Intervensi Farmakologis Saat Ini Dan Manajemen Medis Untuk Penerima Transplantasi Ginjal Diabetik

Kontak: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:{0}}

Theerawut Klangjareonchai^1,2, Natsuki Eguchi¹, Ekamol Tantisattamo³, Antoney J. Ferrey ³, Uttam Reddy ³, Donald C. Dafoe ¹dan Hirohito Ichii^1,*

Abstrak:hiperglikemia setelahginjaltransplantasi adalah umum pada pasien diabetes dan non-diabetes. Baik diabetes mellitus pra-transplantasi dan pasca-transplantasi dikaitkan dengan peningkatanginjalkegagalan allograft dan kematian. Manajemen glukosa mungkin menantang untukginjaltransplantasipenerima. Patofisiologi dan pola hiperglikemia pada pasien berikut:ginjaltransplantasi berbeda dengan penderita diabetes melitus tipe 2. Pada pasien dengan diabetes mellitus yang sudah ada sebelumnya dan setelah transplantasi, ada data terbatas tentang pengelolaan hiperglikemia setelahnyaginjaltransplantasi. Artikel berikut membahas tata nama dan diagnosis diabetes mellitus pra dan pasca transplantasi, dampak hiperglikemia terkait transplantasi pada hasil allograft pasien dan ginjal, faktor risiko, dan mekanisme patogenik potensial hiperglikemia setelah transplantasi ginjal, manajemen glukosa sebelum dan sesudah transplantasi, dan modalitas untuk pencegahan diabetes mellitus pasca transplantasi.

Kata kunci:diabetes mellitus;ginjaltransplantasi; diabetes mellitus pasca transplantasi (PTDM); diabetes onset baru setelah transplantasi (NODAT); siklosporin; takrolimus; dipeptidyl peptidase-4 (DDP-4) inhibitor

Cistanche deserticola mencegah gagal ginjal, klik di sini untuk mendapatkan sampelnya

1. Perkenalan

Ginjaltransplantasi(KT) saat ini merupakan bentuk terapi pengganti ginjal yang paling menjanjikan [1]. KT meningkatkan kelangsungan hidup pasien, kualitas hidup [2], dan efektivitas biaya [3] bila dibandingkan dengan dialisis. Berdasarkan data Jaringan Pengadaan dan Transplantasi Organ (OPTN), per 23 Februari 2021, KT telah menjadi praktik standar, dengan hampir setengah juta orang telah menjalani prosedur ini di Amerika Serikat antara tahun 1988 dan 2021. Pemanfaatan berbagai agen imunosupresif telah meningkatkan graft dan kelangsungan hidup pasien, yang mengarah ke perawatan penerima jangka panjang [4]. Agen imunosupresif termasuk kortikosteroid, siklosporin, dan tacrolimus mempengaruhi metabolisme glukosa dan meningkatkan risiko diabetes mellitus (DM).

Analisis data dari United States Renal Data System (USRDS) melaporkan diabetes pretransplantasi terjadi pada 24 persen pasien dan total kejadian diabetes mellitus pasca transplantasi (PTDM) adalah 16 persen dan 24 persen kasus pada 1 dan 3 tahun setelah KT, masing-masing [5]. DM pratransplantasi telah dikaitkan dengan kegagalan cangkok dan kematian setelah KT, dengan kejadian kardiovaskular menjadi penyebab kematian pada lebih dari 60 persen pasien ini. Namun, kematian cangkok yang disensor dan penolakan cangkok akut sebanding antara pasien dengan dan tanpa DM pratransplantasi [6]. Di sisi lain, PTDM telah dikaitkan dengan peningkatan tingkat penolakan cangkok, kegagalan cangkok, dan kematian, dibandingkan dengan penerima tanpa DM [7]. Tinjauan ini pertama-tama akan membahas terminologi dan diagnosis DM pra-transplantasi dan pasca-transplantasi. Kedua, efek hiperglikemia terkait transplantasi pada penyakit kardiovaskular, mortalitas, dan komplikasi terkait cangkok akan dijelaskan. Ketiga, perubahan metabolisme glukosa dan faktor-faktor yang berkontribusi terhadap hiperglikemia setelah KT akan dibahas. Secara khusus, efek agen imunosupresif diabetogenik dan infeksi virus kronis pada hiperglikemia pasca transplantasi akan dibahas. Keempat, kita akan membahas manajemen glukosa pada periode pra-transplantasi dan pasca-transplantasi dan meninjau agen antidiabetes yang telah dievaluasi kemanjuran dan keamanannya pada penerima KT. Terakhir, kami akan membahas strategi pencegahan PTDM.

2. Dampak Diabetes Mellitus pada Transplantasi Ginjal

2.1. Terminologi dan Diagnosis

Pasien dengan DM yang sudah ada sebelumnya atau sebelum transplantasi didefinisikan sebagai pasien dengan diagnosis klinis DM sebelum KT. DM pratransplantasi meningkatkan risiko kegagalan cangkok KT dan kematian [6]. Pasien yang datang dengan hiperglikemia pasca transplantasi diklasifikasikan sebagai diabetes onset baru setelah transplantasi (NODAT) atau PTDM. NODAT adalah istilah untuk pasien yang mengembangkan onset baru DM setelah KT dan mengecualikan pasien dengan diabetes yang sudah ada sebelumnya yang tidak terdiagnosis, serta hiperglikemia sementara pasca transplantasi yang biasanya disebabkan oleh induksi steroid dosis tinggi. NODAT dipandang sebagai komplikasi transplantasi organ padat. Sebuah studi cross-sectional menunjukkan bahwa 8 persen kandidat KT memiliki DM yang tidak terdiagnosis dan 37 persen di antaranya memiliki kondisi pradiabetes [8]. Sebagai akibat dari prevalensi DM pratransplantasi yang tidak terdiagnosis, NODAT digantikan oleh PTDM. PTDM ditandai sebagai DM yang baru didiagnosis, ada tetapi tidak terdeteksi sebelum KT. Subklasifikasi diabetes pasca transplantasi menjadi NODAT dan PTDM penting karena prevalensi DM pratransplantasi yang tidak terdiagnosis. Ini mungkin karena beberapa alasan. Pertama, DM pra-transplantasi sering tidak terdiagnosis karena pengaruh penyakit kronisginjalpenyakitpada metabolisme dan pembersihan insulin. Kedua, tes toleransi glukosa oral, yang merupakan metode yang lebih disukai dan lebih akurat untuk mendiagnosis DM, tidak dievaluasi secara rutin pada kandidat KT. Ketiga, karena waktu tunggu KT donor yang telah meninggal semakin lama, beberapa calon KT dapat mengembangkan DM yang tidak terdiagnosis selama periode ini.

Pedoman diagnosis untuk PTDM adalah glukosa plasma puasa Lebih dari atau sama dengan 126 mg/dL pada lebih dari satu kali, glukosa plasma acak Lebih dari atau sama dengan 200 mg/dL dengan gejala, atau glukosa plasma 2 jam Lebih dari atau sama dengan 200 mg/dL setelah 75 g tes toleransi glukosa oral (OGTT), yang merupakan metode evaluasi yang disukai. Hemoglobin A1C (HbA1C) Lebih besar atau sama dengan 6,5 persen hanya dapat digunakan untuk skrining PTDM pada 45 hari setelah KT karena faktor perancu potensial pada periode awal pasca transplantasi [9]. Anemia pasca transplantasi dini, fungsi dinamis dariginjalallograft, dan penggunaan zat besi dan zat perangsang eritropoietin telah terbukti memiliki efek pada HbA1C terlepas dari perubahan glikemik [9]. Selain itu, stres hiperglikemia sangat umum (terjadi pada sekitar 90 persen penerima) selama fase pasca-KT awal [10]. Oleh karena itu, diagnosis PTDM hanya boleh dilakukan setelah pasien distabilkan pada agen imunosupresif pemeliharaan tanpa infeksi atau penolakan. Sebagai catatan, diagnosis PTDM tidak memiliki "tanggal akhir". Jika penerima KT terdiagnosis DM 1, 5, atau 10 tahun kemudian, tetap berhak diberi nama PTDM.

Karena PTDM dan NODAT tidak mempertimbangkan populasi pasien pada tahap pradiabetes, terminologi baru telah dibuat untuk mencakup seluruh populasi berisiko: diabetes pratransplantasi, NODAT, dan PTDM. Diagnosis hiperglikemia terkait transplantasi (TAH) termasuk PTDM, glukosa puasa terganggu (IFG), dan toleransi glukosa terganggu (IGT) untuk populasi umum, menurut American Diabetes Association (ADA) dan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) (Tabel 1).

2.2. Dampak Hiperglikemia Terkait Transplantasi pada Penyakit Kardiovaskular dan Kematian

Baik DM pratransplantasi dan PTDM telah terbukti mempengaruhi kelangsungan hidup pasien [11]. Beberapa penelitian telah menghubungkan PTDM dengan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular (CV) [12-14]. Data registri yang dikumpulkan oleh USRDS menunjukkan bahwa setelah diagnosis PTDM, risiko infark miokard pasca transplantasi meningkat sebesar 60 persen [14]. Insiden kejadian CV pada pasien dengan normoglikemia secara signifikan lebih besar di antara pasien dengan IFG dan PTDM. Selain itu, peningkatan glukosa plasma di atas 100 mg/dL berkorelasi dengan peningkatan risiko CV setiap saat setelah bulan pertama setelah KT [12]. Mendukung temuan ini, data dari Organ Procurement and Transplant Network/United Network for Organ Sharing (OPTN/UNOS) mengungkapkan bahwa DM pratransplantasi dikaitkan dengan peningkatan risiko semua penyebab dan kematian CV. Bagian dari tingkat kematian yang tinggi pada penerima dengan PTDM dapat dikaitkan dengan komplikasi infeksi [5]. Di sisi lain, NODAT memiliki kecenderungan statistik yang tidak signifikan terhadap peningkatan risiko semua penyebab dan mortalitas CV selama tahun pertama [15].

2.3. Asosiasi Hiperglikemia Terkait Transplantasi dan Komplikasi Terkait Allograft Ginjal

Selain peningkatan mortalitas, PTDM juga dikaitkan dengan kehilangan cangkok dan kehilangan cangkok yang disensor kematian [5]. Ada beberapa mekanisme potensial di mana PTDM berkontribusi terhadap hilangnya cangkok. Pertama, PTDM dapat menyebabkan nefropati diabetik padaginjalalograf. Kedua, DM dengan sindrom metabolik dapat menyebabkan gangguan kesehatan pembuluh darah dan tekanan darah tinggi. Di sisi lain, penolakan atau disfungsi graft akut dapat menyebabkan hiperglikemia karena pasien mungkin memerlukan dosis yang lebih tinggi dari agen imunosupresif diabetogenik (misalnya, kortikosteroid, tacrolimus, dan siklosporin) [16].

2.4. Metabolisme Glukosa Setelah Transplantasi Ginjal

Hiperglikemia sering terjadi pada pasien DM dan non-DM pada fase awal pasca transplantasi. Pola hiperglikemia diurnal yang berbeda dapat diprediksi, dengan kecenderungan yang nyata terhadap kadar glukosa yang lebih tinggi di sore hari (2-3 sore) dan di malam hari (7-8 malam). Pasien dengan DM yang sudah ada sebelumnya memiliki variabilitas glikemik yang lebih tinggi dalam 5 hari pertama setelah KT dibandingkan pasien tanpa DM. Ini mungkin mencerminkan efek terapi induksi dengan glukokortikoid dosis tinggi. Variabilitas glikemik dan kontrol membaik setelah KT selama 3-6 bulan [17]. Ituginjalmemainkan peran penting dalam metabolisme dan pembersihan insulin. Insulin disaring oleh glomerulus dan direabsorbsi di tubulus proksimal. Tingkat pembersihan insulin berkurang pada individu dengan laju filtrasi glomerulus (GFR) kurang dari 40 mL/menit per 1,73 m2 dan waktu paruh insulin meningkat ketika GFR turun di bawah 20 mL/menit per 1,73 m2.

Menariknya, pasien dengan PTDM menunjukkan kontrol glikemik yang lebih buruk dan variabilitas dibandingkan pasien non-transplantasi dengan DM tipe 2 (T2DM) [18]. Patofisiologi PTDM bervariasi dari T2DM. Berbeda dengan DMT2 pada subyek non-transplantasi, NODAT terutama dianggap sebagai akibat dari gangguan sekresi insulin dari sel beta pankreas daripada pengurangan sensitivitas insulin perifer [19]. Selain itu, gangguan pengambilan glukosa di otot dan jaringan adiposa meningkatkan produksi glukosa, sinyal incretin yang tidak memadai antara usus dan pankreas, dan penurunan supresi glukagon juga diamati pada PTDM [20,21]. Meskipun PTDM tidak melaporkan disfungsi neurotransmitter di otak yang mengatur nafsu makan, penggunaan kortikosteroid pada penerima KT dapat merangsang nafsu makan dan asupan makanan yang akan mengakibatkan kenaikan berat badan dalam jangka panjang [22]. Peningkatan glukoneogenesis ginjal dan reabsorpsi glukosa pada tubulus proksimal terjadi pada DMT2 tetapi belum ditetapkan pada PTDM [16,23].

2.5. Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Metabolisme Glukosa pada Penerima Allograft Ginjal

Analisis data USRDS mengidentifikasi beberapa faktor risiko yang dapat dimodifikasi untuk PTDM, seperti obesitas, infeksi hepatitis C, dan jenis agen imunosupresif pemeliharaan awal yang digunakan. Pada penerima yang diobati dengan tacrolimus, risiko PTDM adalah 53 persen lebih besar, sedangkan penggunaan azathioprine dan mycophenolate mofetil dikaitkan dengan 16 persen dan 22 persen pengurangan risiko PTDM, masing-masing. Faktor risiko lain untuk mengembangkan PTDM termasuk usia yang lebih tua, ras Afrika-Amerika, latar belakang etnis Hispanik, donor pria, ketidakcocokan antigen leukosit manusia (HLA), dan pendidikan yang kurang dari perguruan tinggi [5]. Selain itu, latar belakang keluarga DM, jenis kelamin penerima laki-laki, pendonor yang sudah meninggalginjal, riwayat penolakan akut, HLA tertentu (HLA A30, B27, dan B42), hipomagnesemia, proteinuria pasca transplantasi, infeksi sitomegalovirus, dan komponen sindrom metabolik (obesitas, IFG/IGT pratransplantasi, hiperlipidemia, dan hipertensi) telah dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi. untuk mengembangkan PTDM [24-26]. Faktor risiko yang disarankan yang mempengaruhi metabolisme glukosa setelah KT dapat dikategorikan sebagai tidak dapat dimodifikasi dan berpotensi dapat dimodifikasi, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 2.

manfaat kesehatan cistanche: meningkatkan fungsi ginjal

3. Mekanisme Potensial Agen Imunosupresif Diabetogenik dan KronisInfeksi virus

3.1. Kortikosteroid

Beberapa mekanisme telah terlibat dalam hiperglikemia yang diinduksi kortikosteroid. Pertama, kortikosteroid dapat menyebabkan hiperglikemia dengan menurunkan sensitivitas perifer terhadap insulin, meningkatkan glukoneogenesis hati, meningkatkan lipolisis, dan mengurangi ambilan glukosa jaringan adiposa dan otot. Kedua, dapat menghambat sekresi dan produksi insulin dari sel beta pankreas dan menginduksi apoptosis sel beta. Ketiga, kortikosteroid dapat meningkatkan efek glukagon yang disekresikan oleh sel alfa pankreas, yang meningkatkan sintesis glukosa endogen. Keempat, dapat mengurangi efek incretin dengan menurunkan hormon glukagon-like peptide-1 (GLP-1) yang disekresikan dari usus, sehingga mendorong nafsu makan jangka panjang dan menyertai penambahan berat badan.

3.2. Calcineurin Inhibitor (CNI) (Siklosporin dan Tacrolimus)

CNI terkenal dapat menginduksi hiperglikemia dengan cara yang bergantung pada dosis [27]. Ini mungkin karena berkurangnya sekresi insulin karena CNI telah terbukti mengurangi ekspresi gen insulin dan menutup saluran kalium sensitif Adenosin trifosfat (ATP). Tacrolimus cenderung menyebabkan kerusakan yang lebih sering dan parah pada sel-sel pulau bila dibandingkan dengan siklosporin. Toksisitas CNI terhadap sel pulau dianggap reversibel. Selanjutnya, pada pasien dengan infeksi virus hepatitis C, PTDM lebih sering terjadi pada pasien yang diobati dengan tacrolimus bila dibandingkan dengan siklosporin A. Ini tidak terjadi pada individu yang tidak terinfeksi [28].

3.3. Target Mamalia dari Rapamycin (mTOR) Inhibitor (Sirolimus dan Everolimus)

Sirolimus telah terbukti menyebabkan hiperglikemia tergantung dosis dan mengurangi sensitivitas insulin dalam jangka pendek. Selanjutnya, sirolimus menurunkan sekresi insulin sel beta pankreas dan proliferasi sel beta [29]. Everolimus adalah inhibitor mTOR yang lebih baru, oleh karena itu ada beberapa penelitian yang mengevaluasi efek diabetogeniknya. Namun, disarankan bahwa everolimus, mirip dengan sirolimus, mengurangi sensitivitas insulin [22].

3.4. Agen Imunosupresif lainnya

Antimetabolit, azathioprine dan mycophenolate mofetil (MMF), belum terbukti mempengaruhi metabolisme glukosa. Selain itu, analisis data USRDS menggambarkan bahwa azathioprine dan MMF berhubungan dengan risiko yang lebih rendah untuk mengembangkan PTDM [14]. Belatacept adalah protein fusi manusiawi yang menghambat jalur kostimulatori dengan menghalangi aktivasi sel T. Rejimen berbasis Belatacept tampaknya tidak meningkatkan NODAT setelah KT dibandingkan dengan rejimen berbasis siklosporin [30].

3.5. Infeksi Virus Hepatitis C

Infeksi virus hepatitis C kronis sebagian besar mempengaruhi sensitivitas insulin perifer melalui pengurangan penyerapan glukosa hati dan glikogenesis [31]. Satu studi menunjukkan bahwa infeksi virus hepatitis C secara independen terkait dengan peningkatan resistensi insulin sebesar 62 persen , sementara tidak ada perbedaan yang terlihat pada fungsi sel beta antara ada dan tidaknya infeksi virus hepatitis C [32].

3.6. Infeksi Sitomegalovirus (CMV)

Infeksi CMV asimtomatik dan simtomatik merupakan faktor risiko untuk mengembangkan PTDM. Infeksi CMV meningkatkan insiden NODAT dalam tiga bulan pertama setelah KT sebesar 4- kali lipat [33]. Salah satu mekanisme yang diusulkan dari DM yang diinduksi CMV adalah pelepasan sitokin proinflamasi yang dapat menginduksi apoptosis atau menyebabkan gangguan fungsional sel beta pankreas [27]. Patogenesis dan faktor risiko metabolisme glukosa setelah KT dan tempat kerja agen antidiabetes ditunjukkan pada Gambar 1.

manfaat kesehatan cistanche tubolosa

4. Manajemen Glukosa di KT

Manajemen glukosa yang tepat pada penerima KT sangat penting untuk meminimalkan efek samping setelah transplantasi. Pedoman yang berbeda harus diikuti selama periode pra-transplantasi, peri-transplantasi, dan pasca-transplantasi (Gambar 2.)

4.1. Periode Pratransplantasi

Penilaian pratransplantasi untuk pasien dengan DM yang sudah ada sebelumnya harus mencakup tinjauan riwayat komplikasi diabetes, termasuk mikrovaskular (retinopati diabetik dan neuropati diabetik) dan komplikasi makrovaskular (penyakit penyerta kardiovaskular dan serebrovaskular), dokumentasi kadar glukosa, riwayat hiperglikemik. dan kejadian hipoglikemik, dan penggunaan obat anti-diabetes. Disarankan agar HbA1c pra-transplantasi dipertahankan kurang dari 8 persen untuk kandidat DM yang sudah ada sebelumnya dengan pengobatan hemodialisis, karena pra-transplantasi kontrol glikemik yang buruk meningkatkan semua penyebab kematian, termasuk kejadian kardiovaskular. Selain itu, kontrol glikemik yang buruk terkait dengan tingkat infeksi yang lebih tinggi, peradangan kronis, dan komplikasi makrovaskular, sehingga memperpendek kelangsungan hidup pasien. Namun, berlawanan dengan intuisi, kadar HbA1c pratransplantasi bukanlah prediktor komplikasi yang berhubungan dengan KT [34].

Selain tinjauan riwayat medis masa lalu, pemeriksaan fisik dan pengujian laboratorium harus digunakan untuk menyaring faktor risiko sindrom metabolik dan penyakit kardiovaskular: 75 g TTGO harus dilakukan untuk skrining DM sebelum pasien ditempatkan dalam daftar tunggu KT. Namun, di beberapa pusat transplantasi, 75 g OGTT mungkin tidak praktis karena biayanya. Pasien dengan TTGO abnormal sebelum transplantasi harus diinstruksikan tentang perubahan gaya hidup, termasuk modifikasi diet, aktivitas fisik secara teratur, dan penurunan berat badan. Selanjutnya, pengobatan infeksi HCV sebelum transplantasi harus dipertimbangkan untuk meminimalkan risiko DM pasca transplantasi. Terakhir, rejimen imunosupresif harus dipilih untuk mempertimbangkan risiko pengembangan hiperglikemia serta risiko penolakan cangkok.

4.2. Peri Periode Pasca Transplantasi

Sel beta pankreas terpapar beberapa stresor hiperglikemik selama periode segera pasca transplantasi, yang disebabkan oleh operasi KT itu sendiri yang melibatkan rasa sakit, kehilangan darah, perubahan hemodinamik yang cepat, dan pemberian kortikosteroid dosis tinggi, dan penambahan agen imunosupresif seperti siklosporin atau tacrolimus. Tidak ada target glikemik khusus untuk periode ini. Kontrol glikemik yang ketat (target glukosa darah, 70-110 mg/dL) dalam 72 jam pertama setelah KT dikaitkan dengan peningkatan kejadian hipoglikemik dan dapat meningkatkan risiko episode penolakan dibandingkan dengan kontrol glikemik konvensional (target glukosa darah, 70- 180 mg/dL) [35]. Oleh karena itu, tampaknya tepat bagi penerima KT untuk mengikuti pedoman saat ini untuk pengendalian glukosa pasien rawat inap.

Pengobatan insulin harus dimulai jika kadar glukosa tetap di atas 180 mg/dL untuk hiperglikemia persisten. Untuk pasien di unit perawatan intensif dan non-intensif, target kadar glukosa darah 140-180 mg/dL direkomendasikan setelah insulin dimulai [36]. Rejimen insulin setelah transplantasi harus disesuaikan secara individual berdasarkan kesehatan pasien secara keseluruhan dan asupan nutrisi. Pasien rawat inap yang sakit kritis harus menggunakan infus insulin intravena terus menerus dan pemeriksaan glukosa darah sering dari setiap 30 menit sampai setiap 2 jam. Untuk pasien di unit perawatan non-intensif, rejimen insulin harus dimulai berdasarkan asupan nutrisi setelah operasi. Pasien rawat inap yang tidak sakit kritis dengan asupan oral yang buruk harus diobati dengan insulin basal atau rejimen koreksi insulin basal plus bolus, sedangkan mereka yang asupan oralnya baik harus diobati dengan komponen basal, prandial, dan koreksi [36]. Kadar glukosa darah harus diperiksa sebelum setiap makan pada pasien dengan asupan oral yang baik atau setiap 4-6 jam pada pasien yang tidak makan. Setelah pasien memiliki asupan makanan oral yang stabil, mereka dapat beralih ke terapi insulin subkutan. Ketika beralih ke terapi insulin subkutan, total dosis insulin subkutan harian harus sekitar 60-80 persen dari dosis harian infus insulin. Insulin basal subkutan harus diberikan 2-4 jam sebelum insulin intravena dihentikan. Strategi umum untuk DM rawat inap juga menghindari penggunaan agen hipoglikemik oral karena takut akan efek samping dan kurangnya efektivitas dalam pengaturan ini [36].

4.3. Periode Pasca Transplantasi Terlambat

Akhir pasca-transplantasi digambarkan sebagai lebih dari 3 minggu setelah KT. Manajemen glukosa pada periode akhir pasca transplantasi penting untuk mengurangi risiko kematian yang terkait dengan PTDM. Sebuah studi yang melakukan TTGO pada penerima KT 10 minggu pasca transplantasi menemukan bahwa setiap 1 mmol/L (18 mg/dL) peningkatan glukosa plasma 2 jam dikaitkan dengan 5 persen peningkatan risiko kematian dari penyebab apa pun dan 6 persen peningkatan risiko. kematian akibat kejadian kardiovaskular. Selain itu, penelitian ini menunjukkan bahwa glukosa plasma 2 jam lebih unggul daripada glukosa plasma pasca transplantasi ginjal puasa dalam memprediksi semua penyebab dan mortalitas kardiovaskular pada penerima.ginjaltransplantasi [37].

Meskipun patogenesis PTDM berbeda dari T2DM, pengobatan PTDM akan mengikuti manajemen glikemik standar untuk T2DM dalam periode waktu ini. Menurut ADA, target target HbA1c untuk populasi DM umum adalah kurang dari 7 persen, target yang kurang ketat kurang dari 8 persen, dan target yang lebih ketat adalah kurang dari 6,5 persen untuk individu tertentu tergantung pada durasi DM, harapan hidup, komorbiditas, kejadian hipoglikemik, preferensi pasien, dan jaringan dukungan medis [38]. Untuk penerima KT, American Society of Transplantation dan American Society of Transplant Surgeons menyarankan target HbA1c sekitar 7-7,5 persen. Selain itu, HbA1c kurang dari 6 persen harus dihindari, terutama jika kejadian hipoglikemik sering terjadi pada pasien [39]. Sebuah studi kohort retrospektif multisenter di Korea mendukung rekomendasi ini untuk kontrol glukosa setelah KT, meskipun kisaran HbA1c yang tepat tidak sesuai. Studi ini menunjukkan bahwa kontrol glukosa yang ketat serta kontrol glukosa yang buruk dikaitkan denganginjalkegagalan allograft, yang didefinisikan sebagai gabungan dari disfungsi graft yang membutuhkan terapi penggantian ginjal baru setelah transplantasi atau kematian pasien. Kisaran HbA1c terkait dengan hasil cangkok terbaik adalah 7,6-8,6 persen [40]. Target HbA1c untuk periode pasca-KT harus diindividualisasikan berdasarkan:ginjalfungsi allograft, risiko hipoglikemia, dan interaksi obat-obat.

Tapering insulin dan bridging ke agen hipoglikemik oral dapat dipertimbangkan ketika tingkat insulin kurang dari 15-20 unit per hari setelah 1-3 bulan pertama setelah KT. Modifikasi gaya hidup harus direkomendasikan untuk mengontrol DM, termasuk diet diabetes yang sehat, olahraga teratur, penurunan berat badan, dan manajemen tidur dan stres. Selain itu, modifikasi imunosupresi harus dipertimbangkan jika kontrol glikemik gagal mencapai target terapeutik. Pengurangan steroid yang cepat, protokol hemat steroid, konversi tacrolimus ke terapi siklosporin, dan penghindaran terapi kombinasi dengan CNI dan inhibitor mTOR harus dipertimbangkan dalam kasus ini. Sebelum memanipulasi terapi imunosupresif mereka, dokter harus mempertimbangkan riwayat kekebalan pasien, seperti status antibodi reaktif panel, ras, dan transplantasi sebelumnya [25].

manfaat ekstrak cistanche: anti-inflamasi

5. Agen Antidiabetes

Meskipun banyak kelas obat telah digunakan untuk DMT2, hanya beberapa agen antidiabetes yang telah divalidasi untuk mengobati hiperglikemia pada penerima KT. Pemilihan obat antidiabetes harus mempertimbangkan status kesehatan umum pasien, fungsiginjalallograft, gangguan medis terkait, efek samping obat, interaksi obat-obat, dan biaya. Pendekatan individual ini mengacu pada ABCDE pengobatan diabetes pada penerima KT:

= Fungsi allograft dan efek samping obat

B=Berat badan

C=Komorbiditas

D=Interaksi obat-obat

E=Biaya

Potensi keuntungan dan kerugian agen antidiabetes untuk penerima KT ditunjukkan pada Tabel 3.

5.1. Insulin

Hampir semua pasien KT mungkin mengalami hiperglikemia karena dosis kortikosteroid atau agen imunosupresif lainnya. Hiperglikemia memperburuk iskemia atau cedera reperfusi, inflamasi, dan stres oksidatif. Regulasi glikemik setelah KT menantang. Terapi insulin lebih disukai daripada agen hipoglikemik oral pada pasien rawat inap. Sebuah uji coba terkontrol secara acak pada pasien 3-hari pasca-KT dengan DM atau gangguan toleransi glukosa menunjukkan bahwa rejimen insulin konvensional (isofan subkutan atau glargine dan sebagian penggunaan insulin dan target glukosa darah 70–180 mg/dL) menurunkan kejadian dariginjalepisode penolakan allograft dan kejadian hipoglikemik berat bila dibandingkan dengan rejimen insulin intensif (penggunaan insulin reguler intravena dan target glukosa darah 70-110 mg/dL). Namun, kedua kelompok perlakuan tidak menunjukkan perbedaan statistik dalam prevalensi fungsi cangkok yang tertunda dan hiperglikemia berat [35]. Oleh karena itu, berdasarkan rekomendasi praktik umum saat ini untuk manajemen glukosa darah rawat inap, kadar glukosa darah akan berkisar antara 140 dan 180 mg/dL pada pasien rawat inap yang menggunakan terapi insulin [36].

5.2. metformin

Keuntungan metformin adalah netral terhadap berat badan, risiko hipoglikemia rendah, biaya rendah, perlindungan jantung, dan sedikit interaksi obat-obat. Metformin tidak mengalami metabolisme hati yang signifikan dan karena itu sebagian besar diekskresikan tidak berubah dalam urin. Selain itu, metformin adalah substrat untuk beberapa transporter membran di hati,ginjal, dan usus, dan dengan demikian, jarang terlibat dalam interaksi obat-obat [41]. Namun, metformin dapat menyebabkan asidosis laktat, terutama pada awal periode pasca transplantasi. Data dari Register Ilmiah Penerima Transplantasi menunjukkan bahwa hampir 5 persen pasien dengan DM yang sudah ada sebelumnya menerima metformin pada tahun pertama setelah KT. Penggunaan metformin tidak terkait dengan hasil negatif pasien atau cangkok. Faktanya, penggunaan metformin dikaitkan dengan sekitar 60 persen lebih rendah semua penyebab, terkait keganasan, dan kematian terkait infeksi bila dibandingkan dengan penggunaan insulin tanpa metformin. Selain itu, metformin saja tidak memiliki kecenderungan yang signifikan terhadap penurunan risiko penolakan akut, kegagalan cangkok, dan kematian kardiovaskular bila dibandingkan dengan penggunaan insulin tanpa metformin. Meskipun rekomendasinya adalah bahwa penggunaan metformin harus dihindari jika GFR kurang dari 30 mL/menit per 1,73 m2, sebuah penelitian mengungkapkan bahwa 1,5 persen penerima KT diabetes dengan GFR <30 ml/menit="" per="" 1,73="" m2="" terpapar="" metformin="" di="" tahun="" pertama.="" studi="" ini="" menyimpulkan="" bahwa="" penggunaan="" metformin="" pada="" penerima="" kt="" tertentu="" mungkin="" aman="" [42].="" sebuah="" uji="" coba="" terkontrol="" secara="" acak="" kecil="" menunjukkan="" bahwa="" tidak="" ada="" efek="" samping="" obat="" yang="" serius="" dan="" episode="" asidosis="" laktat="" di="" antara="" penerima="" kt,="" yang="" memperkirakan="" gfr=""> 30 mL/menit per 1,73 m2. Sakit perut, gangguan pencernaan, dan rasa logam dilaporkan dari penerima setelah penggunaan metformin, yang sembuh setelah penghentian [43].

5.3. Sulfonilurea dan Glinida

Sulfonilurea dan glinida merangsang sekresi insulin dari sel beta pankreas dengan menutup saluran kalium yang sensitif terhadap ATP di membran plasma sel beta. Sulfonilurea dimetabolisme oleh sitokrom P450 2C9 (CYP2C9) dan CYP2C19, dan metabolit yang dihasilkan selanjutnya dipecah olehginjal. Oleh karena itu, dalam kasus gangguan ginjal dan peningkatan risiko hipoglikemia berkepanjangan, sulfonilurea dapat menumpuk. Trimetoprim, metronidazol dan flukonazol adalah penghambat CYP2C9, yang dapat menyebabkan peningkatan kadar sulfonilurea dan peningkatan risiko hipoglikemia.

Repaglinide dimetabolisme secara ekstensif oleh enzim CYP, termasuk CYP3A4 dan CYP2C8, dengan eliminasi ginjal minimal. CYP3A4 juga memetabolisme siklosporin, tacrolimus, dan sirolimus [41]. Siklosporin meningkatkan kadar repaglinide pada sukarelawan sehat dengan menghambat CYP3A4 [44]. Satu studi melaporkan bahwa repaglinide mungkin menjadi pilihan pengobatan yang efektif untuk penerima KT dengan PTDM karena berhasil menurunkan glukosa darah, mirip dengan pengobatan rosiglitazone. Hipoglikemia ringan dilaporkan pada 23 persen pasien dan tingkat enzim hati tidak berubah secara signifikan selama penggunaan repaglinide pada hepatitis virus kronis. Selain itu, tidak ada perubahan signifikan dalam kadar siklosporin, tacrolimus, dan sirolimus setelah penggunaan repaglinide dalam penelitian ini [45]. Beberapa kekhawatiran pengobatan sulfonilurea dan glinida adalah penambahan berat badan, hipoglikemia, keamanan kardiovaskular, dan kelelahan sel beta. Sulfonilurea dapat menyebabkan kegagalan sel beta progresif setelah 18 bulan awal pengobatan dan oleh karena itu, mereka tidak mencegah atau menunda hilangnya sel beta pankreas pada DM [46].

5.4. Thiazolidinediones atau Glitazones

Thiazolidinediones bekerja pada peroksisom proliferator-activated receptor (PPAR)- gamma, meningkatkan sensitivitas insulin di jaringan perifer termasuk otot, lemak, dan hati. Karena masalah keamanan kardiovaskular, rosiglitazone telah dihapus dari pasar. Jadi, saat ini, pioglitazone adalah satu-satunya thiazolidinedione di pasaran [47]. Pioglitazone adalah substrat CYP2C8, dan pada tingkat yang lebih rendah untuk CYP3A4, tetapi tidak berpengaruh pada enzim CYP [48]. Oleh karena itu, pioglitazone seharusnya tidak menghasilkan interaksi obat-obat dengan agen imunosupresif pada penerima KT. Dalam uji coba terkontrol secara acak, penambahan pioglitazone ke insulin pada penerima KT diabetes tidak hanya mengurangi HbA1c dan kebutuhan insulin harian, tetapi juga mengurangi penanda inflamasi kardiovaskular, termasuk laju sedimentasi eritrosit, protein C-reaktif, dan protein C-reaktif sensitivitas tinggi. . Selain itu, pemberian pioglitazone tidak mengubah tingkat interleukin -18, sitokin proinflamasi yang terkait denganginjalpenolakan dan sindrom metabolik bila dibandingkan dengan kelompok plasebo. Selanjutnya, meskipun 10 persen pasien dalam kelompok pioglitazone melaporkan edema ekstremitas bawah ringan sampai sedang, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam berat badan antara kedua kelompok [49]. Beberapa efek samping pioglitazone yang dilaporkan adalah penambahan berat badan, terutama bila dikombinasikan dengan sulfonilurea atau insulin, retensi cairan, yang menyebabkan edema kaki dan gagal jantung, peningkatan insiden patah tulang, dan kanker kandung kemih.

5.5. Dipeptidyl Peptidase-4 (DDP-4) Inhibitor atau Gliptin

Penghambat DDP-4 termasuk sitagliptin, vildagliptin, linagliptin, saxagliptin, alogliptin, dan gemigliptin. Gliptin menghambat degradasi hormon incretin, termasuk GLP-1 dan polipeptida insulinotropik tergantung glukosa, dengan menghambat enzim DDP-4. Hal ini menyebabkan peningkatan sintesis dan sekresi insulin, penekanan sekresi glukagon, penghambatan pengosongan lambung, dan penekanan nafsu makan dan asupan makanan [50]. Inhibitor DDP-4 juga menunjukkan efek positif pada sistem kardiovaskular, dan baru-baru ini dikaitkan dengan kontrol tekanan darah [51]. Selain itu, inhibitor DDP-4 secara teoritis telah terbukti melindungi sel beta pankreas dengan mengaktifkan GLP-1 [52]. Beberapa karakteristik yang menguntungkan dari gliptin adalah berat-netral, risiko rendah hipoglikemia, dan risiko rendah interaksi obat-obat.

Sebuah uji coba terkontrol secara acak melaporkan bahwa vildagliptin dengan aman dan efisien meningkatkan glukosa 2 jam postprandial dan HbA1c pada 3 bulan setelah pengobatan, dibandingkan dengan kelompok awal dan plasebo. Tidak ada perbedaan sensitivitas insulin antara kedua kelompok dalam keadaan puasa dan postprandial, menunjukkan bahwa efek terapeutik vildagliptin kemungkinan besar merupakan hasil dari peningkatan fungsi sel beta. Tidak ada efek samping obat yang serius,ginjal, dan perubahan fungsi hati telah dilaporkan, dan tidak ada perbedaan kadar tacrolimus dan siklosporin antara kelompok vildagliptin dan plasebo [53].

Dalam studi cross-over terkontrol secara acak pada penerima KT dengan PTDM, terapi sitagliptin meningkatkan sekresi insulin fase pertama dan kedua dan sensitivitas insulin dibandingkan dengan kontrol. Selain itu, glukosa plasma puasa dan glukosa postprandial berkurang setelah pengobatan dengan sitagliptin. Pengobatan sitagliptin tidak menghasilkan perbedaan yang signifikan dalam berat badan, tekanan darah, protein C-reaktif, fungsi hati, dan konsentrasi siklosporin, tacrolimus, everolimus, dan mikofenolat relatif terhadap kontrol [54]. Namun, dalam penelitian lain, ketika ditambahkan ke metformin, pengobatan sitagliptin menghasilkan penurunan berat badan rata-rata 0.4 kg, sedangkan pengobatan insulin glargine menghasilkan kenaikan berat badan rata-rata 0.8 kg pada KT penerima dengan PTDM. Efek sitagliptin pada penurunan berat badan ini signifikan secara statistik. Selain itu, penurunan HbA1c dan glukosa plasma puasa, dan terjadinya hipoglikemia, sebanding antara sitagliptin dan insulin glargine ketika ditambahkan ke metformin. Oleh karena itu, penelitian ini menunjukkan bahwa mengingat pengobatan metformin saja tidak dapat mencapai HbA1c kurang dari 7 persen pada penerima KT dengan PTDM dengan fungsi allograft stabil selama lebih dari 6 bulan setelah KT, sitagliptin mungkin menjadi terapi lini kedua yang disukai untuk mencegah penambahan berat badan. selama pengobatan PTDM [55]. Mendukung temuan ini, sebuah studi dalam kohort kecil penerima KT dengan PTDM telah menunjukkan bahwa sitagliptin efektif baik sebagai agen tunggal atau dalam kombinasi dengan agen antidiabetes lainnya. Selain itu, sitagliptin juga ditoleransi dengan baik dan tidak mengubah fungsi ginjal dan tingkat imunosupresif selama 12 bulan setelah inisiasi sitagliptin [56].

Sebuah studi retrospektif dalam pengaturan dunia nyata melaporkan bahwa linagliptin efektif untuk kontrol glikemik pada pasien DM setelah KT. Hanya efek samping minimal dan tidak ada perubahan signifikan pada tingkat tacrolimus, fungsi ginjal, atau berat badan yang diamati setelah 24 minggu terapi linagliptin [57]. Pada periode pasca-KT segera, kombinasi linagliptin ditambah rejimen insulin basal-bolus memberikan kontrol glikemik yang lebih baik dengan kebutuhan insulin yang lebih rendah dan hipoglikemia yang kurang serius daripada rejimen insulin basal-bolus saja [58]. Oleh karena itu, linagliptin dapat membantu mengurangi variasi glukosa sebagai faktor risiko hipoglikemia pada pasien KT yang dirawat di rumah sakit yang diobati dengan rejimen insulin basal-bolus. Dalam sebuah penelitian retrospektif yang membandingkan kemanjuran penghambat DDP-4 (sitagliptin, vildagliptin, dan linagliptin) pada penerima KT dengan T2DM, kelompok linagliptin secara signifikan menurunkan HbA1c dibandingkan dengan kelompok vildagliptin dan sitagliptin [59].

Terakhir, dalam hal metabolisme inhibitor DDP-4, saxagliptin dan gemigliptin dimetabolisme oleh CYP3A4 dan oleh karena itu dapat digunakan dengan agen imunosupresif. Semua gliptin diekskresikan terutama olehginjalsebagai senyawa induk tidak berubah, tidak termasuk linagliptin dan gemigliptin, yang diekskresikan terutama oleh ekskresi bilier dan oleh karena itu, tidak memerlukan penyesuaian dosis ginjal [60,61].

5.6. Sodium-Glucose Cotransporter Tipe 2 (SGLT2) Inhibitor atau Gliflozins

Canagliflozin, dapagliflozin, dan empagliflozin adalah penghambat SGLT2. Gliflozin meningkatkan ekskresi glukosa urin dengan mengurangi reabsorpsi glukosa di tubulus proksimal. Inhibitor SGLT2 adalah mekanisme insulin-independen, menghasilkan efek terapeutik dengan meningkatkan ekskresi glukosa urin tanpa menyebabkan hipoglikemia. Inhibitor SGLT2 memiliki beberapa manfaat dalam menurunkan berat badan dan tekanan darah. Namun, inhibitor SGLT2 dikaitkan dengan efek samping, seperti infeksi saluran genitourinari, amputasi ekstremitas bawah, patah tulang, ketoasidosis diabetik euglikemik, cedera ginjal akut akibat diuretik, media kontras, obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID), dan penipisan volume. ]. Oleh karena itu, mereka harus dihindari pada individu dengan riwayat infeksi saluran kemih berulang dan mereka yang sebelumnya telah menunjukkan kecenderungan penurunan volume. Eliminasi obat penghambat SGLT2 terjadi terutama oleh metabolisme hati melalui glukuronidasi menjadi metabolit tidak aktif dan pada tingkat yang lebih rendah, oleh eliminasi ginjal sebagai obat induk. Enzim CYP memainkan peran yang relatif terbatas dalam metabolisme gliflozin.

Gliflozin adalah substrat pompa penghabisan P-glikoprotein (P-GP) [41]. Pada sukarelawan sehat, siklosporin menghambat P-GP dan karenanya meningkatkan kadar canagliflozin. Namun, karena margin keamanan yang tinggi dari inhibitor SGLT2, hal ini tidak mungkin menyebabkan hipoglikemia [63]. Sebuah studi percontohan yang meneliti kemanjuran dan keamanan canagliflozin pada penerima dengan DMT2 atau PTDM menunjukkan bahwa 6 bulan terapi tambahan canagliozin mengakibatkan penurunan HbA1c, berat badan, dan tekanan darah sistolik dibandingkan dengan baseline.Ginjalfungsi dan tingkat tacrolimus tidak terpengaruh secara signifikan, hipoglikemia tidak ditemukan dalam kasus apapun, dan infeksi saluran kemih dan genital tidak meningkat [64]. Mirip dengan canagliflozin, uji coba terkontrol secara acak melaporkan bahwa empagliflozin secara aman meningkatkan kontrol glukosa pada penerima KT dengan PTDM dibandingkan dengan plasebo. Studi menunjukkan penurunan yang signifikan dalam HbA1c dan berat badan pada kelompok perlakuan empagliflozin 24- minggu dibandingkan dengan plasebo, tanpa perbedaan yang signifikan dalam efek samping, fungsi ginjal, dan tingkat tacrolimus, siklosporin, dan everolimus antara kelompok. Namun, juga tidak ada perbedaan yang signifikan dalam sekresi insulin dan sensitivitas antara kedua kelompok [65].

ekstrak cistanche tubolosa: mengobati penyakit ginjal

6. Pencegahan PTDM

6.1. Modifikasi Gaya Hidup

Meskipun menerima brosur modifikasi gaya hidup, metabolisme glukosa memburuk pada penerima KT. Modifikasi intensif gaya hidup termasuk rujukan ahli gizi, program olahraga, dan saran penurunan berat badan dapat membalikkan intoleransi glukosa bila dibandingkan dengan pendekatan pasif [66]. Sebuah studi kohort prospektif menunjukkan bahwa diet gaya Mediterania dapat membantu mengurangi risiko NODAT dan semua penyebab kematian pada penerima KT. Pola makan gaya Mediterania adalah tinggi dalam konsumsi biji-bijian, kacang-kacangan, buah, sayuran, minyak zaitun, dan ikan dan terbatas dalam asupan produk susu dan daging. Antioksidan tinggi, serat, magnesium, dan asam lemak tak jenuh dalam diet gaya Mediterania dianggap meningkatkan sensitivitas insulin dan fungsi sel beta pankreas dan mengurangi peradangan dan disfungsi endotel [67]. Dengan demikian, pola makan yang sehat menjadi penting sebagai pencegahan sekunder bagi pasien yang menjalani KT. Pedoman gizi saat ini untuk penerima KT adalah 45-60 persen dari total asupan energi yang dialokasikan untuk karbohidrat, 10-30 persen untuk protein, dan 20-30 persen untuk lemak, dengan kurang dari 10 persen dari lemak jenuh. Tiga mikronutrien utama, fosfor (1250 mg/hari), magnesium (360 mg/hari untuk wanita dan 410 mg/hari untuk pria), dan vitamin D (600 IU/hari), membantu meningkatkan sensitivitas insulin dan memiliki efek renoprotektif [68] .

6.2. Injeksi Insulin Basal ke Terapi Oral

Studi TIP (uji coba terapi insulin basal untuk terapi oral pada hiperglikemia pasca transplantasi target) mengungkapkan bahwa penerima KT yang diobati dengan insulin basal (insulin isofan untuk glukosa darah malam > 140 mg/dL) selama 3 minggu pertama setelah KT menunjukkan tingkat HbA1C yang secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan kontrol standar perawatan (agen antihiperglikemik untuk glukosa darah > 180-250 mg/dL) pada 3 bulan dan setelah 3 bulan selama 1-tahun follow-up. Selain itu, kelompok pengobatan insulin basal telah meningkatkan fungsi sel beta pankreas dan mengurangi risiko pengembangan DM setelah 1-tahun pasca-transplantasi sebesar 73 persen [69].

6.3. Intervensi Farmakologi pada Penerima KT

Satu uji coba terkontrol secara acak percontohan menunjukkan bahwa metformin tidak menunjukkan kemanjuran untuk pencegahan PTDM pada penerima KT. Meskipun demikian, penelitian ini mengungkapkan bahwa penggunaan metformin pada penerima KT dengan eGFR lebih besar dari 30 mL/menit per 1,73 m2 aman dan memiliki tolerabilitas yang baik tanpa efek samping yang serius [43].

Sebuah uji coba terkontrol secara acak menunjukkan bahwa pengobatan vildagliptin dan pioglitazone secara signifikan mengurangi kadar glukosa plasma 2 jam pada 3 bulan setelah memulai pengobatan dan penurunan HbA1C dibandingkan dengan kelompok plasebo pada penerima KT dengan gangguan toleransi glukosa. Oleh karena itu, selain modifikasi gaya hidup, intervensi farmakologis dengan vildagliptin atau pioglitazone pada penerima KT dengan PTDM yang baru didiagnosis mungkin terbukti bermanfaat [70].

7. Pendekatan Terapi Baru

Seperti yang telah dibahas sebelumnya, patofisiologi NODAT dan PTDM berbeda dari DMT2 karena hiperglikemia pasca-transplantasi dianggap sebagai akibat dari gangguan sekresi insulin oleh sel beta pankreas daripada penurunan sensitivitas insulin. Oleh karena itu, pendekatan terapi baru yang berfokus pada pelestarian sel beta mungkin terbukti bermanfaat dalam mengurangi risiko pengembangan NODAT dan PTDM. Telah lama diketahui bahwa beberapa obat anti-diabetes, terutama yang kelas thiazolidinediones, melindungi sel beta dengan mengurangi diferensiasi sel beta dan apoptosis melalui aktivasi PPAR-gamma [71,72]. Namun, baru-baru ini, penggunaan aktivator faktor 2 (Nrf2) terkait faktor nuklir eritroid 2-untuk pengawetan sel beta menunjukkan hasil yang menjanjikan. Jalur Nrf2 memainkan peran penting dalam melindungi sel beta terhadap berbagai stresor, termasuk oksidan endogen dan eksogen. Sebuah studi yang menyelidiki efek aktivasi Nrf2 oleh dh404 pada pulau pankreas manusia menemukan peningkatan regulasi enzim antioksidan umum termasuk NAD(P)H: Quinone oxidoreductase, Heme oxygenase 1 (H2O-1), glukosa 6 fosfat dehidrogenase (G6Pd), sulfiredoksin-1, dan tioredoksin reduktase1 (TXNRD1) [73]. Mempertimbangkan bahwa hiperglikemia telah dikaitkan erat dengan ketidakseimbangan redoks dalam sel beta, aktivator Nrf2 dapat memberikan perlindungan sel beta selama hiperglikemia yang tak terhindarkan yang terbukti pada periode pasca-transplantasi segera. In vitro, beberapa aktivator jalur Nrf2, termasuk dimetil fumarat (DMF), oltipraz, dh404, kurkumin, dan sulforaphane, telah terbukti mempertahankan fungsi dan massa sel beta di bawah berbagai stresor pada sel beta manusia dan/atau hewan pengerat. 77]. Dalam uji klinis, 9 bulan pengobatan kurkumin berhasil mengurangi jumlah pasien pradiabetes yang berkembang menjadi DMT2 [77]. In vitro, penelitian menggunakan sel beta pankreas manusia menunjukkan bahwa kurkumin melindungi sel beta melalui peningkatan regulasi antioksidan umum dan peningkatan sekresi insulin [78,79]. Selanjutnya, meskipun hanya dipelajari secara in vitro, bersama siklosporin, kurkumin secara sinergis menghambat limfosit darah tepi penerima KT yang mengalami penolakan [80]. Mendukung temuan ini, penelitian in vitro lain menunjukkan bahwa kurkumin dan resveratrol, aktivator Nrf2 lain menekan aksi sel T dan sel B melalui penghambatan proliferasi, produksi antibodi, dan sekresi limfokin [81]. Namun, kurkumin telah terbukti secara signifikan menghambat aktivitas CYP3A4, yang dapat mengubah metabolisme obat imunosupresif [82]. Bahkan, telah dilaporkan kasus tingkat tacrolimus supratherapeutic pada penerima transplantasi hati yang mengkonsumsi kurkumin dosis tinggi melalui konsumsi kunyit dengan makanan [83]. Namun, pasien, dalam kasus ini, melaporkan telah mengonsumsi 15 sendok makan kunyit/hari, jauh di atas yang direkomendasikan untuk 1 sendok teh/hari (2,5–5 g/hari). Oleh karena itu, penelitian lebih lanjut perlu dilakukan untuk menentukan apakah kurkumin dosis rendah dapat digunakan bersama obat imunosupresif atau apakah kurkumin dapat digunakan untuk mengurangi dosis tacrolimus yang diresepkan untuk penerima transplantasi. Secara keseluruhan, penggunaan aktivator Nrf2 untuk pengawetan sel beta untuk mengurangi risiko pengembangan NODAT dan PTDM memiliki potensi pencegahan dan terapeutik yang luar biasa.

manfaat cistanche deserticola: mengobati penyakit ginjal

8. Kesimpulan

KT adalah pengobatan yang efektif untuk penyakit ginjal stadium akhir. Setelah KT, metabolisme glukosa dipengaruhi oleh berbagai faktor. DM pra-transplantasi dan pasca-transplantasi telah dikaitkan dengan peningkatan kegagalan cangkok dan kematian. Semua kandidat untuk KT harus diberitahu bahwa tingkat DM yang baru didiagnosis tinggi selama tahun pertama dan pasien dengan DM yang sudah ada sebelumnya akan memiliki kontrol glikemik yang memburuk setelah KT. Skrining DM sebelum KT mungkin memerlukan 75 g OGTT. Target HbA1c harus kurang dari 8 persen untuk kandidat dengan DM yang sudah ada sebelumnya dan sekitar 7-7,5 persen untuk pasca-KT. Modifikasi gaya hidup harus direkomendasikan, termasuk rujukan ahli gizi, program olahraga, dan penurunan berat badan, untuk mengontrol DM. Selain itu, pengobatan untuk infeksi HCV dan pemilihan rejimen imunosupresif harus dipertimbangkan untuk meminimalkan risiko DM pasca transplantasi. Meskipun ada banyak obat antihiperglikemik yang tersedia saat ini, data klinis yang dilaporkan saat ini masih sedikit untuk memandu dokter mengenai keuntungan dan risiko obat antidiabetes pada penerima KT. Uji coba terkontrol secara acak skala besar dari obat-obatan ini dalam manajemen DM setelah KT akan terbukti penting untuk menentukan pedoman pengobatan yang optimal pada pasien ini.

Kontribusi Penulis:TK dan HI menyusun dan merancang penelitian; TK menyusun naskah; TK, NE, ET, AJF, UR, DCD dan HI mengedit dan merevisi naskah. Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan: Penelitian ini tidak menerima pendanaan eksternal.

Pernyataan Dewan Peninjau Kelembagaan: Tidak Berlaku.

Pernyataan Persetujuan yang Diinformasikan:Tak dapat diterapkan.

Pernyataan Ketersediaan Data:Berbagi Data Tidak Berlaku.

Konflik kepentingan:Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

1 Divisi Transplantasi, Departemen Bedah, University of California, Irvine, Orange, CA 92868, USA;theerawutklang@gmail.com (TK); neguchi@hs.uci.edu (NE);

2 Departemen Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Rumah Sakit Ramathibodi, Universitas Mahidol, Bangkok 10400, Thailand

3 Divisi Nefrologi, Hipertensi dan Transplantasi Ginjal, Departemen Kedokteran, University of California, Irvine, Orange, CA 92868, USA; etantisa@hs.uci.edu (ET); (AJF);ureddy@hs.uci.edu (UR)

Referensi

1. Suthanthiran, M.; Strom, TBC Transplantasi ginjal. N. Inggris. J. Med. 1994, 331, 365–376.

2. Schnuelle, P.; Lorenz, D.; Perdagangan, M.; Van Der Woude, FJ Dampak transplantasi kadaver ginjal pada kelangsungan hidup pada gagal ginjal stadium akhir: Bukti untuk mengurangi risiko kematian dibandingkan dengan hemodialisis selama tindak lanjut jangka panjang. Selai. Soc. Nefrol. 1998, 9, 2135–2141.

3. Yang, F.; Liao, M.; Wang, P.; Yang, Z.; Liu, Y. Efektivitas Biaya Modalitas Terapi Penggantian Ginjal: Tinjauan Sistematis Evaluasi Ekonomi Penuh. aplikasi Ekonomi Kesehatan. Kebijakan Kesehatan 2020, 19, 163–180.

4. Voora, S.; Adey, Manajemen DB Penerima Transplantasi Ginjal oleh Ahli Nefrologi Umum: Kurikulum Inti 2019. Am. J. Ginjal Dis. 2019, 73, 866–879.

5. Kasiske, BL; Snyder, JJ; Gilbertson, D.; Matas, AJ Diabetes mellitus setelah transplantasi ginjal di Amerika Serikat. Saya. J. Transpl. 2003, 3, 178–185.

6. Taber, DJ; Padang Rumput, HB; Pilch, NA; Chavin, KD; Baliga, PK; Egede, LE Diabetes yang sudah ada sebelumnya secara signifikan meningkatkan risiko kegagalan cangkok dan kematian setelah transplantasi ginjal. klinik terjemahan 2013, 27, 274–282.

7. Montori, VM; Basu, A.; Erwin, PJ; Velosa, JA; Gabriel, SE; Kudva, YC Diabetes pasca transplantasi: Tinjauan sistematis literatur. Perawatan Diabetes 2002, 25, 583-592. [CrossRef]

8. Bergrem, HA; Valderhaug, TG; Hartmann, A.; Hjelmasaeth, J.; Leivestad, T.; Bergrem, H.; Jenssen, T. Diabetes terdiagnosis pada kandidat transplantasi ginjal: Strategi penemuan kasus. klinik Selai. Soc. Nefrol. 2010, 5, 616–622.

9. Ng, JM; Koki, M.; Bhandari, S.; Atkin, SL; Kilpatrick, ES Pengaruh pengobatan besi dan eritropoietin pada A1C pasien dengan diabetes dan penyakit ginjal kronis. Perawatan Diabetes 2010, 33, 2310-2313.

10. Chakkera, HA; Weil, EJ; Castro, J.; Heilman, RL; Reddy, KS; Mazur, MJ; Hamawi, K.; Mulligan, DC; Lumut, AA; Mekeel, KL; dkk. Hiperglikemia selama periode segera setelah transplantasi ginjal. klinik Selai. Soc. Nefrol. 2009, 4, 853–859.

11. Pendapatan, VK; Jardin, AG; Kingsmore, DB; Jaques, SM; Hamilton, DH; Jindal, RM Pengaruh diabetes mellitus pada pasien dan kelangsungan hidup cangkok pada penerima transplantasi ginjal. klinik terjemahan 2001, 15, 89–94.

12. Cosio, FG; Kudva, Y.; van der Velde, M.; Larson, TS; Tekstor, SC; Griffin, MD; Stegall, MD Hiperglikemia dan diabetes onset baru dikaitkan dengan peningkatan risiko kardiovaskular setelah transplantasi ginjal. Ginjal Int. 2005, 67, 2415–2421.

13. Ducloux, D.; Kazory, A.; Chalopin, JM Diabetes mellitus pasca transplantasi dan kejadian aterosklerotik pada penerima transplantasi ginjal: Sebuah studi prospektif. Transplantasi 2005, 79, 438–443.

14. Prapaskah, KL; Brennan, DC; Schnitzler, MA Insiden dan prediktor infark miokard setelah transplantasi ginjal. Selai. Soc. Nefrol. 2005, 16, 496–506.

15. Kuo, HT; Sampaio, MS; Vincenti, F.; Bunnapradist, S. Asosiasi diabetes mellitus pratransplantasi, diabetes onset baru setelah transplantasi, dan penolakan akut dengan hasil transplantasi: Analisis database Jaringan Pengadaan dan Transplantasi Organ/United Network for Organ Sharing (OPTN/UNOS). Saya. J. Ginjal Dis. 2010, 56, 1127–1139.

16. Crutchlow, MF; Bloom, RD Hiperglikemia terkait transplantasi: Pandangan baru pada masalah lama. klinik Selai. Soc. Nefrol. 2007, 2, 343–355.

17. Aouad, LJ; Clayton, P.; Wyburn, KR; Rahmat, DM; Chadban, SJ Evolusi Kontrol Glikemik dan Variabilitas setelah Transplantasi Ginjal. Transplantasi 2018, 102, 1563–1568.

18. Werzowa, J.; Pacini, G.; Sial, M.; Fidler, C.; Haidinger, M.; Brath, H.; Thomas, A.; Saeman, MD; Tura, A. Perbandingan kontrol glikemik dan variabilitas pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dan pasca transplantasi. J. Komplikasi Diabetes. 2015, 29, 1211–1216.

19. Heck, M.; Kainz, A.; Werzowa, J.; Haidinger, M.; Doller, D.; Tura, A.; Karaboyas, A.; Horl, WH; Woltz, M.; Syarif, A.; dkk. Metabolisme glukosa setelah transplantasi ginjal. Perawatan Diabetes 2013, 36, 2763-2771.

20. Halden, TA; Egeland, EJ; Asberg, A.; Hartmann, A.; Midtvedt, K.; Khiabani, HZ; Holst, JJ; Knop, FK; Hornum, M.; Feldt-Rasmussen, B.; dkk. GLP-1 Mengembalikan Perubahan Insulin dan Sekresi Glukagon pada Diabetes Pascatransplantasi. Perawatan Diabetes 2016, 39, 617–624.