Plasma Penyembuhan pada Pasien Dengan COVID Berkepanjangan-19 Dan Hipogammaglobulinemia Sekunder Karena Leukemia Limfositik Kronis: Membeli Waktu Untuk Mengembangkan Kekebalan?
Apr 23, 2023
Abstrak:
Belum jelas jenis respons imun mana yang berlaku untuk mencapai pemberantasan virus pada penyakit virus corona 2019 (COVID-19). Mempelajari pasien dengan leukemia limfositik kronis dan hipogammaglobulinemia yang menderita COVID-19 memberikan wawasan tentang respons imunologis setelah pengobatan dengan COVID-19 convalescent plasma (CCP). Pengobatan terdiri dari oksigen, glukokortikosteroid berulang, dan beberapa dosis CCP yang dipandu oleh kadar antibodi. Analisis imunitas humoral dan seluler yang dilakukan secara retrospektif memperjelas bahwa tidak semua tes serologis untuk COVID-19 sesuai untuk tindak lanjut antibodi penawar yang memadai setelah CCP. Menengok ke belakang, kami berpikir bahwa PKC hanya mengulur waktu bagi pasien ini untuk mengembangkan tanggapan kekebalan seluler yang memadai yang menyebabkan pemberantasan virus dan akhirnya pemulihan klinis.
Respons imun seluler adalah cara tubuh untuk bertahan melawan infeksi dan penyakit melalui respons imun yang dimediasi sel, termasuk sel T dan sel B. Kekebalan adalah kemampuan tubuh untuk melawan infeksi dan penyakit, dan kekebalan seluler adalah bagian penting dari kekebalan. Oleh karena itu, respon imun seluler dan imunitas sangat erat kaitannya. Ketika tubuh terinfeksi patogen, sel T dan sel B akan diaktifkan sesuai dan menghasilkan respons imun spesifik, yang akan meningkatkan kekebalan tubuh dan membantu menghilangkan patogen. Dalam kehidupan sehari-hari, kita harus memperhatikan peningkatan kekebalan kita, Karena dapat membantu kita melawan serangan virus, telah ditemukan dalam penelitian bahwa Cistanche dapat meningkatkan kekebalan secara signifikan. Cistanche kaya akan berbagai zat antioksidan, seperti vitamin C, vitamin C, karotenoid, dll. Bahan-bahan ini dapat mengais radikal bebas dan meredakan stres oksidatif, meningkatkan daya tahan sistem kekebalan tubuh.
Kata kunci:
leukemia limfositik kronis; plasma pemulihan; COVID-19; uji sel T in vitro.
1. Perkenalan
Penyakit Coronavirus 2019 (COVID-19), penyakit yang disebabkan oleh sindrom pernapasan akut coronavirus 2 (SARS-CoV-2) terutama memengaruhi sistem pernapasan dan menyebar dari orang ke orang melalui partikel pernapasan. Sistem kekebalan mewakili pedang bermata dua dalam patogenesis COVID-19, yang menyebabkan pembersihan virus serta hiperinflamasi yang merusak pada kasus yang parah. Belum jelas jenis respons imun mana yang berlaku untuk mencapai pembersihan virus.
Dalam hal itu, perjalanan klinis COVID-19 pada pasien dengan gangguan kekebalan tertentu dapat menjelaskan peran berbagai komponen sistem kekebalan dalam penyakit yang membingungkan ini. Leukemia limfositik kronis (CLL) adalah kelainan limfoproliferatif sel B klonal yang ditandai dengan akumulasi limfosit dewasa dalam darah tepi, sumsum tulang, limpa, dan jaringan limfoid lainnya. Ini sering dikaitkan dengan hipogammaglobulinemia sekunder yang berkorelasi kuat dengan risiko infeksi dan sering diobati dengan globulin imun untuk mendukung respons imun humoral. Cacat kekebalan tambahan juga dapat terjadi, seperti gangguan fungsi sel pembunuh alami dan kelelahan sel T [1]. Dua studi pasien dengan CLL yang dirawat di rumah sakit karena COVID-19 melaporkan tingkat fatalitas kasus yang tinggi sebesar 36 persen [2,3].
Secara umum, nilai tambah dari COVID-19 convalescent plasma (CCP), mengandung kelebihan (penetralisir) antibodi sindrom pernafasan akut parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2) yang diperoleh dari pasien yang sembuh dari COVID -19, untuk merawat pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 belum mengkristal, dengan hasil yang tidak konsisten antar penelitian [4,5]. Namun, situasinya mungkin berbeda pada pasien CLL yang tidak dapat memasang respons antibodi yang efisien terhadap antigen baru dan mungkin mendapat manfaat substansial dari CCP [6,7].
Kami menghadirkan pasien dengan B-CLL dan hipogammaglobulinemia sekunder yang menderita COVID berkepanjangan-19. Berdasarkan kegagalan untuk mengembangkan antibodi SARS-CoV-2, dia menerima CCP. Setelah itu, penurunan cepat titer antibodi SARS-CoV-2 sehubungan dengan kerusakan klinis mendorong pemberian dosis CCP berulang. Hanya setelah dosis ketiga PKC SARS-CoV-2 barulah pasien pulih diikuti dengan pemberantasan virus, yang menunjukkan kausalitas. Namun, evaluasi tambahan terhadap respons antibodi yang diarahkan protein nukleokapsid (NC) dan lonjakan (S) serta respons sel T terhadap berbagai antigen SARS-CoV-2 menyarankan model berbeda untuk menjelaskan penyembuhan yang tertunda, yang dapat membantu untuk memahami nilai CCP pada pasien immunocompromised.
2. Laporan Kasus
Seorang pria 77-berusia tahun didiagnosis pada tahun 2016 dengan B-CLL RAI stadium IV, Binet stadium C. Enam siklus fludarabine dan siklofosfamid dengan rituximab menghasilkan penyakit yang stabil selama 16 bulan. Pada tahun 2018 ibrutinib qd 420 mg dimulai untuk penyakit progresif, terdiri dari peningkatan jumlah limfosit hingga 138 × 109/L, limfadenopati, dan trombositopenia bersamaan dengan penurunan berat badan dan keringat malam. Ibrutinib menginduksi penghentian perkembangan, dan normalisasi jumlah limfosit perifer, dan menyebabkan penyakit stabil.
Namun pada tahun itu, ia menderita infeksi saluran pernapasan berulang dan pneumonia akibat hipogammaglobulinemia sekunder yang didiagnosis tiga bulan setelah dimulainya ibrutinib. Terapi imunoglobulin subkutan bulanan dan profilaksis kotrimoksazol harian dimulai dan diikuti dengan normalisasi kadar IgG serum dan penurunan frekuensi infeksi saluran pernapasan meskipun dengan sisa kelainan paru pada pencitraan. Pada September 2020 masih belum ada perkembangan B-CLL dengan limfosit 3,3 × 109/L, hemoglobin 9,1 mmol/L, dan trombosit 125 × 109/L.
Pada tanggal 31 Desember 2020, pasien mengalami demam, dan dua hari kemudian pengujian reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) pada apusan nasofaring menunjukkan positif SARS-CoV-2. Selama minggu-minggu berikutnya, dia tetap demam dan harus dirawat di hari ke-20 dengan dispnea progresif dan hipoksemia (Gambar 1 dan 2A). Tes PCR kembali positif, dengan nilai cycle threshold (CT) 18,6 (Gambar 2B). Hasil laboratorium menunjukkan limfosit 1,6 × 109/L, hemoglobin 8,4 mmol/L, dan trombosit 165 × 109/L, himpunan bagian limfosit dalam kisaran normal, protein C-reaktif (CRP) 84 mg/L (nilai normal <5 mg/L) dan D-dimer meningkat. CT dada menunjukkan daerah bilateral yang luas dari kekeruhan ground-glass dan konsolidasi peri-bronkial, yang terdiri dari sekitar 60 persen dari total jaringan paru, tanpa tanda-tanda emboli paru. Tidak ada tingkat serum antibodi SARS-CoV-2 IgG yang terdeteksi terhadap protein NC (Alinity, Abbott Laboratories Diagnostics Division Abbott Park, IL 60064 USA), Gambar 2C. Berdasarkan hasil ini, ibrutinib dijeda. Menurut standar perawatan saat itu, deksametason qd 6 mg selama 5 hari dan pengiriman ulang qd 100 mg selama 1 minggu diberikan selain oksigen. Selain itu, cefuroxime tid 750 mg diberikan secara empiris selama lima hari karena kemungkinan pneumonia bakterial.
Setelah tujuh hari di rumah sakit, pasien dipulangkan dalam kondisi stabil, CRP adalah 18 mg/L, tetapi dia harus dirawat kembali satu hari kemudian pada hari ke 28 setelah onset penyakit dengan hipoksemia berulang, demam, dan nyeri dada. CRP adalah 44 mg/L dan CT dada tidak menunjukkan perbaikan dan sekali lagi tidak ada emboli. Pengobatan dengan deksametason qd 6 mg selama 5 hari dan cefuroxime tid 750 mg empiris dimulai lagi. Hasil PCR tetap sangat positif (CT 13.9; Gambar 2B) dan serum anti-NC SARSCoV-2 IgG masih tidak terdeteksi. Pada hari ke-29, 300 cc plasma pemulihan COVID-19 (CCP, mengandung setidaknya 60 Unit Aliansi/mL antibodi SARS-CoV-2) diberikan untuk mendukung pembersihan virus, setelah itu pasien membaik dan dapat dipulangkan empat hari kemudian.
Pengakuan ketiga diikuti empat hari kemudian pada hari ke-36 dengan episode demam, dispnea, dan batuk yang terus-menerus. SARS-CoV-2 PCR masih dites positif (CT 18.5), CRP adalah 118 mg/L dan CT dada lainnya menunjukkan peningkatan konsolidasi ground-glass multifokal bilateral dan konsolidasi kavitasi kecil di lobus kiri atas, tetapi tidak ada tanda-tanda emboli. Sekali lagi, cefuroxime tid 750 mg diberikan secara empiris untuk kemungkinan pneumonia bakterial. Meskipun CCP diberikan delapan hari sebelumnya, IgG anti-NC SARS-CoV-2 serum negatif (sayangnya tidak ada sampel serum yang tersedia untuk menunjukkan titer positif dalam interval), sedangkan pengujian antibodi anti-spike (S) adalah belum dilakukan, di mana pasien menerima dosis kedua CCP. Kultur sputum berulang menunjukkan Aspergillus fumigatus dan Pseudomonas aeruginosa dengan vorikonazol, hari pertama tawaran 400 mg diikuti dengan tawaran 200 mg. dan ceftazidime tid 1000 mg dimulai. Tes serum galactomannan yang dilakukan selama pengakuan ini negatif. Setelah dosis kedua CCP ini, kadar anti-NC serum SARS-CoV-2 IgG sering dipantau (Gambar 2C).
Pada hari ke-46, serum SARS-CoV-2 IgG anti-NC dinyatakan negatif lagi, sedangkan SARS-CoV-2 PCR masih dinyatakan positif (CT 24 dalam sampel dahak). Pada saat ini pasien membutuhkan 10 L oksigen per menit untuk menjaga saturasi oksigen di atas 90 persen, setelah dosis ketiga CCP diberikan. Setelah itu, titer antibodi anti-NC menurun tetapi tetap dalam kisaran positif, pasien menunjukkan perbaikan bertahap, terapi oksigen dapat dikurangi dan kadar CRP mulai menurun. Pada hari ke-63, pasien dipulangkan ke klinik rehabilitasi di mana ia berangsur-angsur membaik dan dipulangkan pada hari ke-79 dengan hasil tes PCR negatif. Kondisi umumnya terus membaik selama rawat jalan tindak lanjut. Jumlah limfosit secara bertahap meningkat dari hari ke 60 dan ibrutinib dimulai kembali pada hari ke 83 ketika limfosit adalah 12 × 109/L.
Gambar 2. Status klinis, hasil PCR, dan respons serologis pada pasien dengan COVID berkepanjangan-19. Perjalanan waktu status klinis, hasil PCR, dan nilai serologis. (A) Suplementasi oksigen dan tingkat saturasi selama periode rawat inap. (B) Hasil PCR swab nasofaring dan satu sampel dahak (nilai Ct berarti ambang siklus: nilai tinggi menunjukkan jumlah RNA virus yang rendah dan sebaliknya). Cut-off ditunjukkan dengan garis terputus. (C) Hasil uji serologis. Anti-NC diukur berulang kali selama masuk. Antibodi anti-S diukur hanya secara retrospektif. Nilai cut-off untuk kedua assay dan tiga kali pemberian plasma konvalesen diindikasikan. Hasil tes sel T ditunjukkan pada Gambar 3 dan Gambar Tambahan S3 dan S4.
Gambar 3. Reaktivitas dan aktivasi sel T spesifik SARS-CoV-2 dari waktu ke waktu. Reaktivitas dan aktivasi sel T CD4 spesifik SARS-CoV-2 dari waktu ke waktu. Analisis FACS sel T setelah stimulasi PBMC semalam yang diambil sampelnya pada hari ke 53 dan 88 menggunakan peptida yang berasal dari protein lonjakan (S) atau nukleokapsid (NC) SARS-CoV-2. (A) Reaktivitas sel T CD4 terhadap protein S (CD4 S) dan reaktivitas sel T CD8 terhadap protein NC (CD8 NC) ditunjukkan sebagai persen CD154 plus TNF plus total CD4 plus sel T, atau sebagai persen CD137 ditambah IFN ditambah dari total CD8 ditambah sel T, masing-masing. (B) Frekuensi penanda aktivasi (PD1 dan CD38) positif SARS-CoV-2 CD4 reaktif plus sel T dari waktu ke waktu. (C) Frekuensi penanda aktivasi (PD1 dan CD38) positif SARS-CoV-2 CD8 reaktif plus sel T dari waktu ke waktu.
3. Analisis Tambahan
Dalam retrospeksi, yaitu, setelah pasien pulih dan akhirnya keluar dari rumah sakit, analisis serologis diperpanjang dengan pengukuran antibodi lonjakan (S) yang lebih sensitif dan lebih relevan (SARS-CoV-2 total antibodi ELISA WS{ {2}}, WantaiBiologicals), dan pengukuran antibodi BK polyomavirus (BKPyV) untuk mempelajari tentang latar belakang kekebalan antivirus humoral pada pasien ini (8). Sebelum pemberian CCP, tidak ada aktivitas antibodi anti-S SARS-CoV-2 yang terdeteksi (Gambar 2C), sementara antibodi BKPyV hadir (Gambar Tambahan S1).
Sejak pemberian CCP pertama, anti-Santibodi terdeteksi, sementara antibodi anti-NC terdeteksi setelah dosis kedua, menghilang lagi. Setelah dosis ketiga antibodi anti-NC CCP menurun perlahan menjadi negatif pada hari ke-88, sementara antibodi anti-S menunjukkan penurunan sedang, diikuti dengan peningkatan yang menunjukkan produksi antibodi autologus (Gambar 2C). Sebagai perbandingan, respons anti-S nol yang kuat dititrasi tetapi tidak menunjukkan pola gigi gergaji sebagai respons terhadap pemberian CCI seperti yang diamati untuk antibodi anti-NC (Gambar Tambahan S2).
Untuk menyelidiki kontribusi respons imun seluler terhadap perjalanan klinis dan pemberantasan virus, respons sel T CD4 dan CD8 spesifik SARS-CoV-2 diukur pada hari ke-53. Sel mononuklear darah tepi dirangsang semalaman dengan tumpang tindih {{5} }kumpulan peptida mer dari protein struktural membran (M), nukleokapsid (NC), dan protein lonjakan (S) (Miltenyi Biotec bv, Leiden, Belanda). Analisis flow cytometric (FACS) dilakukan untuk menentukan frekuensi dan status aktivasi sel T. Metode yang lebih rinci disediakan dalam Bahan Tambahan. Hasilnya menunjukkan sel T CD4 reaktif SARS-CoV-2 khusus untuk protein M, NC, dan S, dan sel T CD8 reaktif SARS-CoV-2 yang sebagian besar spesifik untuk protein NC (Gambar 3 dan S3). Sel T reaktif SARS-CoV-2 mengekspresikan penanda aktivasi PD1 dan CD38 yang menunjukkan aktivasi in vivo (Gambar 3B, C). Tes seluler diulangi pada hari ke 88, empat minggu setelah pelepasan terakhir dan 25 hari setelah PCR positif terakhir, yang menunjukkan bahwa sel T spesifik SARS-CoV-2 masih ada (Gambar 3A). Sel T spesifik SARS-CoV-2 dan sel T total pada hari ke-88 kurang aktif dibandingkan dengan hari ke-53, sesuai dengan penurunan respons setelah pembersihan virus (Gambar 3B, C, dan S4).
Analisis molekuler SARS-CoV-2 diperluas dengan whole genome sequencing (WGS) dari semua sampel dengan viral load yang cukup (CT <30), untuk memantau terjadinya mutasi sebagai akibat dari tekanan imunologis yang dipaksakan oleh administrasi CCP pada pasien immunocompromised ini (Tabel S1). Urutan genom SARS-CoV-2 awal milik garis keturunan B.1.1.209 [9], yang lazim di Belanda pada saat infeksi pada Desember 2020, dengan total 24 substitusi nukleotida di seluruh genom dibandingkan dengan galur asli Wuhan-1 (10 sinonim dan 14 tidak sinonim; Tabel S1). Selama masa tindak lanjut, substitusi non-sinonim yang terdeteksi pada setidaknya dua sampel berturut-turut diamati pada posisi 5178 dan 5184, menghasilkan penggantian asam amino T820I dan P822L yang terletak di NSP3 yang terlibat dalam replikasi virus, tetapi tidak ada mutasi non-sinonim pada protein S .
4. Diskusi
Pasien dengan hipogammaglobulinemia sekunder akibat B-CLL ini mengalami COVID yang berkepanjangan-19 terkait dengan replikasi virus yang sedang berlangsung. Perbaikan klinis yang terus-menerus dan akhirnya pemberantasan virus terjadi setelah tiga kali rawat inap dan tiga kali pemberian PKC. Meskipun tidak dapat dikesampingkan bahwa dia akan pulih tanpa pengobatan PKC, hal ini tampaknya tidak mungkin mengingat kegagalan pernapasan progresif akhir dengan viral load tinggi yang terus-menerus sementara koinfeksi dengan Aspergillus dan Pseudomonas diobati secara memadai. Pertama, penghentian ibrutinib dan pengobatan dengan deksametason pada pasien kami dibahas, diikuti dengan evaluasi respon imun humoral dan seluler dan tempat vaksinasi dalam pengaturan ini.
Pada awal masuk pertama, 21 hari setelah timbulnya penyakit, ibrutinib dihentikan karena pada saat itu tidak ada respons antibodi SARS-CoV-2 yang terdeteksi. Hal ini dilakukan dengan asumsi bahwa penghambatan oleh ibrutinib terhadap tirosin kinase Bruton dalam sel B dan interleukin-2-kinase sel T yang dapat diinduksi dalam sel T mengganggu respons sel B dan sel T, yang keduanya diperlukan untuk pembersihan virus. Namun, dalam retrospeksi, dapat dipertanyakan apakah penghentian ibrutinib diperlukan atau bahkan mungkin merugikan. Pada pasien dengan CLL, pengobatan dengan ibrutinib telah dikaitkan dengan pemulihan sebagian fungsi imun humoral dan seluler dan lebih sedikit infeksi [10,11], meskipun risiko Aspergillosis pada awalnya meningkat [12].
Menariknya, efek positif ibrutinib pada perjalanan COVID-19 telah dilaporkan pada pasien dengan atau tanpa penyakit hematologi [3,13,14]. Pada saat penulisan ini, beberapa uji coba acak ibrutinib sebagai modalitas terapi bahkan sedang berlangsung, yang bertujuan untuk mengurangi respons hiperimun akibat COVID parah-19 pada pasien imunokompeten dengan peradangan tingkat tinggi [9]. Pada pasien dengan CLL, para ahli di lapangan berhati-hati terhadap penghentian ibrutinib secara tiba-tiba [15].
Pasien kami menerima deksametason selama dua rawat inap pertama, yang merupakan standar perawatan di rumah sakit kami untuk COVID parah-19 pada saat itu, berdasarkan laporan efek positif pada kelangsungan hidup kasus parah melalui peredaman respons hiperinflamasi yang tidak tepat [ 16,17]. Namun, glukokortikosteroid diketahui menghambat berbagai respon imun bawaan dan adaptif dan menginduksi apoptosis limfosit yang dapat mengganggu perkembangan respon imun adaptif dan menyebabkan pelepasan virus yang berkepanjangan. Yang terakhir adalah efek pengobatan yang tidak diinginkan yang diketahui dengan deksametason. Pada pasien seperti yang dijelaskan di sini dengan parameter peradangan yang relatif rendah terkait dengan viral load yang tinggi di akhir penyakit, kontribusi peradangan terhadap patogenesis mungkin lebih kecil daripada kerusakan akibat virus. Dalam retrospeksi, efek negatif deksametason mungkin lebih besar daripada efek menguntungkan potensial. Pada pasien dengan respon imun yang sudah terganggu, risiko gangguan pembersihan virus akibat deksametason harus ditimbang dengan hati-hati terhadap kemungkinan efek antiinflamasi yang menguntungkan.
Baik respons humoral maupun seluler berkontribusi pada pembersihan infeksi SARSCoV-2, meskipun terdapat variasi antarindividu yang besar dalam kinetika respons [18]. Mengenai kekebalan humoral, pasien kami masih seronegatif tiga minggu setelah sakit, sehingga memerlukan pengobatan dengan CCP. Menariknya, indeks antibodi penawar yang dilaporkan menurun dengan cepat setelah dua dosis pertama CCP, yang mendorong pemberian dosis tambahan CCP. Hanya dalam retrospeksi, ditemukan bahwa indeks antibodi yang dilaporkan mewakili antibodi anti-NC sementara indeks antibodi protein anti-S yang relevan secara klinis tetap tinggi setelah dosis pertama CCP. Hal ini dapat disebabkan oleh konsentrasi anti-NC yang lebih rendah daripada anti-S IgG di CCP, pembersihan antibodi anti-NC yang lebih cepat melalui kompleks dengan protein NC berlebih, atau sensitivitas yang lebih rendah dari uji antibodi anti-NC. Perbedaan pola yang luar biasa antara respons antibodi anti-NC (gigi gergaji) dan anti-S (datar) yang diamati di sini menunjukkan perbedaan dalam kinetika antibodi terhadap antigen struktural ini di dalam pasien ini atau dapat mencerminkan perbedaan dalam sensitivitas pengujian. Pentingnya klinis dari pengamatan ini tidak jelas karena respon anti-S yang bertanggung jawab untuk menetralkan dan membersihkan virus.
Pada saat perbaikan klinis dan viral load yang menurun secara progresif, respons CD4 plus dan CD8 plus sel T SARS-CoV yang luas-2-spesifik terhadap berbagai antigen terdeteksi, yang mencerminkan bahwa sistem kekebalan pasien mampu meningkatkan respons tersebut. Secara keseluruhan, temuan ini menunjukkan bahwa CCP dalam kombinasi dengan terapi oksigen hanya mengulur waktu sampai respon sel T dan kemungkinan sel B autolog berkembang, yang sangat diperlukan untuk pembersihan dan penyembuhan virus. Belum diketahui apakah sel T helper, sel T sitotoksik, dan antibodi semuanya penting untuk penyembuhan atau ada redundansi. Dalam model infeksi kera, penipisan sel CD8 plus T pada kera yang sembuh membatalkan kekebalan alami terhadap tantangan ulang, menunjukkan peran penting sel CD8 plus T untuk perlindungan jangka panjang [19]. Mengingat bahwa antibodi tidak dapat mencapai virus intraseluler, masuk akal bahwa sel CD8 plus T sangat penting untuk pembersihan virus. Meskipun uji sel T yang dijelaskan di atas mungkin tidak tersedia secara umum, uji yang lebih kuat dan tidak memakan banyak tenaga telah dikembangkan untuk mendeteksi respons sel T terhadap antigen-2 SARS-CoV [20].
Beberapa ulasan dan meta-analisis menunjukkan bahwa tidak ada manfaat yang jelas dari CCP pada pasien imunokompeten yang dirawat di rumah sakit dengan COVID-19 [4,5]. Namun, pemberian awal CCP dalam waktu tujuh hari sejak timbulnya gejala dapat menghasilkan peluang keberhasilan terbesar [21,22]. Selain itu, beberapa seri kasus menunjukkan bahwa ini dapat bermanfaat pada pasien dengan B-CLL dan disfungsi imun humoral [21]. Bahwa CCP juga mengarah pada hasil yang lebih baik pada pasien imunokompeten hanya ketika diberikan sangat awal dalam perkembangan penyakit [4,5] mungkin dijelaskan oleh fakta bahwa ketika diberikan pada tahap selanjutnya dari serokonversi 'autologus' penyakit sudah terjadi. Jadi, nilai CCP dalam COVID-19, jika ada, sangat bergantung pada waktu. Menariknya, pasien dengan infeksi SARS-CoV-2 yang lebih parah bahkan memiliki respons antibodi yang lebih kuat terhadap protein lonjakan dan nukleokapsid [23]. Temuan berlawanan ini dijelaskan oleh antibodi yang diarahkan oleh SARS-CoV2-yang secara fungsional memblokir produksi sel pengekspres gen yang distimulasi interferon terkait penyakit ringan [24].
Mekanisme aksi yang mendasari efek CCP diperkirakan adalah pengikatan antibodi penawar ke domain pengikat reseptor antigen lonjakan virus, sehingga menghambat masuknya virus ke dalam sel target [21]. CCP diproduksi dan dikalibrasi berdasarkan tingkat antibodi penawar in vitro. Pada pasien yang dijelaskan di sini, titer anti-NC yang diukur tampaknya berkorelasi lebih baik dengan perjalanan klinis daripada titer anti-S dan mungkin mencerminkan aktivitas penyakit lebih dari itu yang mewakili respons antibodi penawar yang cukup. Kasus ini mengilustrasikan bahwa kesadaran akan perbedaan antara respons anti-S dan anti-NC dapat relevan secara klinis karena kami menemukan hanya secara retrospektif dan titer anti-NC tidak sesuai untuk memandu terapi dengan CCP. Di rumah sakit kami, serologi sekarang ditawarkan secara terpisah untuk status pasca vaksinasi (anti-S) dan pasca infeksi (anti-NC).
Ketika perbaikan klinis setelah pemberian CCP pertama tidak diamati, beberapa kekhawatiran bahwa pengobatan CCP berulang dapat mengakibatkan pemilihan virus bermutasi yang lolos dari netralisasi oleh antibodi pemulihan. Namun, analisis WGS mengungkapkan bahwa tidak ada mutasi nukleotida pada gen S yang terjadi selama pengobatan CCP, dan hanya empat substitusi nonsinonim yang terdeteksi di wilayah genom virus lainnya selama masa tindak lanjut, terutama pada NSP3 yang tidak termasuk dalam partikel virus tetapi terlibat dalam kompleks replikasi virus intraseluler.
Pasien dengan berbagai gangguan kekebalan sekarang bertanya apakah mereka dapat dan harus divaksinasi COVID-19. Bagi sebagian besar pasien, jawabannya adalah ya, walaupun kualitas dan kuantitas respons imun mungkin kurang optimal dan mungkin juga bergantung pada vaksin tertentu. Misalnya, pasien kanker memiliki respons yang lebih rendah terhadap vaksinasi terhadap COVID-19 dan pasien yang menggunakan ibrutinib merespons vaksinasi influenza dengan buruk [25,26]. Pasien dengan CLL, terutama yang menggunakan ibrutinib menunjukkan respons yang buruk terhadap vaksinasi mRNA COVID-19 [27,28]. Namun, mungkin lebih bijaksana untuk menunda vaksinasi dalam situasi penekanan kekebalan yang parah seperti di awal setelah transplantasi atau setelah penggunaan terapi pengurang sel B yang hampir mematikan respons humoral.
Pada pasien dengan CLL, sel CD4 plus T menunjukkan aktivitas penolong yang sangat terganggu, yang merupakan penyebab utama seringnya hipogammaglobulinemia dan berkontribusi pada respons yang buruk terhadap vaksin, tetapi respons apa pun mungkin lebih baik daripada tidak sama sekali [1]. Studi yang sedang berlangsung yang mengukur antibodi anti-S pasca-vaksinasi dan tanggapan sel T serta data tindak lanjut klinis di berbagai populasi akan menjelaskan lebih banyak tentang tingkat perlindungan apa yang dapat dicapai di berbagai populasi dengan gangguan kekebalan.
Pasien CLL dengan hipogammaglobulinemia sering diobati dengan imunoglobulin. Saat ini, produk imunoglobulin komersial belum mengandung tingkat antibodi pelindung yang memadai untuk mencegah COVID-19 tetapi ini dapat berubah ketika lebih banyak donor menjadi seropositif karena vaksinasi dan infeksi alami. Produk imunoglobulin intravena dari donor yang sembuh dari COVID-19 (bernama COVIg) kini tersedia di Belanda.
Berdasarkan hubungan antara perjalanan klinis dan respons humoral dan seluler, kami sekarang berpikir bahwa CCP bersama dengan terapi oksigen hanya mengulur waktu hingga perkembangan lambat respons sel T spesifik virus, yang pada akhirnya mengarah pada pembersihan dan penyembuhan virus. Kontribusi dosis tambahan CCP masih dipertanyakan. Kami tidak menemukan perkembangan varian escape selama pengobatan CCP. Studi lebih lanjut diperlukan untuk mengkorelasikan parameter virus dan inflamasi, serta respons imun humoral dan seluler terhadap perjalanan klinis, guna memberikan landasan yang lebih kuat untuk terapi yang benar-benar individual bagi pasien COVID-19.
Bahan Pelengkap:
Berikut ini tersedia online di https://www.mdpi.com/article/10 .3390/idr13040077/s1, Gambar S1. Serologi untuk BK polyomavirus dan coronavirus musiman 229E-N. Gambar S2. Antibodi anti-S (Wantai) dalam pengenceran plasma. Gambar S3. Analisis FACS sel T diperoleh setelah stimulasi PBMC semalam. Gambar S4. Ekspresi penanda aktivasi pada CD4 plus dan CD8 plus sel T. Tabel S1. Urutan seluruh genom dari semua sampel nasofaring dengan viral load yang cukup (CT <30).
Kontribusi Penulis:
Konseptualisasi, SMA dan JLJH; analisis tambahan, CRP, SAB, MCWF, HLZ dan MHMH; menulis—penyusunan draf asli, SMA, JLJH dan JS; menulis—review dan editing, JLJH, HLZ, JMT dan SMA; visualisasi, SMA; supervisi, SMA; administrasi proyek, JLJH Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.
Pendanaan:
Penelitian ini tidak menerima pendanaan eksternal
Pernyataan Dewan Peninjau Kelembagaan:
Tak dapat diterapkan.
Pernyataan Persetujuan yang Diinformasikan:
Informed consent tertulis telah diperoleh dari pasien untuk menerbitkan makalah ini.
Ucapan terima kasih:
Penulis berterima kasih kepada pasien yang dijelaskan dalam laporan ini atas kerja samanya dan semua tenaga medis yang merawat atau menyediakan fasilitas diagnostik kepada pasien-19 COVID atas upaya berkelanjutan mereka di masa yang tidak biasa ini.
Konflik kepentingan:
Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
Referensi
1. Forconi, F.; Moss, P. Gangguan sistem kekebalan normal pada pasien dengan CLL. Darah 2015, 126, 573–581. [Referensi Silang]
2. Mato, AR; Roeker, LE; Lamanna, N.; Alan, JN; Leslie, L.; Pagel, JM; Patel, K.; Osterborg, A.; Wojenski, D.; Kamdar, M.; et al. Hasil COVID-19 pada pasien dengan CLL: Pengalaman internasional multisenter. Darah 2020, 136, 1134–1143. [Referensi Silang] [PubMed]
3. Scarfo, L.; Chatzikonstantinou, T.; Rigolin, GM; Quaresmini, G.; Motta, M.; Vitale, C.; Garcia-Marco, JA; Hernandez-Rivas, JA; Miras, F.; Baile, M.; et al. Keparahan dan kematian COVID-19 pada pasien dengan leukemia limfositik kronis: Studi bersama oleh ERIC, Inisiatif Penelitian Eropa tentang CLL, dan Kampus CLL. Leukemia 2020, 34, 2354–2363. [Referensi Silang] [PubMed]
4. Janiaud, P.; Axfors, C.; Schmitt, AM; Gloy, V.; Ibrahimi, F.; Hepprich, M.; Smith, UGD; Haber, NA; Khanna, N.; Moher, D.; et al. Asosiasi Pengobatan Plasma Penyembuhan Dengan Hasil Klinis pada Pasien Dengan COVID-19: Tinjauan Sistematis dan Meta-analisis. JAMA 2021, 325, 1185–1195. [Referensi Silang] [PubMed]
5. Vegivinti, RKPT; Pederson, JM; Saravu, K.; Gupta, N.; Evanson, KW; Kamrowski, S.; Schmidt, M.; Barrett, A.; Trent, H.; Dibas, M.; et al. Kemanjuran terapi plasma pemulihan untuk COVID-19: Tinjauan sistematis dan meta-analisis. J.Clin. Apher. 2021, 36, 470–482. [Referensi Silang] [PubMed]
6. Niu, A.; McDougal, A.; Ning, B.; Safa, F.; Luk, A.; Mushatt, DM; Nachabe, A.; Zwezdaryk, KJ; Robinson, J.; Peterson, T.; et al. COVID-19 dalam transplantasi sel induk alogenik: Probabilitas negatif palsu yang tinggi dan peran CRISPR dan plasma pemulihan. Transplantasi Sumsum Tulang. 2020, 55, 2354–2356. [Referensi Silang]
7. Ormazabal Velez, I.; Indurain Bermejo, J.; Espinoza Perez, J.; Imaz Aguayo, L.; Delgado Ruiz, M.; Garcia-Erce, JA Dua pasien dengan rituximab terkait dengan kadar gammaglobulin yang rendah dan infeksi covid-19 yang kambuh yang diobati dengan plasma pemulihan. Transfusi. Apher. Sains. 2021, 60, 103104. [Ref Silang]
8. Kamminga, S.; van der Meijden, E.; Feltkamp, MCW; Zaaijer, HL Seroprevalensi dari empat belas polyomavirus manusia ditentukan pada donor darah. PLoS SATU 2018, 13, e0206273. [Referensi Silang]
9. Studi Kapsul Ibrutinib Oral untuk Menilai Kegagalan Pernapasan pada Peserta Dewasa Dengan Sindrom Pernafasan Akut Parah Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) dan Cedera Paru. Tersedia online: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?recrs=&cond= Covid19&term=ibrutinib&cntry=&negara bagian=&kota{{11} }&dist= (diakses pada 1 April 2021).
10. Matahari, C.; Tian, X.; Lee, YS; Gunti, S.; Lipsky, A.; Herman, SE; Salem, D.; Stetler-Stevenson, M.; Yuan, C.; Kardava, L.; et al. Pemulihan parsial imunitas humoral dan lebih sedikit infeksi pada pasien dengan leukemia limfositik kronis yang diobati dengan ibrutinib. Darah 2015, 126, 2213–2219. [Referensi Silang]
11. Yin, Q.; Sivina, M.; Robins, H.; Yusko, E.; Vignali, M.; O'Brien, S.; Keating, MJ; Ferrajoli, A.; Estrov, Z.; Jain, N.; et al. Terapi Ibrutinib Meningkatkan Keragaman Repertoar Sel T pada Pasien dengan Leukemia Limfositik Kronis. J. Imunol. 2017, 198, 1740–1747. [Referensi Silang]
12. Blez, D.; Blaise, M.; Soussain, C.; Boissonnas, A.; Meghraoui-Kheddar, A.; Menezes, N.; Portalier, A.; Combadiere, C.; Leblond, V.; Ghez, D.; et al. Ibrutinib menginduksi beberapa cacat fungsional dalam respon neutrofil terhadap Aspergillus fumigatus. Hematologica 2020, 105, 478–489. [Referensi Silang]
13. Maynard, S.; Ros-Soto, J.; Chaidos, A.; Innes, A.; Paleja, K.; Mirvis, E.; Buti, N.; Tajam, H.; Palanicawandar, R.; Milojkovic, D. Peran ibrutinib dalam hiperinflamasi-19 COVID: Laporan kasus. Int. J. Menginfeksi. Dis. 2021, 105, 274–276. [Referensi Silang] [PubMed]
14. Thibaud, S.; Tremblay, D.; Bhalla, S.; Zimmerman, B.; Sigel, K.; Gabrilove, J. Peran protektif penghambat tirosin kinase Bruton pada pasien leukemia limfositik kronis dan COVID-19. Sdr. J. Hematol. 2020, 190, e73–e76. [Referensi Silang]
15. COVID-19 dan CLL: Pertanyaan Umum. Tersedia online: https://hematology.org/covid-19/covid-19-and-cll (diakses pada 1 April 2021).
16. Grup, RC; Horby, P.; Lim, WS; Emerson, JR; Mafham, M.; Bel, JL; Linsell, L.; Staplin, N.; Terang, C.; Ustianowski, A.; et al. Deksametason pada Pasien Rawat Inap dengan Covid-19. N.Engl. J.Med. 2021, 384, 693–704. [Referensi Silang]
17. Tomazini, BM; Maia, IS; Cavalcanti, AB; Berwanger, O.; Rosa, RG; Veiga, VC; Avezum, A.; Lopes, RD; Bueno, FR; Silva, M.; et al. Efek Dexamethasone pada Days Alive dan Bebas Ventilator pada Pasien Dengan Sindrom Distres Pernafasan Akut Sedang atau Berat dan COVID-19: Uji Klinis Acak CoDEX. JAMA 2020, 324, 1307–1316. [Referensi Silang] [PubMed]
18. Dan, JM; Mateus, J.; Kato, Y.; Hastie, KM; Yu, ED; Faliti, CE; Grifoni, A.; Ramirez, SI; Haupt, S.; Frazier, A.; et al. Memori imunologis terhadap SARS-CoV-2 dinilai hingga 8 bulan setelah infeksi. Sains 2021, 371, eabf4063. [Referensi Silang]
19. McMahan, K.; Yu, J.; Mercado, NB; Loos, C.; Tostanoski, LH; Chandrashekar, A.; Liu, J.; Peter, L.; Atyeo, C.; Zhu, A.; et al. Korelasi perlindungan terhadap SARS-CoV-2 pada kera rhesus. Alam 2021, 590, 630–634. [Referensi Silang]
20. Quantiferon SARS-CoV-2. Tersedia online: https://www.qiagen.com/gb/resources/resourcedetail?id=68fa6418-35fb-4e61-a0 a2-37 aa40dfce05&lang=en (diakses pada 1 April 2021).
21. Focosi, D.; Franchini, M. COVID-19 menetralkan terapi berbasis antibodi pada defisiensi imun humoral: Tinjauan naratif. Transfusi. Apher. Sains. 2021, 60, 103071. [Ref Silang]
22. Libster, R.; Perez Marc, G.; Wappner, D.; Coviello, S.; Bianchi, A.; Braem, V.; Esteban, I.; Caballero, MT; Kayu, C.; Berrueta, M.; et al. Terapi Plasma Titer Tinggi Dini untuk Mencegah Covid Parah-19 pada Orang Dewasa yang Lebih Tua. N.Engl. J.Med. 2021, 384, 610–618. [Referensi Silang]
23. Guthmiller, JJ; Stovicek, O.; Wang, J.; Changrob, S.; Li, L.; Halfmann, P.; Zheng, NY; Utset, H.; Stamper, CT; Dugan, HL; et al. SARS-CoV-2 Keparahan Infeksi Terkait dengan Imunitas Humoral Unggul terhadap Spike. mBio 2021, 12, e02940-20. [Referensi Silang]
24. Sisir, AJ; Courau, T.; Kuhn, NF; Hu, KH; Ray, A.; Chen, WS; Kunyah, NW; Cleary, SJ; Kushnoor, D.; Reeder, GC; et al. Ketiadaan global dan penargetan status kekebalan protektif pada COVID parah-19. Alam 2021, 591, 124–130. [Referensi Silang] [PubMed]
25. Douglas, AP; Trubiano, JA; Barr, saya.; Leung, V.; Slavin, MA; Tam, CS Ibrutinib dapat mengganggu respons serologis terhadap vaksinasi influenza. Hematologica 2017, 102, e397–e399. [Referensi Silang] [PubMed]
26.Solodky, ML; Galvez, C.; Rusia, B.; Detourbet, P.; N'Guyen-Bonin, V.; Tuan, AL; Zrounba, P.; Blay, JY Menurunkan tingkat deteksi antibodi SARS-COV2 pada pasien kanker dibandingkan petugas kesehatan setelah gejala COVID-19. Ann. Oncol. 2020, 31, 1087–1088. [Referensi Silang] [PubMed]
27. Herishanu, Y.; Avivi, saya.; Aharon, A.; Shefer, G.; Lewi, S.; Bronstein, Y.; Morales, M.; Ziv, T.; Shorer Arbel, Y.; Scarfò, L.; et al. Kemanjuran vaksin COVID-16 mRNA BNT162b2-19 pada pasien leukemia limfositik kronis. Darah 2021, 137, 3165–3173. [Referensi Silang]
28. Parry, H.; McIlroy, G.; Bruton, R.; Ali, M.; Stephens, C.; Damery, S.; Berang-berang, A.; McSkeane, T.; Rolfe, H.; Faustini, S.; et al. Respons antibodi setelah vaksinasi Covid-19 pertama dan kedua pada pasien dengan leukemia limfositik kronis. Kanker Darah J. 2021, 11, 136. [Referensi Silang]
Jaap LJ Hanssen 1,*, Johan Stienstra 2 , Stefan A. Boers 3 , Cilia R. Pothast 4 , Hans L. Zaaijer 5 , Jennifer M. Tjon 4 , Mirjam HM Heemskerk 4 , Mariet CW Feltkamp 3 and Sandra M. Arend 1
1 Department of Infectious Diseases, Leiden University Medical Center, C5-P, Albinusdreef 2, 2333 ZA Leiden, The Netherlands; smarend@lumc.nl
2 Departemen Penyakit Dalam, Pusat Medis Universitas Leiden, Albinusdreef 2, 2333 ZA Leiden, Belanda; j.stienstra@lumc.n
3 Departemen Mikrobiologi Medis, Pusat Medis Universitas Leiden, E4-P, Albinusdreef 2, 2333 ZA Leiden, Belanda; sboer@lumc.nl (SAB); MCVFeltkamp@lumc.nl (MCWF)
4 Departemen Hematologi, Pusat Medis Universitas Leiden, C2-R, Albinusdreef 2, 2333 ZA Leiden, Belanda; CApothast@lumc.nl (CRP); Jtjon@lumc.nl (JMT); MHM@lumc.nl (MHMH)
5 Sanquin Blood Supply Foundation, Plesmanlaan 125, 1066 CX Amsterdam, The Netherlands; Hzaaijer@sanquin.nl
* Korespondensi: j.l.j.hanssen@lumc.nl; Tel.: plus 31-71-5262620
For more information:1950477648nn@gmail.com
