [128]. 

3.4. Sumbu HPA dan Ketidakseimbangan Hormonal

Saat menderita ME/CFS, pasien dapat mengalami disregulasi di tingkathormon yang dihasilkan oleh HPA axis [129]. Memang, terlepas dari heterogenitas gejalamempengaruhi pasien CFS, dan bukti patogenesis multifaktorial, ketidakseimbangan hormontelah terbukti memiliki hubungan langsung dengan beberapa gejala yang ada diCFS, seperti kelelahan yang melemahkan, kesulitan konsentrasi, dan gangguan tidur.130]. Dalam hal ini, bukti meta-analisis mendukung adanya hipokortisolisme di CFSpasien. Tingkat kortisol sangat penting untuk mempertahankan homeostasis hormon, dan ketikadiubah mereka dapat menyebabkan perubahan metabolisme, inflamasi, dan memori, meskipuntidak yakin apakah peradangan merupakan penyebab atau konsekuensi dari ketidakseimbangan hormon. Selain itu,hilangnya puncak ACTH pagi hari (hormon adrenokortikotropik) dan penurunan responsivitastantangan farmakologis juga dilaporkan dalam kasus CFS dibandingkan dengan kontrol [130]. Beberapa gejala CFS menyerupai gejala hipotiroidisme yang disebabkan oleh hormon tiroid yang lebih rendahaktivitas yang mungkin disebabkan oleh peradangan kronis yang mendasarinya. Sebuah studi kasus-kontrolmenunjukkan bahwa pasien sindrom kelelahan kronis menunjukkan FreeT3 (triiodothyronine .) yang lebih rendah), TT3 (total triiodothyronine), dan penurunan konversi perifer T4 (tiroksin) menjadiT3, kadar TT4 (total tiroksin) normal/tinggi-normal, dan ikatan protein tiroid yang lebih rendahhormon [131]. Telah diketahui bahwa prevalensi CFS secara substansial lebih tinggi pada wanita dibandingkanuntuk pria. Selain itu, wanita dengan CFS memiliki kemungkinan pelaporan yang lebih besar secara signifikantimbulnya menopause lebih awal karena operasi ginekologi (histerektomi dan)ooforektomi) serta nyeri panggul dan endometriosis terkait dibandingkan dengan kontrol.Konsekuensi dari histerektomi dan menopause dini akan membawa penurunandalam kadar hormon seks. Kadar estrogen yang rendah dapat mempengaruhi sistem kekebalan tubuh, menyebabkankelelahan kronis dan gangguan tidur. Memang, sebagai keseimbangan halus antara estrogen danprogesteron hilang, respon inflamasi yang tidak tepat dapat timbul.132]. Sekarang jelas bahwa fungsi yang tepat dari sumbu HPA penting untuk homeostasis. Sebagaipasien datang dengan perubahan sumbu HPA, masuk akal untuk bertanya-tanya tentang kemungkinanimplikasi neuroendokrin dalam etiopatogenesis CFS. Namun, pertanyaan utamanya adalahapakah perubahan HPA terlibat dalam genesis penyakit atau apakah itu sekunderuntuk pengembangan CFS. Dalam hal ini, perlu diselidiki peran mana yangdimainkan oleh ketidakseimbangan hormon dalam patogenesis penyakit [133]. Salah satu hipotesis yang populer adalahyang disebut "kondisi beban allostatik", di mana sistem neuroendokrin merespons astressor (keadaan allostatic) untuk mengatur ulang set-point fisiologis (homeostasis). Jika ini mekanisme gagal, terjadi kelebihan beban allostatik, dan cara tubuh menanganinyastresor melanggengkan stres dan kronisitas kondisi [134]. Mungkin, situasi inidapat melanjutkan disfungsi aksis HPA. Namun, bukti yang jelas untuk mendukung inisaran masih kurang, dan penelitian lebih lanjut perlu dilakukan untuk memahami peranneuroendokrinologi dalam patogenesis CFS [135]. 

3.5. Disbiosis dan Permeabilitas Usus

Beberapa makalah telah menunjukkan perubahan komposisi mikrobioma usus padapasien CFS, dan keterlibatan dysbiosis dalam patogenesis penyakit telahdihipotesiskan [136–138]. Secara khusus, penurunan keanekaragaman mikroba dan penurunanJumlah Firmicutes ditemukan pada pasien CFS dibandingkan dengan kontrol [137]. Lebih-lebih lagi,penelitian lain mengkonfirmasi penurunan rasio Bacteroidetes / Firmicutes dan peningkatanEnterobacteriaceae, sehingga memberikan bukti reorganisasi lengkap di ususkomposisi dan fungsi mikrobioma [139,140]. Pemanfaatan alterasi mikrobiota sebagaibiomarker diagnostik juga telah disarankan, tetapi penyakit tumpang tindih dengan gangguan usus lainnyamungkin merupakan faktor yang mengganggu selama diagnosis dan stratifikasi pasien [138]. Meskipun mikrobioma usus sangat penting dalam berbagai gangguan, peran dysbiosis dalamPatogenesis CFS masih harus ditangani sepenuhnya, dan perannya dalam penyakit ini masih meningkatberdebat [141]. Setelah sekuensing RNA 18S dalam tinja 49 pasien ME/CFS dan39 individu sehat, Mandrano et al. melaporkan perbedaan yang tidak signifikan pada eukariotikperbedaan [142]. Oleh karena itu, diperlukan lebih banyak penelitian untuk sepenuhnya memahami mikrobioma ususketerlibatan dalam patogenesis dan perkembangan penyakit.Dysbiosis adalah penyebab terkenal dari peningkatan permeabilitas usus. Fenomena ini,juga dikenal sebagai usus bocor, memungkinkan translokasi bakteri ke dalam aliran darah, sehingga meningkatkanperadangan sistemik melalui respon imun yang dimediasi oleh tingkat LPS yang lebih tinggiberasal dari Enterobacteriaceae [26,143–145]. Lebih banyak translokasi bakteri komensaldan peningkatan peradangan usus telah dilaporkan pada kasus ME/CFS bila dibandingkan dengankontrol sehat, mirip dengan apa yang telah ditemukan pada obesitas, diabetes, metaboliksindrom, penyakit hati berlemak nonalkohol, dan syok septik. [143,145–148]. Terapeutikintervensi yang bertujuan untuk membangun kembali aerobiosis dan mengurangi permeabilitas ususmungkin bisa membantu dalam hal ini. Telah dibuktikan bahwa diet usus bocor, bersama-samadengan zat anti-inflamasi dan anti-oksidatif, mampu meningkatkan secara signifikanCFSkondisi [149]. Selain itu, penggunaan probiotik dan/atau prebiotik juga harusdipertimbangkan, dan studi pendahuluan pada tikus dan tikus menunjukkan hasil yang menjanjikan [150–153]. Akhirnya, hasil positif dilaporkan menggunakan transplantasi mikrobiota tinja (FMT) dipasien CFS [154], tetapi bukti lebih lanjut diperlukan. Selain itu, beberapa kekhawatiran tentangFMT, misalnya, kurangnya konsistensi, masalah donor, keamanan jangka panjang, dll., masih meningkatkeraguan tentang keamanan dan kelayakan, membatasi penggunaannya dalam praktik klinis [155–159]. Secara keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa mikrobioma usus terlibat dalam penyakitpatogenesis dan perkembangan harus dianalisis lebih lanjut, dan terapi baru yang menjanjikan itualat yang menargetkan usus bocor dan disbiosis berpotensi muncul untuk pasien CFS.

3.6. RNA Non-Coding

RNA non-coding (ncRNA) mengontrol berbagai tingkat ekspresi gen, kromatinarsitektur, memori epigenetik, transkripsi, penyambungan RNA, pengeditan, dan terjemahan [160]. Satu jenis ncRNA tertentu, microRNAs (miRNA), mengubah dan memodulasi beberapa perkembangan, proses fisiologis, dan patofisiologis [161]. Modulasi ini dapatdicapai dengan cara yang berbeda: dengan membungkam gen, dengan memulai pembelahan masing-masingmRNA target, atau dengan menghambat translasi gen setelah pengikatan lengkap atau sebagianurutan sasaran [162]. Ekspresi protein yang berubah mencirikan nyeri kronis dan berkontribusi pada perkembanganhipereksitabilitas jangka panjang dari neuron nosiseptif di perifer. Lebih-lebih lagi,sistem saraf pusat ditandai dengan perubahan ekspresi molekul sinyal,pemancar, saluran ion, atau protein struktural [163]. Karena miRNA adalah bagian dari mekanismeekspresi gen, mereka cenderung berkontribusi pada perubahan ini.Ada kebutuhan untuk biomarker diagnostik spesifik yang tidak bias untuk ME/CFS untuk mempercepatdiagnosis dan pengobatan pasien, karena beberapa biomarker yang diusulkan sebelumnya seperti aktivin Bdibahas secara kontroversial [164,165]. profil miRNA mewakili strategi yang menjanjikan untukmenemukan biomarker dan baru-baru ini untuk mendiagnosis pasien. Batasan untuk biomarkerstudi penemuan di ME/CFS adalah rendahnya jumlah peserta yang telah direkrut.Pasien dengan ME/CFS menunjukkan ekspresi diferensial dari gen pengkode miRNA yang mengatursitotoksisitas, sekresi sitokin, dan apoptosis.166]. Oleh karena itu, miRNA memiliki potensiuntuk digunakan sebagai biomarker untuk diagnosis dan prognosis penyakit, tetapi sangat penting untuk menemukancara untuk membuat penanda seakurat mungkin bagi pasien, dengan mempertimbangkan jenis kelamin, usia,dan gaya hidup. Memang, sebelumnya telah ditunjukkan bahwa ekspresi diferensial miRNAsdi ME/CFS juga tergantung pada jenis kelamin, olahraga, dan keadaan penyakit. Ini sangat pentinguntuk menyelaraskan penilaian dan pelaporan dengan Common Data Elements (CDE) dalam subjek manusiapenelitian untuk meningkatkan kualitas data yang memungkinkan untuk perbandingan di beberapa studi [167]. 

Jalur di mana setiap miRNA melakukan aktivitasnya belum jelas, tetapi beberapa miRNAtelah diidentifikasi sebagai diubah pada pasien ME / CFS.Sebagian besar miRNA yang diekspresikan secara berbeda pada pasien dengan CFS terlibat dalam sistem imunregulasi respon. Misalnya, up-regulasi miR-150-5p terlihat di kedua sel Tdan pematangan sel B dan diferensiasi dan mempengaruhi pelepasan sel pro-inflamasitokin. MiR-199-3p adalah regulator negatif NF-κB dan IL-8. Ekspresi miR-199-3p rendah,terlihat pada subjek ME / CFS, terkait dengan hasil kelangsungan hidup yang buruk pada karsinoma, mungkin mempengaruhibeban fisiologis terkait penyakit. MiR yang tidak diatur lainnya-223 memodulasiTLR4/TLR2/NF-κJalur pensinyalan B/STAT3 akibatnya mempengaruhi inflamasiekspresi sitokin [161]. Sitokin dilepaskan sebagai respons terhadap serangan inflamasi,khususnya TNF- , secara langsung ditekan oleh miR-130a-3p, mengurangi peradangan, danstres oksidatif yang terkait. MiR-146a mengatur ekspresi STAT1 dan mereduksi IFN- sekresi, mengakibatkan hilangnya efek represif limfosit T regulator, sementaramiR-374a-5p mengatur ekspresi ligase ubiquitin, jalur pensinyalan mTOR, danmonosit chemoattractant protein (MCP)-1, penting dalam respon inflamasi dan imun.MiR-4443 yang diekspresikan secara berlebihan meningkatkan sitokin pro-inflamasi dengan mengaktifkan NF-κB jalur melalui penargetan TRAF4. Ekspresi miR-558, miR-146a, miR-150, miR-124,dan miR-143 terkait langsung dengan ekspresi yang lebih tinggi terkait inflamasi imungen yang mengkode TNF- , IL-6, dan COX-2 pada remaja dengan CFS [161]. Selain itu, NKsel telah menunjukkan perubahan terbesar dalam ekspresi miRNA dengan upregulationdari hsa-miR-99b dan hsa-miR- 330-3p. Ini konsisten dengan fenotipe ME/CFSditandai dengan perubahan aktivitas sel NK [168]. Faktor penting lainnya dalam ME/CFS adalah fungsi endotel. Informasi senyapregulator 1 (Sirt1) mengurangi peradangan dan stres oksidatif dan meningkatkan produksioksida nitrat dengan mengaktifkan sintase oksida nitrat endotel. MiR-21, miR-34a, miR-92a, miR-126, dan miR-200c mengatur fungsi endotel melalui sumbu Sirt1/eNOS tetapiperlu ditelaah lebih lanjut bagaimana regulasi ini terjadi dan efektornya [169]. Pada tahun 2020, sebuah teknik baru yang terdiri dari tantangan stres pasca-berolahraga yang memprovokasiPEM pada pasien ME/CFS dikembangkan, memungkinkan untuk memperoleh pengukuran diferensialekspresi miRNA yang bersirkulasi pada pasien yang terkena dampak parah. Studi ini menyebabkanpenemuan dan validasi sebelas miRNA yang terkait dengan ME/CFS dan pembuatanalgoritma pembelajaran mesin yang memungkinkan klasifikasi pasien ME/CFS menjadi empatcluster yang terkait dengan keparahan gejala, memberikan dasar untuk pengembangandari tes non-invasif baru untuk mendiagnosis ME/CFS. Tanda tangan dan kluster miRNA iniberpotensi digunakan untuk memprediksi respons terhadap perawatan farmakologis untuk ME / CFSdan bahkan memungkinkan dokter untuk mengidentifikasi individu untuk siapa perawatan tersebut dapatbermanfaat [170]. MiRNA bukan satu-satunya jenis ncRNA dengan peran yang menjanjikan dalam diagnosis CFS danprognosa. Peran yang muncul dari RNA non-coding panjang (lncRNA) dalam regulasi kekebalan dan proses penyakit sedang ditemukan. Tingkat dalam mononuklear darah perifersel (PMBCs) dari NTT dan EMX2OS (dua lncRNA terkait dengan respon imun)telah dikaitkan dengan ME/CFS yang lebih parah, menunjukkan nilai diagnostik potensialdari lncRNA ini. Untuk NTT, telah diusulkan untuk menjalankan fungsinya pada gen terdekatterlibat dalam proliferasi sel, apoptosis, atau peradangan, karena ukurannya yang besar (17 kb). SEBUAHkorelasi positif yang nyata antara NTT dan IFNGR1, lncRNA lain, diamati padaME/CFS, menunjukkan bahwa sumbu NTT/IFNGR1 mungkin berperan dalam patogenesis penyakit.Tingkat ekspresi EMX2OS ditemukan memiliki peningkatan PBMC pada pasien CFS.Peran EMX2OS di PBMC saat ini tidak jelas dan membutuhkan lebih banyak eksperimen untukdijelaskan [171]. Bersama-sama, studi yang disebutkan sebelumnya memberikan dasar untuk mengembangkan integralprogram diagnosis dan prognosis yang tidak hanya mencakup analit metabolik tetapi jugayang molekuler, seperti miRNA atau lncRNA, untuk mendiagnosis dan memilih pengobatan terbaikuntuk pasien ME/CFS.

3.7. SAYA/CFS dan COVID-19

Mulai Agustus 2021, wabah penyakit Coronavirus 2019 (COVID-19) yang disebabkan olehSindrom Pernafasan Akut Parah Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) telah menyebabkan hampir 216 jutakasus kumulatif, dengan 4,5 juta kematian di seluruh dunia (WHO, 2021, diakses pada 31 Agustus 2021).Minat klinis baru-baru ini bergeser dari fase COVID-19 akut ke kronisyang menyebabkan masalah manajemen penyakit tambahan. Memang, sebagian dari COVID{}penyintas gagal untuk kembali ke kondisi yang sudah ada sebelumnya dan melaporkan gejala melemahkan yang terus-menerusdisamakan dengan CFS beberapa bulan setelah infeksi akut COVID-19resolusi [172–174]. Sindrom pasca-viral kronis ini telah disebut sebagai "COVID-panjang" atau "COVID-pasca-akut".19 syndrome" dan telah dilaporkan mempengaruhi pasien terlepas dari tingkat keparahannyainfeksi akut [175]. Namun, perlu dicatat bahwa istilah "panjang-COVID", meskipunbanyak digunakan sekarang, masih kurang didefinisikan, karena beberapa entitas di luar kelelahan kronis adalahtermasuk, sehingga menimbulkan pertanyaan tentang konklusif studi tentang COVID panjang. Didalam hal ini, penelitian dasar tentang mekanisme molekuler dan seluler yang mendasari dapatsangat membantu dalam mendefinisikan lebih lanjut tentang hubungan gejala pasca-COVID-19 dan ME/CFS.Perkiraan lama COVID sangat bervariasi berdasarkan waktu tindak lanjut. Satu studi melaporkanbahwa hampir 90 persen dari 143 pasien mengalami setidaknya satu gejala, khususnya kelelahandan dispnea, dua bulan setelah pemulihan infeksi akut [176]. Persentase pasiendengan gejala persisten pada sembilan bulan tindak lanjut dilaporkan telah turun menjadi 30 persen,menurut studi kohort prospektif longitudinal juga termasuk pasien rawat jalan denganperjalanan penyakit akut, dengan kelelahan, kehilangan penciuman dan rasa, dan, "kabut otak" termasuk di antarakeluhan yang paling sering dirujuk [177]. Dengan beragam gejala yang berpusat di sekitar kelelahan, kabut otak, mialgia difus,tidur non-restoratif, dan gejala depresi, COVID lama menyerupai ME/CFS, yaitusering dikaitkan dengan infeksi virus [178,179]. Menariknya, kluster seperti ME/CFSgejala telah diamati setelah wabah virus corona lainnya, termasuk SARS di2001 dan MERS pada 2012 [180]. Penurunan kualitas hidup dan rasa sakit dan kelelahan yang terus-menerus adalahdilaporkan pada 6 bulan setelah keluar dari rumah sakit pada 30 persen penderita SARS dan MERS [181]. Selain itu, satu penelitian melaporkan bahwa 27 persen penyintas SARS memenuhi kriteria ME/CFS41 bulan setelah infeksi [182]. Selain itu, dalam meta-analisis baru-baru ini dari post-infectiousgejala setelah SARS dan MERS, kelelahan adalah gejala yang paling melemahkan pada 19,3 persenpasien hingga 39 bulan setelah resolusi infeksi [183]. Prevalensi dan durasi gejala COVID panjang yang menyerupai ME/CFS masihsedang diselidiki dan ada beberapa ketidakpastian karena pasien yang heterogenpopulasi, durasi tindak lanjut, dan kriteria inklusi [184]. Hanya beberapa studi sejauh initelah menerapkan kriteria diagnostik ME/CFS. Sebuah analisis retrospektif melaporkan bahwa 85,3 persendari 231 orang yang selamat dari COVID-19 dikumpulkan dari Basis Data Genom Populasi Latvia biobank nasional mencapai ambang untuk diagnosis ME/CFS, dengan tiga atau lebih jangka panjangGejala mirip ME/CFS yang menetap pada follow-up 6 bulan [185]. Sebuah pusat tunggalstudi prospektif longitudinal menemukan bahwa hanya 13 persen dari 130 pasien dengan penyakit sedang hingga beratPneumonia COVID-19 memenuhi kriteria ME/CFS 6 bulan setelah keluar [186]. Dalam studi percontohan pusat tunggal kecil, fitur seperti ME/CFS ditemukan pada 27 persen dari 37 kasus COVID-19 orang yang selamat, enam bulan setelah pemulihan, tanpa perbedaan dalam peradangan klinis, paru-parufungsi, rantai ringan neurofilamen serum (biomarker kerusakan aksonal), dan tujuanpengujian kognitif ketika membandingkan pasien dengan dan tanpa fitur seperti ME/CFS [187]. Studi lain menemukan bahwa 14,2 persen dari 120 orang yang selamat dari COVID-19 memenuhi diagnosis ME/CFSkriteria 6 bulan setelah onset infeksi [188]. Serangkaian kasus menggambarkan pola seperti ME/CFSsetelah resolusi infeksi COVID-19 pada tiga remaja dan dewasa muda 6 bulan setelahpemulihan [189]. Terlepas dari kesamaan antara gejala pasien COVID yang lama dan ME/CFS,bukti lebih lanjut diperlukan untuk membuat daftar COVID-19 di antara infeksi yang terkait dengan ME/CFS.Terakhir, investigasi tambahan dengan tindak lanjut yang lebih lama, kriteria yang lebih seragam untuk ME/CFSdiagnosis, termasuk pasien rawat inap dan rawat jalan dengan infeksi dengan tingkat keparahan dankelompok kontrol orang yang terkena infeksi lain diperlukan untuk mengkarakterisasi risiko dengan lebih baikfaktor, prevalensi, dan perkembangan fitur lama seperti ME/CFS COVID, dan untuk merancangintervensi dan pengobatan khusus.

4. Diskusi

Secara keseluruhan, wawasan yang disajikan menunjukkan bahwa ME/CFS adalah penyakit sistemik yang kompleksyang mempengaruhi banyak organ. Dengan meninjau jalur dan sistem terpenting yang terkaitdengan patogenesis dan gejala penyakit, ulasan kami mendorong untuk memperhitungkanME/CFS sebagai penyakit multifaktorial yang tidak dapat didiagnosis atau diobati dengan tepat jikatidak dipertimbangkan secara keseluruhan. Akibatnya, metode diagnostik apa pun berdasarkan tes darahatau biomarker perlu memperhitungkan heterogenitas dan kompleksitas penyakit. Lebih-lebih lagi,variabilitas antar individu dalam manifestasi ME/CFS sangat mencolok dan harus dipertimbangkanketika mengembangkan alat terapi baru. Pendekatan yang dipersonalisasi dan disesuaikan harusmengacu pada terapi satu ukuran untuk semua dalam hal ini, tetapi masih banyak yang harus dijelaskanmenentukan subkelompok pasien tertentu.Meskipun lebih banyak studi sangat dibutuhkan, ringkasan kami memberikan gambaran umumyang dapat berguna untuk memberikan pemahaman yang lebih baik tentang patogenesis ME/CFS dan untuk menemukanpeluang diagnostik/terapi baru untuk penyakit yang, meskipun sangat melemahkan,sebagian besar masih belum dijelajahi.

TEMUKAN PERAWATAN holistik BOTAN TERBAIK UNTUK MENGHILANGKAN KELELAHAN

Formula Neuro Regen kami yang dibuat dengan hati-hati mencakup herbal yang paling banyak diteliti. Masing-masing menunjukkan potensi luar biasa untuk manajemen Anti-kelelahan, ditambah dukungan saraf dan neuron umum secara keseluruhan.

Termasuk:

Menghilangkan kelelahan fisik-

① Bentengmengandung berbagai polifenol dan glikosida, yang dapat meningkatkan aktivitas enzim antioksidan dan memiliki fungsi menghilangkan radikal bebas;

③ Bentengmemiliki fungsimenyehatkan ginjal dan memperkuat Yang,dan dapat meningkatkan hipotalamus-hipofisis-hipofisis yang disebabkan oleh olahraga berat Fungsi sumbu gonad mempromosikan sekresi testosteron, bermanfaat untuk anabolisme tubuh, dan memiliki efek anti-kelelahan;

④ Bentengmengandung berbagai bahan yang efektif, yang dapat meningkatkan metabolisme energi tubuh dan memainkan peranefek anti-kelelahan.