Respon Laksasi Kumulatif Dengan Methylnaltrexone: Implikasinya Bagi Pasien Rawat Inap Dengan Penyakit Lanjutan Dan Sembelit Akibat OpioidⅠ
Oct 30, 2023
abstrak
Latar belakang:
Konstipasi akibat opioid (OIC) dapat meningkatkan risiko impaksi tinja dan kematian pada pasien rawat inap dengan penyakit lanjut. Methylnaltrexone (MNTX) berkhasiat untuk OIC. Tujuan: Tujuan dari analisis ini adalah untuk mengevaluasi respons laksasi bebas penyelamatan kumulatif dengan pemberian dosis MNTX berulang pada pasien dengan penyakit lanjut yang refrakter terhadap rejimen pencahar saat ini dan untuk menilai pengaruhnya, jika ada, terhadap efek samping yang buruk. status fungsional sebagai respons terhadap pengobatan MNTX.
Metode: Analisis ini mencakup kumpulan data dari pasien dengan penyakit lanjut dan OKI yang sudah mapan yang menjalani rejimen opioid stabil dalam uji klinis penting, acak, terkontrol plasebo (PBO) (studi302 [NCT00402038]) atau studi acak , studi pasca pemasaran yang diwajibkan oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan yang dikendalikan PBO (studi 4000 [NCT00672477]). Pasien dalam penelitian 302 menerima MNTX 0,15 mg/kg PBO subkutan setiap dua hari sekali, sedangkan pasien dalam penelitian 4000 menerima MNTX 8 mg (berat badan lebih besar dari atau sama dengan 38 hingga<62 kg), MNTX 12 mg (body weight ≥62 kg), or PBO every other day. Outcomes included cumulative rescue-free laxation rates at 4- and 24-hours postdose for the first 3 doses of the study drug and time to rescue-free laxation. To assess if functional status influenced treatment outcomes, we performed a secondary analysis on the outcomes stratified by baseline World Health Organization/Eastern Cooperative Oncology Group performance status, pain scores, and safety.
Results: One hundred eighty-five patients received PBO and 179 patients received MNTX. The median age was 66.0 years, 51.5% were women, 56.5% had a baseline World Health Organization/Eastern Cooperative Oncology Group performance status score >2, dan 63,4% memiliki diagnosis utama kanker. Tingkat pencahar bebas penyelamatan kumulatif secara signifikan lebih tinggi dengan MNTX dibandingkan PBO 4- dan 24-jam setelah dosis 1,2, dan 3 (P < 0.0001), dan perbandingan antar perlakuan tetap signifikan (P <0,0001) tanpa memandang status kinerja. Perkiraan waktu untuk pencahar bebas penyelamatan pertama lebih singkat untuk pasien yang menerima MNTX dibandingkan PBO. Tidak ada sinyal keselamatan baru yang diidentifikasi.
Kesimpulan: Penggunaan MNTX secara berulang menunjukkan pengobatan OIC yang aman dan efektif pada pasien dengan penyakit lanjut tanpa memandang status kinerja awal.
Perkenalkantindakan
Sembelit merupakan komplikasi yang sering terjadi pada pasien dengan penyakit medis lanjut yang menerima opioid untuk mengatasi nyeri, baik pada pasien rawat jalan maupun rawat inap.1,2 Tidak ada definisi konstipasi akibat opioid (OIC) yang disepakati secara universal, namun OKI secara umum dipahami. sebagai perubahan dari kebiasaan buang air besar awal ketika memulai terapi opioid yang ditandai dengan salah satu hal berikut: berkurangnya frekuensi buang air besar (BM), berkembang atau memburuknya upaya mengejan untuk mengeluarkan BM, rasa evakuasi rektal yang tidak tuntas, dan konsistensi tinja yang lebih keras.3
Sebuah survei yang dilakukan di Amerika Serikat dan Eropa menemukan bahwa 81% pasien dengan nyeri kronis yang menerima opioid mengalami konstipasi, meskipun saat ini sedang menggunakan obat pencahar.4 Prevalensi konstipasi pada pasien dengan kanker stadium lanjut dilaporkan berkisar antara 40% hingga 90% dan lebih umum terjadi pada pasien dengan kanker stadium lanjut. pasien yang diobati dengan opioid.5–7 Konstipasi terkait opioid dapat berdampak negatif terhadap pemanfaatan layanan kesehatan, termasuk kebutuhan rawat inap, lama rawat inap di rumah sakit, dan kebutuhan kunjungan unit gawat darurat, serta kenyamanan pasien dan tingkat keparahan nyeri.1,2,8, 9 Di antara pasien kanker dengan OKI, secara signifikan lebih banyak mengalami mual dan muntah, delirium, dispnea, dan retensi urin dibandingkan mereka yang tidak mengalami konstipasi.
Gejala-gejala ini dianggap berpotensi memperpanjang masa rawat inap di rumah sakit dan meningkatkan biaya rumah sakit.10 Opioidanalgesia juga meningkatkan risiko impaksi tinja dan perforasi kolon, yang umum terjadi pada pasien lanjut usia yang dirawat di rumah sakit.11–13 Sebagai contoh, sebuah penelitian cross-sectional pada tahun 687 Penghuni panti jompo menemukan bahwa rasio odds untuk impaksi tinja adalah 3,01 untuk pasien yang rutin memakai opioid (71% [impaksi] vs 29% [tanpa impaksi]), yang berarti risiko impaksi tinja sekitar 2,5 kali lebih besar dibandingkan penghuni yang tidak menggunakan opioid. Secara keseluruhan, 47% (73% pada pasien berusia 81 tahun atau lebih) pernah mengalami setidaknya 1 episode impaksi tinja selama setahun terakhir.14 Impaksi tinja dikaitkan dengan risiko besar; tinjauan retrospektif terhadap pasien yang datang dengan impaksi tinja ke unit gawat darurat menemukan bahwa 41% mengalami morbiditas serius dan 22% pasien meninggal di rumah sakit.11 OKI dikaitkan dengan tekanan psikologis yang besar pada pasien dengan penyakit medis serius.
Sebuah studi pada pasien kanker stadium lanjut menunjukkan bahwa mereka yang mengidap OKI mengalami efek negatif pada kognisi dan suasana hati.15 Selain itu, efek klinis dari konstipasi sering kali diperburuk oleh kegagalan dalam menilai fungsi usus dengan tepat, terutama dalam situasi perawatan kritis,16 serta kecenderungan penyedia layanan untuk menurunkan konstipasi ke status sekunder tentang urgensi pengobatan dibandingkan dengan kekhawatiran lain (misalnya, pengendalian nyeri).17 Dalam studi database asuransi retrospektif terhadap pasien rawat inap, penggunaan analgesik opioid oral atau suntik dikaitkan dengan peningkatan penggunaan obat pencahar (risiko relatif {{ 3}}.96; CI 95%, 1,82–2,11).18
Namun, pada sebagian besar pasien dengan OKI, obat pencahar konvensional gagal meredakan gejala yang memadai.4,19 Hal ini mungkin disebabkan oleh ketidakmampuan obat pencahar konvensional untuk mengatasi mekanisme dasar OIC, yaitu agonis opioid pada reseptor μ-opioid perifer di seluruh saluran cerna bagian bawah (GI). ) saluran.3,20,21 Aktivasi reseptor μ-opioid mengurangi kontraksi usus propulsif dan meningkatkan kontraksi nonpropulsif dan penyerapan air selama pembentukan tinja di usus besar.3,4,22 Tidak seperti banyak efek samping opioid lainnya, OIC biasanya bertahan dengan pengobatan opioid lanjutan, bukan intensitasnya semakin berkurang.
Dalam konteks nyeri kronis non-kanker, pengaruh OIC yang berkelanjutan tanpa adanya bantuan yang memadai dapat menyebabkan pasien mengurangi atau menghentikan pengobatan opioidnya, sehingga menghasilkan analgesia suboptimal dan efek negatif terhadap kualitas hidup.3,4,17,22Methylnaltrexone (MNTX) (Relistor, Salix Pharmaceuticals, divisi dari Bausch Health US, LLC, Bridgewater, New Jersey), adalah antagonis reseptor μ-opioid (PAMORA) yang bekerja secara perifer selektif yang mengurangi efek sembelit dari terapi opioid tanpa melemahkan analgesia opioid.23–26 MNTX tablet dan suntikan subkutan telah disetujui oleh Food and Drug Administration untuk pengobatan OKI pada orang dewasa dengan nyeri kronis non-kanker, termasuk pasien dengan nyeri kronis yang berhubungan dengan kanker sebelumnya atau pengobatannya yang tidak memerlukan peningkatan dosis yang sering.
MNTX subkutan adalah satu-satunya PAMORA yang diindikasikan untuk pengobatan OIC pada orang dewasa dengan penyakit lanjut atau nyeri akibat kanker aktif yang memerlukan peningkatan dosis opioid untuk perawatan paliatif dan satu-satunya PAMORA suntik yang diindikasikan untuk OIC terkait dengan pengobatan nyeri kronis.23 Khasiat dan keamanan MNTX dievaluasi pada pasien dengan penyakit lanjut dalam uji klinis multisenter, double-blind, acak, terkontrol plasebo (PBO) yang penting dan studi pascapemasaran yang diwajibkan oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan (FDA) yang dikontrol PBO secara acak.25,27
Meskipun 2 penelitian ini bukan satu-satunya penelitian terkontrol PBO yang telah dilakukan dengan MNTX,28,29 dipilih dan dikumpulkan untuk analisis post hoc ini karena keduanya dilakukan pada pasien dengan penyakit lanjut dengan menggunakan dosis dan rute pemberian MNTX yang serupa. Dalam analisis post hoc hasil dari 2 penelitian ini, tujuannya adalah 2-lipat: untuk menentukan respons kumulatif terhadap pemberian dosis berulang dengan MNTX mengenai obat pencahar bebas penyelamatan (RFL) pada pasien dengan penyakit lanjut yang refrakter terhadap rejimen obat pencahar saat ini dan untuk menilai pengaruh, jika ada, status fungsional yang buruk terhadap respons terhadap pengobatan MNTX.
Pesertadan Metode
Desain studi
Analisis post hoc ini didasarkan pada kumpulan data dari 2 uji klinis multisenter, double-blind, acak, terkontrol PBO yang dilakukan pada orang dewasa dengan OKI dan penyakit lanjut (studi 302[NCT00402038]25 dan studi 4000 [NCT00672477] 27). Setiap penelitian telah memperoleh persetujuan dewan peninjau kelembagaan dari masing-masing lokasi penelitian dan pasien telah memberikan persetujuan tertulis. Metode rinci dari kedua penelitian telah dijelaskan sebelumnya.25,27 Dalam penelitian 302, pasien yang direkrut dari 26 lokasi penelitian di Amerika Serikat dan Kanada menerima MNTX 0,15 mg/kg SC atau PBO setiap hari selama 14 hari. Dalam studi 4000, pasien direkrut di 48 lokasi penelitian (termasuk pasien rawat jalan dan rawat inap dari homehospice, perawatan akut, dan keperawatan terampil, perawatan jangka panjang, atau fasilitas hidup berbantuan) di Amerika Serikat, Inggris, Kanada, Eropa, Amerika Selatan, dan Australia. Dosis penelitian tergantung pada berat badan pasien: Lebih besar dari atau sama dengan 38 hingga<62 kg received MNTX 8 mg SC or PBO, and those weighing ≥62 kg received MNTX 12 mg SC or P. Bothkelompok diperlakukan setiap hari hingga 14 hari.
Populasi penelitian
Pasien pria dan wanita berusia lebih dari atau sama dengan 18 tahun dengan OKI dan diagnosis penyakit lanjut (misalnya kanker yang tidak dapat disembuhkan, gagal jantung kongestif, atau penyakit paru obstruktif kronik) dengan harapan hidup lebih dari atau sama dengan 1 bulan memenuhi syarat untuk mengikuti program ini. belajar. OKI didefinisikan sebagai<3 BMs during the previous week and no clinically significant laxation during the 24 hours preceding the first dose of the study drug or no clinically significant laxation within 48 hours before the first dose of the study drug. In addition, patients must have been receiving chronic opioid therapy for ≥2 weeks in a stable opioid regimen (no dose reduction ≥50%) for ≥3 days before study drug initiation and must have been on a stable laxative regimen of any type (eg, stool softeners plus senna or equivalent) for ≥3 days before study drug initiation (only applied to standing-ordered laxatives, not as needed). If a rescue laxative was given and resulted in taxation, tambahan 24 jam atau 48 jam (tergantung pada definisi OKI) tanpa relaksasi harus berlalu agar pasien memenuhi syarat untuk memulai penelitian. Pasien diizinkan untuk terus menggunakan obat pencahar awal selama penelitian, kecuali dalam waktu 4 jam sebelum atau setelah dosis penelitian. Calon pendaftar dikeluarkan jika mereka pernah menjalani pengobatan MNTX sebelumnya (studi 302) atau pengobatan MNTX sebelumnya dalam waktu 7 hari setelah dosis penelitian (studi 4000), kemungkinan obstruksi GI/impaksi feses, atau kemungkinan penyebab disfungsi usus non-opioid yang berkontribusi terhadap konstipasi yang, menurut pendapat dari penyelidik, adalah penyebab utama sembelit.
Penilaian studi
Penilaian awal mencakup karakteristik demografi dan karakteristik penyakit/pengobatan seperti diagnosis primer, status fungsional, dan dosis opioid harian (setara morfin). Status fungsional dinilai menggunakan status kinerja Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) (studi 302) dan status kinerja Kelompok Onkologi Koperasi Timur (ECOG) (studi 4000).30 Untuk analisis saat ini, status kinerja WHO dipetakan ke kategori status kinerja ECOG yang setara. titik akhir, berdasarkan data yang dikumpulkan, termasuk pencapaian RFL (yaitu, perpajakan tanpa menggunakan obat pencahar, enema, atau supositoria) dalam waktu 4 dan 24 jam sejak dosis obat penelitian awal; tingkat laksasi kumulatif setelah dosis obat penelitian pertama dan kedua dan setelah dosis obat penelitian pertama, kedua, dan ketiga; waktu rata-rata untuk RFL; dan tingkat respons RFL yang dikelompokkan berdasarkan status kinerja WHO/ECOG. Penilaian keamanan mencakup perubahan rata-rata intensitas nyeri yang dikumpulkan dari awal (untuk mengevaluasi efek obat yang diteliti terhadap opioidanalgesia) yang dinilai pada 11-skala poin (0=tidak ada rasa sakit hingga 10=nyeri terburuk yang dapat dibayangkan) dan kejadian efek samping yang muncul akibat pengobatan (TEAEs).
Analisis statistik
Penilaian kemanjuran dan skor nyeri dianalisis berdasarkan populasi niat untuk mengobati (ITT), yang didefinisikan sebagai semua pasien yang menerima lebih dari atau sama dengan 1 dosis obat penelitian, yang juga menentukan populasi keamanan. Respons RFL pada 4 dan 24 jam pascadosis dibandingkan berdasarkan kelompok perlakuan dan skor status kinerja WHO/ECOG menggunakan tes Cochran-Mantel-Haenszel; Nilai P dihasilkan menggunakan tes χ2. Waktu untuk RFL dianalisis dan diplot menggunakan metode Kaplan-Meier, dan perbandingan dibuat menggunakan tes log-rank. Perbandingan perubahan rata-rata dari nilai dasar pada skor nyeri didasarkan pada uji-t. Ringkasan statistik digunakan untuk menggambarkan TEAE berdasarkan kelompok perlakuan. Tingkat signifikansi nominal ditetapkan pada P < 0,05, tanpa penyesuaian multiplisitas. Semua analisis dilakukan dengan menggunakan SAS versi 9.4 (SAS Institute, Cary, NorthCarolina).
Obat Herbal Alami Untuk Meredakan Sembelit-Cistanche
Cistanche adalah genus tumbuhan parasit yang termasuk dalam famili Orobanchaceae. Tanaman ini dikenal karena khasiat obatnya dan telah digunakan dalam Pengobatan Tradisional Tiongkok (TCM) selama berabad-abad. Spesies Cistanche sebagian besar ditemukan di daerah kering dan gurun di Tiongkok, Mongolia, dan bagian lain di Asia Tengah. Tanaman Cistanche memiliki ciri khas batangnya yang berdaging dan berwarna kekuningan dan sangat dihargai karena potensi manfaat kesehatannya. Dalam pengobatan TCM, Cistanche dipercaya memiliki khasiat tonik dan biasa digunakan untuk menyehatkan ginjal, meningkatkan vitalitas, dan mendukung fungsi seksual. Ini juga digunakan untuk mengatasi masalah yang berkaitan dengan penuaan, kelelahan, dan kesejahteraan secara keseluruhan. Meskipun Cistanche memiliki sejarah panjang penggunaan dalam pengobatan tradisional, penelitian ilmiah mengenai kemanjuran dan keamanannya masih berlangsung dan terbatas. Namun, diketahui mengandung berbagai senyawa bioaktif seperti glikosida feniletanoid, iridoid, lignan, dan polisakarida, yang mungkin berkontribusi terhadap efek pengobatannya.
Wecistanchebubuk cistanche, tablet cistanche, kapsul cistanche, dan produk lainnya dikembangkan menggunakanguruncistanchesebagai bahan bakunya, semuanya berkhasiat baik dalam meredakan sembelit. Mekanisme spesifiknya adalah sebagai berikut: Cistanche diyakini memiliki potensi manfaat untuk meredakan sembelit berdasarkan penggunaan tradisionalnya dan senyawa tertentu yang dikandungnya. Meskipun penelitian ilmiah secara khusus mengenai efek Cistanche terhadap sembelit masih terbatas, diperkirakan ada beberapa mekanisme yang dapat berkontribusi pada potensinya untuk meredakan sembelit. Efek Pencahar:Cistanchetelah lama digunakan dalam Pengobatan Tradisional Cina sebagai obat sembelit. Dipercaya memiliki efek pencahar ringan, yang dapat membantu melancarkan buang air besar dan menyebabkan sembelit. Efek ini mungkin disebabkan oleh berbagai senyawa yang ditemukan di Cistanche, seperti glikosida feniletanoid dan polisakarida. Melembabkan Usus: Berdasarkan penggunaan tradisional, Cistanche dianggap memiliki sifat melembapkan, yang secara khusus menargetkan Usus. Meningkatkan hidrasi dan pelumasan Usus dapat membantu melunakkan alat dan memfasilitasi perjalanan yang lebih mudah, sehingga mengurangi sembelit. Efek Anti-inflamasi: Sembelit terkadang bisa dikaitkan dengan peradangan pada saluran pencernaan. Cistanche mengandung senyawa tertentu, termasuk glikosida feniletanoid dan lignan, yang diyakini memiliki sifat antiinflamasi. Dengan mengurangi peradangan di usus, dapat membantu meningkatkan keteraturan buang air besar dan meredakan sembelit.
