Curcumin Sebagai Calon Senyawa Alami Anti Penuaan: Fokus Pada Otak

Mohon hubungi{0}}untuk informasi lebih lanjut

Abstrak:Nutrisi dan potensi manfaatnya adalah bidang studi baru dalam pengobatan modern karena dampak positifnya bagi kesehatan. Kurkumin, senyawa polifenol kuning yang diekstraksi dari spesies Curcuma longa, banyak digunakan dalam pengobatan Ayurveda tradisional untuk mencegah dan membedakan banyak penyakit, mengingat kandungan antioksidan, imunomodulator, anti-inflamasi, anti-mikroba, pelindung jantung, pelindung nefron, hepato- protektif, anti-neoplastik, dan anti-rematik. Dalam beberapa tahun terakhir, penyelidikan kurkumin telah difokuskan pada penerapannya pada penuaan dan penyakit terkait usia. Penuaan merupakan suatu proses fisiologis dimana terjadi penurunan fungsi sel karena adanya rangsangan internal atau eksternal. Stres oksidatif adalah salah satu penyebab terpenting penuaan dan penyakit terkait usia. Selain itu, banyak gangguan terkait usia seperti kanker, peradangan saraf, dan infeksi disebabkan oleh peradangan sistemik kronis tingkat rendah. Curcumin yang bekerja pada protein yang berbeda mampu membedakan stres oksidatif dan peradangan. Di otak, kurkumin mampu memodulasi peradangan yang disebabkan oleh mikroglia. Terakhir, pada tumor otak, kurkumin mampu mengurangi pertumbuhan tumor dengan menghambat aktivitas telomerase. Ulasan ini menekankan peran anti-penuaan kurkumin yang berfokus pada mekanismenya untuk melawan penuaan di otak. Selain itu, formulasi baru untuk meningkatkan bioavailabilitas kurkumin dibahas.

Kata kunci:kurkumin;flavonoid alami; anti penuaan; peradangan saraf;telomerase; antioksidan; anti-inflamasi

Silakan klik di sini untuk tahu lebih banyak

1. Perkenalan

Saat ini, harapan hidup manusia meningkat, dan studi tentang biologi penuaan sedang mencari untuk menjelaskan proses biokimia dan genetik yang menyebabkan penuaan dari waktu ke waktu dan untuk menemukan strategi baru untuk melawan proses ini.

Penuaan adalah proses di mana terjadi penurunan fungsi fisiologis yang ireversibel dan progresif; kehilangan ini dapat menyebabkan penyakit terkait usia yang paling penting, seperti penyakit kardiovaskular, gangguan muskuloskeletal dan radang sendi, penyakit neurodegeneratif, dan kanker [1].

Mekanisme penuaan yang berbeda telah diidentifikasi, termasuk ketidakstabilan genom, pemendekan telomer, perubahan epigenetik, disfungsi mitokondria, penuaan seluler, kelelahan sel induk, dan perubahan komunikasi antar sel [2]. Sejumlah penelitian telah diterbitkan selama beberapa tahun terakhir tentang nutrisi dan dampaknya terhadap kesehatan.cistanche genghis khanBeberapa penelitian telah melaporkan bahwa diet kaya antioksidan dan anti-inflamasi dapat menurunkan penurunan kognitif terkait usia dan risiko mengembangkan berbagai penyakit neurodegeneratif.

Curcumin adalah polifenol diet alami yang diekstrak dari Curcuma longa Linn dengan sifat biologis dan farmakologis yang berbeda termasuk antioksidan, imunomodulator, anti-inflamasi, anti-mikroba, pelindung jantung, pelindung saraf, pelindung hepato, anti-neoplastik, anti-rematik, dan anti -penuaan [3]. Nama kimia kurkumin adalah 1,7-bis(4-hidroksi-3-metoksifenil)-hepta-1,6-diena-3.{{ 16}}dion dengan rumus kimia C12H20O6; itu dibentuk oleh dua cincin aromatik dengan gugus metoksi fenolik, tertekuk dengan rantai karbon linier, dengan bagian , -tak jenuh -diketon [4](Gambar 1).

Kurkumin, seperti polifenol lainnya, memiliki aktivitas pleiotropik. Memang, karena kapasitasnya untuk berinteraksi dengan banyak protein, kurkumin dapat menginduksi respons seluler terhadap rangsangan eksternal. Selain itu, kurkumin naik dan turun mengatur miRNA yang berbeda dan mengambil bagian dalam perubahan epigenetik dalam sel [5].

Penuaan adalah salah satu faktor risiko untuk beberapa jenis tumor, dan tingkat kanker lebih tinggi pada yang lebih tua dibandingkan dengan kategori usia yang lebih muda.

Berbagai faktor dapat menjelaskan hubungan antara kanker dan penuaan: selama proses penuaan, ada peningkatan stres oksidatif dan kerusakan DNA, dan penuaan sel; pembusukan progresif fungsi kekebalan terjadi pada individu yang lebih tua, dan respon imun terhadap tumor berkembang mungkin gagal [6].

Cistanche dapat anti-penuaan

Dalam ulasan ini, tujuan kami adalah untuk menjelaskan sifat anti-penuaan kurkumin di otak dengan bertindak pada protein target yang berbeda, menginduksi peristiwa antioksidan dan anti-inflamasi, memodulasi neuroproteksi mikroglia, dan akhirnya bertindak pada telomerase untuk menghentikan perkembangan kanker. Selanjutnya, kami akan menganalisis bagaimana mengatasi beberapa keterbatasan aplikasi klinis kurkumin yang diwakili oleh ketersediaan hayati yang buruk, kelarutan yang rendah, dan stabilitas yang terkait dengan struktur hidrofobiknya dengan strategi bioteknologi inovatif, seperti pendekatan berbasis pengiriman nano.

2. Biologi Proses Penuaan, Ciri-cirinya, dan Biomarkernya

Penuaan adalah proses kompleks yang berasal dari interaksi berbagai peristiwa, termasuk acak, lingkungan, genetik, dan/atau epigenetik yang mengganggu fungsi tubuh [7,8]. Penuaan ditandai dengan penurunan fungsi fisiologis yang mempengaruhi sebagian besar organisme hidup, yang didukung oleh perubahan dalam jalur molekuler dan juga merupakan faktor risiko paling besar untuk sejumlah besar penyakit terkait usia dini. Selain itu, penuaan dikaitkan dengan perubahan multifaset yang melibatkan semua tingkat organisasi tubuh manusia. Ini termasuk neurodegeneratif, muskuloskeletal, metabolisme, kardiovaskular, gangguan sistem kekebalan tubuh, dan kanker yang dapat meningkatkan kerentanan terhadap kematian [1,9,10].

Di antara penuaan seluler dan molekuler yang umum dijelaskan, keunggulannya adalah ketidakstabilan genom, gesekan telomer, perubahan epigenetik, hilangnya proteostasis, penginderaan nutrisi yang dideregulasi, disfungsi mitokondria, penuaan seluler, perubahan komunikasi antar sel, dan penurunan fungsi sel induk [2,{{2 }}]. Memang, potensi regeneratif dan perbaikan banyak jaringan menurun seiring bertambahnya usia karena berkurangnya kemampuan beberapa sel induk untuk memperbaiki jaringan [14]. Akibatnya, transplantasi transplantasi sel induk hematopoietik tua akan terganggu. Terlepas dari data yang ada, tidak ada bukti konklusif tentang perubahan molekuler, seluler, atau fisiologis mana yang merupakan pendorong paling penting dari proses penuaan dan/atau bagaimana mereka saling mempengaruhi [15,16].

Terlepas dari tanda/penanda penuaan yang ada, konsekuensi penuaan dapat bervariasi tidak hanya di antara satu jaringan individu tetapi juga di antara individu. Meskipun berbagai penyebab molekuler penuaan dengan interaksi yang sangat kompleks dijelaskan dalam literatur, pemahaman mekanisme dasar untuk banyak jalur tetap tidak sepenuhnya dipahami.

3. Peran Antioksidan Kurkumin

Telah dijelaskan secara luas bahwa peningkatan stres oksidatif mengubah struktur dan fungsi lipid, protein, dan asam nukleat, sehingga berkontribusi pada akumulasi protein disfungsional dan peroksidasi lipid. DNA nuklir dan mitokondria yang rusak menyebabkan disfungsi mitokondria dan kematian sel [17,18]. Pada gilirannya, disfungsi ini tidak hanya mempercepat proses penuaan tubuh tetapi pada akhirnya berkontribusi pada perkembangan berbagai macam gangguan baik kronis maupun degeneratif, seperti penyakit neurodegeneratif (penyakit Alzheimer dan Parkinson), demensia, kanker, aterosklerosis, obesitas, diabetes. , penyakit pembuluh darah, osteoporosis, sindrom metabolik, dan penuaan [19,20].

Memang, kerusakan yang disebabkan oleh stres oksidatif merupakan ciri penting penuaan dan dianggap sebagai komponen penting dari jalur patogenesis beberapa penyakit terkait usia serta status penyakit [21]. Selanjutnya, stres oksidatif disebabkan oleh ketidakseimbangan antara produksi spesies oksigen reaktif (ROS) dalam sel dan jaringan dan kemampuan sistem biologis untuk mendetoksifikasi produk reaktif ini [22]. Yang penting, proses penuaan dapat dikoreksi dengan strategi lingkungan, farmakologis, dan nutrisi [23]. Hebatnya, menyelidiki peran zat alami seperti kurkumin atau turunannya dengan potensi antioksidan tinggi yang melawan stres oksidatif tampaknya menjadi tindakan pencegahan yang efektif terhadap penuaan terkait radikal bebas [24] (Tabel 1). Ini akan memberikan pendekatan yang jelas untuk terapi potensial yang dapat mendorong penuaan yang sehat.

Sejumlah besar penelitian menyoroti efek perlindungan kurkumin terhadap stres oksidatif dan nitrosatif dalam berbagai model seluler dan hewan. Efek ini dicapai melalui penurunan kadar malondialdehid (MDA), karbonil protein, tiol, dan nitrotirosin [25]. Selain itu, kurkumin merangsang aktivitas superoksida dismutase (SOD) dan katalase, enzim antioksidan kunci dari mekanisme pertahanan melawan radikal bebas yang dihasilkan selama reaksi metabolisme [26]. Stres oksidatif dapat dikurangi dengan tiga strategi utama: (1) mengurangi paparan faktor lingkungan; (2) menurunkan stres oksidatif dengan menstabilkan produksi dan efisiensi energi mitokondria; (3) meningkatkan kadar antioksidan endogen dan eksogen [27]. Aktivitas fisik adalah salah satu strategi yang dikenal untuk melawan efek negatif dari stres oksidatif dan menunda penuaan. Memang, berolahraga dengan intensitas sedang hingga kuat selama setidaknya 5 hari per minggu, bersama dengan gaya hidup yang tepat adalah elemen penting untuk melawan toksisitas dan efek berbahaya dari stres oksidatif pada kesehatan dengan meningkatkan kadar antioksidan [28]. Selain itu, latihan fisik sedang dan teratur telah dilaporkan menjadi terapi dalam penuaan dan mengurangi risiko sejumlah besar penyakit yang berkaitan dengan usia. Terlepas dari efek peningkatan kesehatan ini, satu latihan fisik dapat meningkatkan metabolisme, stres oksidatif, peradangan, dan kelelahan otot segera setelah berolahraga [29]. Formulasi nutraceutical telah terbukti memiliki peran anti-penuaan, dan konsumsinya sangat direkomendasikan sebagai alat antioksidan preventif, bersama dengan aktivitas fisik yang konstan dan memadai [30,31]. Karena struktur kimianya, kurkumin telah terbukti menjadi pemulung yang sangat baik dari ROS dan spesies nitrogen reaktif (RNS) [32] dan mampu melemahkan atau mencegah stres oksidatif dan peradangan yang diinduksi oleh olahraga, dengan modulasi GSH, katalase, dan Enzim SOD dan penghambat enzim penghasil ROS seperti lipoxygenase/cyclooxygenase dan xanthine hydrogenase/oxidase[31].perpanjangan hidup cistancheIni telah memperkuat keyakinan kami bahwa kurkumin adalah nutraceutical emas dengan potensi terbukti dalam mencegah / menunda timbulnya penyakit yang berkaitan dengan usia [33,34].

Uji coba terkontrol secara acak dilakukan Lebih dari atau sama dengan 4 minggu menyelidiki efek suplementasi kurkumin pada biomarker stres oksidatif, termasuk aktivitas glutathione peroksidase (GPX) dalam eritrosit, konsentrasi serum MDA, dan aktivitas SOD telah menunjukkan penurunan yang signifikan dalam tingkat sirkulasi MDA dan peningkatan yang signifikan dalam aktivitas SOD. Efek penurunan ini diamati pada dosis kurkumin yang lebih besar dari atau sama dengan 600 mg/hari [35].

Sejumlah besar bukti menunjukkan bahwa stres oksidatif mendorong perkembangan penuaan ovarium dan gangguan terkait penuaan, termasuk pemendekan telomer, disfungsi mitokondria, apoptosis, dan peradangan. Hal ini menyebabkan penurunan fekunditas terkait usia pada manusia dan hewan yang beragam [36]. Kurkumin menunjukkan efek perlindungan pada ovarium yang melibatkan beberapa mekanisme [37]. Efek dan mekanisme spesifik melibatkan mekanisme berikut: (1) mengurangi cedera oksidatif ovarium, meningkatkan faktor nuklir-eritroid-2-faktor terkait 2 (Nrf2), heme oksigenase-1(H2O-1) , SOD, dan tingkat SOD1 sekaligus mengurangi tingkat produksi ROS dan MDA;(2) menurunkan kadar caspase-3 dan -9; dan (3) sebagai agen anti-inflamasi, mengurangi kadar penanda inflamasi seperti CRP, TNF- , dan IL-6. Temuan ini menunjukkan bahwa kurkumin sebagai modulator stres oksidatif dapat mewakili intervensi terapeutik untuk menunda penuaan ovarium [37-42].

Seperti dibahas di atas, penuaan dikaitkan dengan berbagai perubahan struktur dan fungsi organ. Dengan demikian, penuaan ginjal adalah proses multifaktorial dan kompleks yang ditandai dengan banyak perubahan morfologis dan fungsional. Faktor-faktor yang terlibat dalam penuaan ginjal termasuk pemendekan telomer, penghentian siklus sel, peradangan kronis, aktivasi sistem renin-angiotensin-aldosteron, penurunan kapasitas antioksidan, dan perkembangan fibrosis glomerulus. Curcumin menampilkan efek biologis dan farmakologis yang kuat pada kesehatan ginjal [43]. Penuaan merupakan faktor risiko independen yang meningkatkan kemungkinan berkembangnya penyakit kardiovaskular yang terutama disebabkan oleh remodeling arteri dan perkembangan disfungsi endotel vaskular [44]. Potensi anti-penuaan lain yang menjanjikan dari suplementasi kurkumin ditunjukkan pada pria paruh baya yang sehat dan wanita pascamenopause. Memang, pemberian kurkumin selama 12 minggu telah meningkatkan fungsi endotel arteri resistensi dengan meningkatkan bioavailabilitas NO dan mengurangi stres oksidatif vaskular. Hal ini menunjukkan peran penting kurkumin untuk menjaga kesehatan endotelium pembuluh darah dengan penuaan, elemen mendasar dalam pencegahan aterosklerosis dan penyakit arteri 45]. Studi lain memberikan dukungan tambahan untuk peran kurkumin yang terkait dengan penuaan pada pasien yang berisiko penyakit kardiovaskular dengan mengurangi kadar kolesterol LDL dan trigliserida serum [46]. Menentukan manfaat kurkumin jangka panjang pada pasien dengan penyakit kardiovaskular atau berisiko untuk mengembangkan gangguan kardiovaskular tampaknya merupakan jalan penelitian yang menjanjikan. Penuaan yang dipercepat yang disebabkan oleh stres oksidatif menghasilkan perbedaan spesifik jenis kelamin dalam umur panjang dan kerentanan terhadap neurodegenerasi terkait usia.cistanche nzDalam penelitian sebelumnya, kurkumin terbukti memperpanjang umur model lalat buah (Drosophila melanogaster) dengan meningkatkan aktivitas SOD [47]. Temuan ini dikuatkan oleh data lain di mana respons in vivo spesifik seks yang diinduksi kurkumin terhadap stres oksidatif. Ini termasuk perlindungan dari hidrogen peroksida dan perubahan perilaku Drosophila melanogaster. Ini mungkin bergantung pada ekspresi gen dan mendukung peran anti-penuaan kurkumin dengan cara yang bergantung pada gender 48]. Kurkumin termasuk dalam golongan obat hormonal yang menstabilkan Nrf2 dan meningkatkan ekspresi H2O-1. Kurkumin memicu jalur Nrf2, yang memiliki peran penting dalam mengaktifkan enzim antioksidan, seperti thioredoxin reductase, dan Hsp70 sirtuins [49-52]. Selanjutnya, temuan penelitian lain melaporkan bahwa kurkumin meningkatkan aktivitas beberapa enzim antioksidan termasuk protein tiol, tiol non-protein, GPx, dan SOD pada anjing yang diberi kurkumin pada hari ke 30 dibandingkan dengan anjing kontrol. Selain itu, konsumsi kurkumin merangsang kapasitas antioksidan dalam serum anjing dan akibatnya mengurangi tingkat ROS. Curcumin meningkatkan kesehatan hewan, dengan penekanan khusus pada stimulasi sistem antioksidan dan bukti efek anti-inflamasi. Ini menunjukkan bahwa kurkumin memberikan efek menguntungkan pada pertumbuhan, dan kesehatan dan akibatnya memperlambat penuaan [53]. Suplementasi kurkumin yang disertai dengan latihan fisik secara teratur berpotensi memperlambat penuaan dan/atau mencegah perubahan fungsional dan struktural terkait usia yang disebabkan oleh stres oksidatif dan gangguan terkait usia. Secara kolektif, temuan ini memperkuat potensi antioksidan kurkumin pada fungsi kesehatan organ dalam konteks penuaan (lihat Gambar 2). Penyelidikan lebih lanjut diperlukan untuk mengungkap target molekuler yang tepat dan jalur pensinyalan yang bertanggung jawab atas efek antioksidan kurkumin pada populasi manusia yang berbeda.

4. Peran Anti-Peradangan Kurkumin

Peradangan adalah salah satu penyebab utama penuaan, yang sering dikaitkan dengan gangguan proses penyembuhan [54]. Khususnya, peradangan tingkat rendah diyakini berkontribusi besar pada proses penuaan dan menghasilkan berbagai penurunan terkait penuaan pada banyak fungsi organ [55,56]. Yang menarik, penuaan ditandai dengan peningkatan sirkulasi mediator pro-inflamasi, sebuah fenomena yang disebut "peradangan".

Selanjutnya, mikrobiota usus dan diet terbukti mempengaruhi peradangan tingkat rendah. Temuan terbaru menyarankan intervensi diet, termasuk suplementasi kurkumin, sebagai strategi untuk memerangi peradangan. Menariknya, sifat modulasi usia dan efek kurkumin yang menyehatkan telah diilustrasikan dalam model seluler dan hewan yang berbeda, termasuk C. elegans, Drosophila, dan tikus. Seperti telah dibahas dengan jelas di atas, kurkumin ditemukan untuk memperpanjang rentang kesehatan dan umur, terutama menghalangi jalur pro-inflamasi yang paling relevan NF-kB [57] (Tabel 1).

Selain bukti yang terdokumentasi dengan baik yang mendukung banyak sifat biologis kurkumin dalam menghambat peradangan yang bergantung pada pensinyalan NF-kB [34,58]. implikasi lain lebih lanjut dalam mengurangi intensitas peradangan telah dijelaskan. Memang, kurkumin terbukti memodulasi fenotipe sekretori terkait penuaan (SASP), yang mencirikan sel tua dan berkontribusi untuk memicu peradangan [59,60].

Menariknya, pengobatan jangka pendek sel-sel dengan konsentrasi kurkumin yang rendah menurunkan tingkat sitokin pro-inflamasi yang disekresikan seperti IL-8 pada sel-sel muda yang normal [61]. Selain itu, dosis kurkumin yang lebih rendah telah meningkatkan produksi sirtuin, yaitu deasetilase yang bergantung pada NAD, dan sirtuin 1 mengurangi peradangan dengan menghambat pensinyalan NF-kB [62]. Diyakini bahwa kurkumin memberikan efeknya dengan cara yang bergantung pada dosis dan konteks sel pada aktivitas protein yang terlibat dalam SASP. Khususnya, semakin banyak bukti menunjukkan bahwa stimulasi berulang dari respon imun bawaan dari waktu ke waktu [63] menghasilkan perkembangan peradangan. Dalam pengaturan ini, baik peningkatan beban sel-sel tua selama penuaan dan hiper-stimulasi makrofag dari waktu ke waktu dapat memainkan peran kunci dalam proses peradangan.

Laporan terbaru dari uji coba terkontrol secara acak yang dilakukan dari 2008-2020 telah menunjukkan bahwa kurkumin tidak hanya mampu memodulasi status antioksidan tetapi juga mengembalikan kuantitas, kualitas, dan status metabolisme fungsional sel imun. Ini mendukung data lain yang menunjukkan aktivitas anti-inflamasi, imunotropik dan antioksidan parsial ekstrak kunyit secara in vitro dan in vivo. Implikasi lebih lanjut dari kurkumin dalam memodulasi peradangan terkait penuaan melalui penurunan kadar CRP dengan cara yang bergantung pada dosis pada model tikus dilaporkan. Selain itu, kadar MDA dan NO meningkat secara signifikan pada hewan yang diberi kurkumin [64]. Ini telah memperkuat keyakinan kami bahwa kurkumin memperlambat proses penuaan dengan menekan indeks inflamasi terkait usia.

Selain peran jalur pensinyalan NF-kB dalam proses inflamasi, tingkat sirkulasi MCP-1 ditemukan meningkat seiring penuaan dan dianggap sebagai biomarker penuaan potensial [65-67]. Menariknya, efek anti-inflamasi kurkumin telah terbukti mencakup penghambatan MCP-1 [33]. Efek anti-inflamasi lainnya melibatkan penurunan regulasi mediator inflamasi seperti aktivitas COX-2, lipoxygenase, iNOS, MAPK, JAK, dan penghambatan produksi TNF-a, IL-1,-2, -6,-8, dan -12, faktor penghambat migrasi makrofag (MIF) [66].

Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa kurkumin tidak hanya merangsang sistem antioksidan dan mengurangi reaksi oksidatif pada anjing tetapi juga mengurangi jumlah leukosit, yang menunjukkan efek anti-inflamasi ringan yang dicapai pada anjing yang diberi makan dengan dosis 30 mg kurkumin/anjing/hari [53 ]. Ini memperkuat temuan sebelumnya [67, di mana diamati bahwa domba menyusui yang diberi kurkumin memiliki total leukosit, neutrofil, dan limfosit yang lebih rendah. Efek serupa dilaporkan pada tikus yang diobati dengan kurkumin 50 dan 400mg/kg, menunjukkan efek peningkatan yang luar biasa pada kesehatan dan respon imun [68]. Ini menunjukkan pentingnya kurkumin dalam membalikkan respons inflamasi dan meningkatkan kinerja sistem kekebalan, keduanya memainkan peran penting dalam memperbaiki kesehatan dan akibatnya memperlambat penuaan (lihat Gambar 2).

5. Peran Neuroprotektif dari Curcumin

Usia lanjut dianggap sebagai faktor risiko utama untuk disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif. Penuaan seluler merangsang sekresi sitokin proinflamasi yang menyebabkan peradangan kronis terlepas dari aktivasi sistem kekebalan tubuh. Fenomena peradangan sistem kronis yang menyertai penuaan ini disebut 'peradangan', yang mengakibatkan kematian dan penurunan kognitif [69-73]. Di antara berbagai khasiatnya, kurkumin juga dikenal dengan aktivitas anti-protein-agregat dan neuroprotektifnya yang meningkatkan prognosis penyakit neuro-inflamasi yang telah kita bahas sebelumnya [4,74] (Tabel1).

Namun, hambatan utama untuk pengiriman kurkumin ke otak adalah penghalang darah-otak (BBB) ​​[75]. Aplikasi klinis potensial dari nano-kurkumin muncul dan mampu mengatasi hambatan terapeutik dari kurkumin bebas dan memperbaiki banyak disfungsi seluler dan organ terkait penuaan [76].

Penuaan dapat secara dramatis mengubah mikrobioma usus dan menyebabkan perubahan yang merusak pada sumbu usus-otak [77] termasuk sinyal endokrin, nutrisi, imunologi dan saraf antara usus dan otak melalui sistem saraf enterik (ENS) dan akibatnya ke beberapa sistem saraf pusat ( SSP) gangguan seperti multiple sclerosis, depresi, dan kecemasan [78]. Selain perkembangan berbagai gangguan degeneratif termasuk AD, PD, multiple system atrophy (MSA), neuromyelitis Optica (NMO), dan amyotrophic lateral sclerosis (ALS)[79] seiring bertambahnya usia, gangguan ini mungkin juga dipicu secara tidak langsung oleh kesehatan. status, meningkatnya kebutuhan untuk obat-obatan seperti NSAID, antibiotik, dan malnutrisi [80,81]. Karena sumbu usus-otak terkait dengan neurodegenerasi, kurkumin memberikan efek neuroprotektif terhadap gangguan neurodegeneratif dengan memulihkan fungsi penghalang usus dan mikrobioma usus yang sehat [82].

Penyelidikan efek kurkumin pada otak tikus diabetes telah menunjukkan bahwa pengobatan kurkumin atau analog kurkumin A13 mengurangi peradangan dengan menghambat jalur kanonik NF-kB p65 dan menurunkan tingkat TNF- dan Cox-2 di korteks serebral tikus diabetes . Kurkumin dan A13 menurunkan stres oksidatif dengan meningkatkan aktivitas SOD dan menurunkan kadar MDA malondialdehid di otak tikus diabetes [83]. Temuan ini menyoroti pentingnya efek neuroprotektif kurkumin terhadap kerusakan otak pada tikus diabetes dengan mengatur peradangan dan stres oksidatif. Ini konsisten dengan temuan sebelumnya di mana kurkumin terbukti mengurangi secara signifikan ekspresi mRNA NF-kB dan TLR4 dan menunjukkan efek perlindungan terhadap neurotoksisitas glutamat pada tikus albino jantan [84]. Menariknya, penelitian lain yang menganalisis efek neuroprotektif yang dimediasi kurkumin pada penuaan otak yang disebabkan oleh model D-galaktosa in vitro dan in vivo mengungkapkan efek anti-penuaan melalui pengaturan kehilangan neuron, dan apoptosis pada penuaan otak yang diinduksi D-galaktosa dan enzim anti-oksidan. ekspresi. [85].

Lebih lanjut, kurkumin meningkatkan panjang neuron dan penuaan seluler dengan menurunkan ekspresi p16 dan p21 dan meningkatkan ekspresi enzim antioksidan, termasuk SOD-1, GPX-1, dan katalase. Pemberian kurkumin memperbaiki gangguan kognitif dan menekan apoptosis di korteks serebral dengan menurunkan regulasi ekspresi Bax dan poli(ADP-ribosa)polimerase dan meningkatkan ekspresi Bdl-2 [86 Pada penyakit neurodegeneratif, seperti AD, PD , ALS, mikroglia memainkan peran penting dengan menginduksi stres oksidatif, ketidakseimbangan redoks dan peradangan saraf. Mikroglia yang diaktifkan diwakili oleh fenotipe fungsional M1 (pro-inflamasi) dan M2 (anti-inflamasi) berdasarkan molekul permukaan dan profil ekspresi sitokin. Produk alami yang berbeda menunjukkan sifat terapeutik pada mikroglia dan akibatnya mencegah penyakit neurodegeneratif; mereka bertindak dengan menghambat polarisasi mikroglia dan produksi mediator inflamasi. Dalam mikroglia, kurkumin bekerja pada target molekul yang berbeda. Kurkumin menghambat ikatan DNA NF-kB dan protein aktivator yang diinduksi LPS-1(AP-1) dalam sel mikroglial BV2 [87] menurunkan mediator inflamasi. Reseptor yang diaktifkan proliferasi peroksisom- PPARy） adalah faktor transkripsi dan protein reseptor nuklir yang mengatur respons inflamasi pada mikroglia, dan astrosit [88], dan ketika diaktifkan, PPAR menekan produksi sitokin proinflamasi dan jalur inflamasi dengan mengikat elemen respon proliferator peroksisom [88]. Kurkumin mengaktifkan PPARy yang mengurangi produksi sitokin NF-kB pada model tikus AD, pada garis sel primer hipokampus tikus dan astrosit primer [89]. Selain itu, kelompok kami telah menemukan bahwa kurkumin menekan respons inflamasi yang diinduksi LPS dalam sel mikroglial dengan menurunkan regulasi PI3K/Akt [90,91] dan jalur pensinyalan JAK/STAT/SOCS [92]. Selain itu, kurkumin menginduksi mediator anti-inflamasi, seperti H2O-1/NRF-2 akibatnya mengurangi stres oksidatif dan peradangan saraf [93]. Pengobatan kurkumin meningkatkan hilangnya neuron dan degenerasi, sementara juga menghambat penuaan seluler dan stres oksidatif dengan meningkatkan ekspresi enzim antioksidan dalam sel SY5Y yang diinduksi RA [94]. Sejalan dengan temuan yang dijelaskan di atas, efek perlindungan kurkumin terhadap gangguan kognitif telah ditunjukkan pada model defisit kognitif yang diinduksi oleh diabetes mellitus/hiperperfusi serebral kronis. Selain itu, pengobatan kurkumin melemahkan kematian neuron dan menekan peradangan saraf yang disebabkan oleh aktivasi mikroglial [95]. Efek protektif ini melibatkan modulasi reseptor pemicu yang diekspresikan pada jalur sel myeloid 2 (TREM2)/TLR4/NF-kB. Pengobatan kurkumin mengurangi pyroptosis tergantung protein reseptor 3 (NLRP3) anggukan. [95]. Karena pyroptosis dependen NLRP3-telah dilaporkan terlibat dalam perkembangan penyakit neurodegeneratif, hasil ini menunjukkan bahwa kurkumin mungkin berguna sebagai strategi farmakologis untuk penyakit neurodegeneratif. Studi lebih lanjut diperlukan untuk pemahaman yang lebih baik tentang efek kurkumin yang menjanjikan dalam mencegah hilangnya saraf dan penurunan kognisi terkait dengan penuaan [96].

6. Curcumin dan Telomerase di Otak

Stres oksidatif yang diinduksi ROS, yang dikenal sebagai kontributor potensial untuk proses penuaan muncul sebagai kerusakan yang disebabkan oleh produk metabolisme energi di mitokondria [97] dan pada gilirannya, menyebabkan pemendekan telomer.

Telomerase hadir di hampir semua organisme eukariotik dan dipelajari pertama kali pada protozoa oleh Peraih Nobel Elizabeth Blackburn, pentingnya bagi kesehatan manusia selama perkembangan, penuaan dan kanker segera menjadi jelas [98].

Telomer adalah urutan DNA berulang yang sangat terkonservasi yang terletak di ujung kromosom, yang mengontrol replikasi sel dan berkontribusi untuk menjaga stabilitas kromosom. Telomer berkurang 50-200 basa setelah setiap putaran pembelahan sel. Ketika telomer mencapai panjang minimum kritis, sel-sel menjadi tua. Pembelahan sel mengekspresikan telomerase, suatu enzim ribonukleoprotein yang mensintesis dan memanjangkan DNA telomer [99].

Telomerase manusia mengandung dua subunit: komponen RNA telomerase manusia (hTR; juga dikenal sebagai) dan transkriptase balik telomerase manusia (hTERT). hTR terdiri dari templat RNA yang melengkapi 3' telomer yang menggantung [100]. hTERT bertindak sebagai subunit katalitik yang menambahkan DNA telomer ke 3'overhang [101.102].

Tingkat ekspresi hTERT mRNA sangat berkorelasi dengan aktivitas telomerase seluler [103], menunjukkan bahwa itu penting untuk aktivitas telomerase. Dengan demikian, akan berguna untuk mempelajari mekanisme yang mendasari regulasi hTERT untuk memanfaatkan telomerase untuk diagnosis dan pengobatan kanker.

Telomerase hadir di ~90 persen sel kanker dan jaringan tumor, menunjukkan bahwa mereka berkontribusi pada proliferasi sel kanker yang tak terbatas [104]. Kurkumin terbukti memiliki efek penghambatan pada telomerase dan menginduksi pemendekan telomer dan apoptosis pada sel tumor otak. Curcumin menginduksi penghambatan pertumbuhan dan penghentian siklus sel pada G2/M pada sel medulloblastoma dan glioblastoma [105].

Dalam berbagai jenis kanker, kurkumin terbukti secara selektif menargetkan sel-sel yang mengekspresikan enzim telomerase membuat sel-sel ini lebih rentan terhadap sitotoksisitas sel kanker yang diinduksi kurkumin. Yang penting, penelitian yang disebutkan di atas mengungkapkan bahwa aksi kurkumin yang kompleks dan beragam dan kemanjurannya dapat bergantung pada jenis sel yang digunakan. Studi jangka panjang pada sel tumor otak menyoroti penggunaan kurkumin sebagai adjuvant untuk terapi kanker. Pemendekan telomer mendorong penuaan sel ginjal dan menyebabkan penuaan ginjal.

Khaw dan rekan kerja telah menunjukkan bahwa kurkumin menekan aktivitas telomerase dalam sel tumor otak yang dikaitkan dengan penurunan kadar hTERT. Pengobatan dengan kurkumin menginduksi pemendekan telomer yang signifikan pada sel tumor otak yang menunjukkan potensi aplikasi klinisnya sebagai penghambat telomerase dan penggunaan kurkumin dalam terapi kanker ajuvan [105]. Sebaliknya, pada sel normal, kurkumin meningkatkan viabilitas dengan bekerja pada telomerase ketika sel telah dirangsang dengan molekul beracun. Sebuah penelitian yang dilakukan pada sel SK-N-SH yang diobati dengan A 1-42, kurkumin, dan Curl meningkatkan viabilitas sel. Biasanya, hTERT dihambat oleh A 1-42; telomer yang memendek tidak dapat mengembalikan panjangnya, dan kemudian, ada banyak sel yang mengalami apoptosis. Pengobatan dengan kurkumin dan Curl dapat mengikat A 1-42 dan memusuhi neurotoksisitas; dengan demikian, ekspresi hTERT diregulasi, panjang telomer yang diperpendek dipulihkan dan jumlah sel meningkat. Upregulasi hTERT tidak diamati pada sel SK-N-SH yang diberi curcumin atau Curl tanpa pengobatan A 1-42 yang mengarah pada kesimpulan bahwa curcumin dan Cur1 tidak berpengaruh pada upregulasi hTERT dalam sel normal [106]. Yang penting, aksi kurkumin kompleks dan berbeda, dan kemanjurannya mungkin tergantung pada jenis sel yang digunakan dalam penelitian. Studi jangka panjang pada sel tumor otak menggarisbawahi penggunaan kurkumin dalam terapi kanker adjuvant.

7. Strategi Nanodelivery Baru untuk Meningkatkan Aktivitas Farmakologi Curcumin

Untuk meningkatkan kelarutan, stabilitas, bioavailabilitas, dan aktivitas kurkumin, strategi umum telah ditemukan dalam penelitian yang berbeda: enkapsulasi.

Beberapa kelompok penelitian menunjukkan peningkatan kurkumin yang dienkapsulasi dibandingkan dengan molekul bebas. Dua kelas utama nanocarrier telah digunakan: nanocarrier sintetis dan alami.

Berbagai jenis nanocarrier sintetis telah dikembangkan untuk menghasilkan kurkumin: formulasi kurkumin berbasis lipid (liposom, nanopartikel padat-cair, pembawa lipid berstrukturnano) dan formulasi kurkumin berbasis polimer (misel, nanopartikel polimer, konjugat polimer) (untuk tinjauan lihat [96,107] ]).

Karena kekayaan karya yang berfokus pada strategi menggunakan formulasi kurkumin sintetis ini, kami akan merangkum di bawah ini hanya dua strategi yang digunakan untuk pengiriman nanonya (Lihat Gambar 3).

Liposom adalah sistem yang terdiri dari bilayer tunggal atau ganda yang terbuat dari fosfolipid yang menjebak molekul hidrofilik, lipofilik, dan amfifilik [108]. Modifikasi struktur konvensional ini telah dielaborasi, seperti liposom yang mengandung lapisan permukaan polietilen glikol, liposom terapeutik yang mengandung agen citra, dan liposom yang mengandung ligan target spesifik [109]. Secara in vitro, kurkumin liposom menghasilkan penghambatan proliferasi yang bergantung pada konsentrasi, induksi apoptosis, dan penekanan motilitas sel karsinoma endometrium [110]. Selain itu, tidak ada toksisitas nyata yang ditemukan pada model ikan zebra, dan tumor ditekan setelah pengobatan dengan liposom yang dienkapsulasi kurkumin [110].

Selain itu, pengurangan disfungsi yang diamati pada penyakit neurodegeneratif telah dibuktikan dengan menggunakan partikel kurkumin lipid padat. Pengobatan akut partikel kurkumin lipid padat memberikan lebih banyak efek anti-amiloid, anti-inflamasi, dan neuroprotektif daripada kurkumin bebas pada model tikus penyakit Alzheimer [11]. Dalam model hewan yang sama, partikel kurkumin lipid padat menurunkan plak amiloid dan kematian neuron, mencegah hilangnya tulang belakang dendritik, dan mempertahankan penanda pra-dan pascasinaps, bersama dengan sebagian meningkatkan hasil perilaku [112]. Misel adalah partikel koloid berukuran nano yang merakit sendiri dengan inti hidrofobik dan cangkang hidrofilik [113]. Telah ditunjukkan bahwa misel kurkumin adalah formulasi kurkumin berair yang dapat disuntikkan secara intravena; formulasi ini dapat menghambat pertumbuhan karsinoma usus besar dengan menghambat angiogenesis dan membunuh sel kanker secara langsung [114].

Selain itu, telah dicatat bahwa nano misel yang mengandung kurkumin menekan perkembangan AD mengurangi fibrilasi protein dan menghambat amiloidogenesis melalui proses glikasi karena pelepasan kurkumin, sehingga mencegah pembentukan dan akumulasi fibril amiloid dan glikasi. Efek ini juga didukung oleh efektivitas misel yang mengandung kurkumin yang lebih tinggi karena degradasi atau hidrolisisnya dan selanjutnya pelepasan kurkumin sebagai agen antioksidan [115]. Dalam penelitian terbaru yang mengevaluasi efek komparatif kurkumin konvensional dengan nanopartikel kurkumin—liposomal Curcumin (LCC)—pada model tikus percobaan gentamisin yang diinduksi nefrotoksisitas, diamati bahwa LC lebih efisien. Menariknya, LCC meningkatkan semua parameter stres oksidatif: MDA, NO, dan stres oksidatif total. Secara bersama-sama, kurkumin menunjukkan efek peningkatan tergantung dosis pada parameter stres oksidatif plasma/kapasitas antioksidan, tingkat MMP-2 dan-9, dan parameter fungsi ginjal dalam model nefrotoksisitas yang diinduksi Gentamisin [116].

Di antara nanocarrier alami, eksosom telah digunakan sebagai sistem penghantaran obat yang efisien [117.118]. Eksosom termasuk dalam keluarga vesikel ekstraseluler dan dilepaskan dari sel melalui eksositosis setelah pematangan badan multivesikular. Komposisi protein, lipid, dan asam nukleat mereka memberi mereka kemampuan untuk memediasi komunikasi seluler. Eksosom memiliki sifat intrinsik untuk menjadi biokompatibel, dan mereka tidak menyebabkan efek samping apa pun. Selain itu, ukurannya yang kecil memungkinkan mereka untuk melewati penghalang biologis dan lolos dari sistem kekebalan. Mereka dapat mengikat molekul hidrofobik, seperti obat-obatan, mendukung transportasi, ketersediaan hayati, dan penyerapannya [117]. Memang, eksosom dapat dimanipulasi untuk menghasilkan eksosom yang dienkapsulasi kurkumin. Dua strategi enkapsulasi pasif dimungkinkan: (i) perawatan sel dengan kurkumin dan isolasi eksosom yang dilepaskan (eksosom yang dimuat) dan (ii) memuat kurkumin dalam eksosom (eksosom prima).

Kurkumin dapat dirakit sendiri ke dalam membran lipid eksosom melalui interaksi antara ekor hidrofobik dan obat hidrofobik. Penyisipan ke dalam lapisan ganda lipid memastikan perlindungan kurkumin dari degradasi [119].

Efek terapeutik dari eksosom kurkumin yang dimuat pertama kali ditunjukkan dalam konteks peradangan [119]. Kurkumin yang dienkapsulasi meningkatkan kelarutan, stabilitas, dan ketersediaan hayati kurkumin dan meningkatkan pengiriman kurkumin ke monosit teraktivasi. Akibatnya, sistem pengiriman obat baru ini memastikan perlindungan tikus dari LPS. syok septik yang diinduksi [119].

Studi lain menunjukkan efek menguntungkan dari eksosom yang dihasilkan pada pengobatan berbagai jenis sel dengan kurkumin. Telah ditunjukkan bahwa kurkumin mempromosikan sekresi eksosom dalam model gangguan perdagangan kolesterol intraseluler [120] Memang, eksosom yang dimuat dari sel leukemia yang diobati dengan kurkumin menurunkan pertumbuhan sel leukemia [121] serta angiogenesis tumor dengan mengurangi migrasi sel endotel, ekspresi molekul adhesi sel vaskular-1, dan pengurangan struktur seperti kapiler [122].

Demikian pula, eksosom dari sel adenokarsinoma pankreas dan dari karsinoma paru non-sel kecil yang diobati dengan kurkumin memiliki sifat antikanker [123,124]

Eksosom dari sel endotel otak tikus yang diobati dengan kurkumin meningkatkan ekspresi protein persimpangan dan memperbaiki permeabilitas sel endotel. Efek menguntungkan dari eksosom ini juga karena kemampuannya untuk menurunkan stres oksidatif endotel [125].

Eksosom yang mengandung kurkumin diberikan secara intranasal dalam tiga model penyakit yang dimediasi peradangan, model peradangan otak yang diinduksi LPS, ensefalitis autoimun eksperimental, dan model tumor otak GL26 yang dilindungi dari peradangan otak yang diinduksi LPS; perkembangan myelin oligodendrosit glikoprotein peptida yang diinduksi ensefalomielitis autoimun eksperimental dan secara signifikan telah menunda pertumbuhan tumor otak pada model tumor GL26 tanpa efek samping yang dapat diamati [126]. Lebih lanjut, potensi terapeutik dari eksosom sel induk embrionik yang mengandung kurkumin dalam restorasi neurovaskular setelah cedera reperfusi iskemia pada tikus telah dicatat. Pengobatan dengan eksosom ini memicu serangkaian efek menguntungkan termasuk penurunan skor neurologis, volume infark, edema, peradangan, dan astrogliosis [127].

Eksosom yang berasal dari sel buffalo granulosa yang diberi kurkumin mengurangi peradangan yang dimediasi LPS dengan menurunkan ekspresi sitokin pro-inflamasi dan memulihkan 17- produksi estradiol [128].

Baru-baru ini, eksosom telah direkayasa untuk pengiriman peptida terapeutik dan kurkumin ke paru-paru melalui inhalasi [129.130]. Eksosom ini meningkatkan pengiriman kurkumin dan sitokin pro-inflamasi dalam sel yang diaktifkan LPS. Pada model hewan ALI, mereka juga meningkatkan efisiensi pengiriman kurkumin, mengurangi peradangan di paru-paru.

Semua penelitian menunjukkan bahwa kurkumin yang dienkapsulasi dapat dianggap sebagai alat yang sangat baik untuk pengobatan berbagai patologi, dengan meningkatkan bioavailabilitas dan kemanjuran kurkumin tanpa efek samping yang diamati.

8. Kesimpulan

Penemuan strategi baru untuk membedakan penuaan dan penyakit terkait penuaan merupakan tujuan penting dari penelitian modern. Dalam pandangan kami, kurkumin adalah salah satu kandidat terbaik untuk mencapai tujuan ini dengan sifat antivirus, antinociceptive, anti-inflamasi, antipiretik, dan antifatigue. Penting untuk digarisbawahi bahwa Curcumin tidak memiliki toksisitas yang signifikan di sebagian besar penyelidikan praklinis maupun klinis, dan beberapa penyelidikan telah melaporkan efek negatif dari curcumin. Selain itu, produk alami dapat menjadi sumber yang aman, terjamin, dan dapat diandalkan untuk menemukan obat yang bertanggung jawab untuk mengendalikan pandemi saat ini, dan bahkan jika efek menguntungkan dari kurkumin terhadap SARS-CoV-2 belum dilaporkan, kurkumin telah beberapa efek klinis berguna yang mungkin efektif untuk mengelola gejala pasien yang terinfeksi COVID-19. Kurkumin sebenarnya dapat memodulasi peristiwa masuknya sel SARS-CoV-2, replikasinya, dan kaskade molekuler yang menunjukkan konsekuensi patofisiologis COVID-19. Karena sifatnya yang penting dan sehat, kami berpikir bahwa suplementasi makanan dengan kurkumin bisa menjadi pendekatan yang cocok untuk mencegah panel besar penyakit dan meningkatkan kualitas hidup.

Dalam ulasan ini, kami telah menggambarkan potensi anti-penuaan kurkumin dengan perhatian khusus pada pencegahan dan pengobatan penyakit otak, dengan cara yang berbeda: (1) dengan bekerja pada protein target yang berbeda, (2) dengan menginduksi antioksidan dan anti-inflamasi. peristiwa, (3) dengan memodulasi neuroproteksi mikroglia, dan (4) dengan bertindak pada telomerase untuk menghentikan perkembangan kanker. Formulasi baru kurkumin yang dibahas dalam ulasan ini dapat membantu meningkatkan ketersediaan hayati dan stabilitas senyawa alami, meningkatkan potensi anti-penuaan. Aspek terakhir mengenai kekuatan anti-penuaan kurkumin dapat meningkatkan jangkauan aplikasi farmakologis dari polifenol kuning dan memerlukan penyelidikan lebih lanjut dalam model vivo, serta dalam penyelidikan klinis.

Artikel ini disarikan dari Molecules 2021, 26, 4794. https://doi.org/10.3390/molecules26164794 https://www.mdpi.com/journal/molecules