Faktor Umum Penyakit Alzheimer dan Artritis Reumatoid—Patomekanisme dan Pengobatan Bagian 3

Pada gilirannya, Kao dkk. [106], dalam studi kasus-kontrol pada 2.271 pasien dengan DA dan 6.813 pasien dalam kelompok kontrol tanpa DA, menunjukkan hubungan terbalik antara DA dan RA sebelumnya.

Seiring bertambahnya usia, apakah Anda mulai merasa daya ingat semakin menurun, atau bahkan sering lupa akan hal-hal penting yang harus dilakukan atau informasi umum seperti nama dan nomor telepon? Fenomena ini sangat umum terjadi dalam kehidupan, dan seringkali orang mengaitkannya dengan pengaruh usia. Namun, penelitian menunjukkan bahwa tidak ada hubungan penting antara DA (penyakit Alzheimer) dan kehilangan ingatan.

Pertama-tama, kita harus menyadari bahwa kehilangan ingatan adalah fenomena fisiologis yang normal. Seiring bertambahnya usia, sel-sel otak kita mulai berkurang dan fungsi neuron secara bertahap melemah, yang menyebabkan hilangnya memori. Namun tidak seperti AD, kehilangan ingatan normal terkait usia tidak mencapai tingkat yang serius, dan ini hanya merupakan proses yang relatif lambat, bukan terjadi secara tiba-tiba.

Kedua, DA merupakan penyakit yang tidak bergantung pada usia yang biasanya terjadi pada orang paruh baya dan lanjut usia di atas 50 tahun. Orang sering salah mengira bahwa setiap orang akan menderita DA di usia lanjut, padahal kenyataannya tidak demikian. Kebanyakan lansia mempunyai daya ingat dan kemampuan kognitif yang sangat kuat, masih dapat hidup sehat, serta berperan penting dalam kehidupan sosial dan keluarga.

Terakhir, menjaga kesehatan fisik dan mental adalah cara terbaik untuk mencegah DA dan kehilangan ingatan. Memperhatikan peralihan perhatian dalam hidup, memperbanyak aktivitas fisik, melakukan aktivitas berpikir, dan interaksi sosial yang baik adalah cara yang baik untuk menjaga kesehatan otak. Selain itu, Anda juga harus menjaga pola makan dan tidur yang sehat, mengonsumsi nutrisi dalam jumlah yang tepat, dan menghindari penggunaan obat-obatan dan minuman beralkohol secara berlebihan agar tubuh tetap sehat.

Singkatnya, DA bukanlah masalah yang dihadapi semua orang lanjut usia. Bahkan di usia tua, kehilangan ingatan dapat dicegah dan dikendalikan melalui pola hidup sehat dan aktif. Selama kita menjaga kebiasaan hidup yang baik dan sikap positif, kita dapat menjaga kesehatan otak dan daya ingat yang kuat. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena juga dapat mengatur keseimbangan neurotransmiter, seperti meningkatkan kadar asetilkolin dan faktor pertumbuhan, yang sangat penting untuk daya ingat dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche juga dapat meningkatkan aliran darah dan meningkatkan pengiriman oksigen, yang dapat memastikan otak memperoleh nutrisi dan energi yang cukup, sehingga meningkatkan vitalitas dan daya tahan otak.

Klik Tahu untuk meningkatkan memori kerja

Usia rata-rata kelompok penelitian adalah 76,5 ± 7,9 tahun, sedangkan rata-rata usia kelompok kontrol adalah 76,5 ± 8,3 tahun. Setelah analisis data, perbedaan signifikan teridentifikasi berdasarkan wilayah geografis (p < 0.001), tingkat urbanisasi (p {{10}}.{{ 20}}02), hipertensi (p <0,001), diabetes (p=0,027), hiperlipidemia (p <0,001), stroke (p <0,001), dan penyakit jantung koroner (p <0,001) antara kasus dan kelompok kontrol setelah mencocokkan jenis kelamin, kelompok umur, dan tahun tanggal indeks.

Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam pendapatan bulanan antara kelompok kasus dan kelompok kontrol. Studi tersebut menunjukkan bahwa timbulnya RA lebih awal berhubungan negatif dengan DA bahkan pada orang yang menderita penyakit penyerta.

Meskipun ada korelasi ini, penulis mencatat bahwa penelitian ini tidak memperhitungkan beberapa faktor. Pertama, database yang digunakan oleh para peneliti tidak berisi informasi tentang adanya penanda inflamasi.

Terlebih lagi, database tersebut tidak memiliki wawancara keluarga dan indikasi kemungkinan kecenderungan genetik. Para peneliti mencatat bahwa faktor-faktor tersebut dapat mempengaruhi fungsi kognitif dan memalsukan hasil penelitian.

Basis data juga tidak memiliki informasi mengenai tes biokimia atau pencitraan medis. Selain itu, mayoritas penduduk Tiongkok direkrut untuk penelitian ini, sehingga tidak memungkinkan untuk menggeneralisasikan hasil dan menghubungkannya dengan masyarakat umum [106].

Kesimpulan serupa dicapai oleh Policicchio dkk. [107], yang menetapkan bahwa RA dikaitkan dengan insiden DA yang lebih rendah. Para peneliti telah menunjukkan bahwa tidak ada hubungan antara penggunaan NSAID dan AD. Meta-analisis yang ditunjukkan mencakup delapan studi kasus-kontrol dan dua studi populasi. Hubungan sebab akibat ditentukan berdasarkan MR yang telah dibahas sebelumnya.

Analisis literatur sebelumnya menunjukkan bahwa RA dikaitkan dengan insiden DA yang lebih rendah. Penulis penelitian mempertanyakan hipotesis ini karena analisis MR tidak menunjukkan korelasi antara AD dan RA. Meskipun terdapat bukti epidemiologis yang mendukung validitas klaim tersebut, penulis menyadari bahwa tidak ada hubungan sebab akibat antara entitas penyakit ini.

Peneliti berpendapat bahwa dampak yang besar terhadap validitas tesis dipengaruhi oleh faktor-faktor yang mengganggu penelitian seperti kesalahan seleksi atau diagnosis banding RA [107].

Oleh karena itu, literatur menunjukkan bahwa peradangan adalah ciri umum dari RA dan demensia, dan hal ini dikonfirmasi oleh biomarker inflamasi yang umum ditemukan pada kedua penyakit (misalnya, interleukin-6, interleukin-12, protein C-reaktif, mesin 3, endothelin-1,resistin, dan reseptor untuk produk akhir glikasi lanjut) [108].

Selain itu, dengan memeriksa hubungan yang luas antara terjadinya DA, ditemukan adanya hubungan yang signifikan antara terjadinya DA dan reaktivitas berlebihan dari sistem kekebalan tubuh.

Studi-studi ini menunjukkan adanya tumpang tindih genetik antara DA dan penyakit yang diperantarai kekebalan tubuh (109). Meskipun terdapat penanda peradangan yang umum, penyebutan ini harus ditangani dengan sangat hati-hati. Mungkin adanya penanda peradangan tidak menunjukkan korelasi sebab-akibat antara kelainan ini.

Mungkin AD dan RA diatur oleh mekanisme lain dalam pembentukan reaksi inflamasi, dan satu-satunya ciri yang menyatukan keduanya adalah adanya penanda yang ditunjukkan. Topik ini memerlukan penelitian lebih lanjut untuk menjelaskan kemungkinan mekanisme pembentukan kaskade imun baik pada DA pada RA maupun pada kedua kelainan tersebut.

4. Peran Penghalang Darah-Otak pada AD dan RA

Dampak peradangan sistemik (infeksi, kondisi patologis, sepsis) mempengaruhi jaringan dan organ; Namun perlu diperhatikan bahwa sawar darah otak (BBB) ​​menjadi faktor mediasi antara RA dan DA.

Hiperaktivitas sistem kekebalan tubuh, yang ditunjukkan dengan peningkatan konsentrasi mediator inflamasi, berdampak negatif terhadap struktur dan permeabilitas penghalang [110]. Berdasarkan studi ilmiah, permeabilitas penghalang diubah pada pasien RA. Disfungsi penghalang juga dikaitkan dengan penyakit neurodegeneratif, termasuk DA (111).

Di antara mediator sistem kekebalan tubuh, sitokin inflamasi patut mendapat perhatian khusus, karena mereka menunjukkan kemampuan untuk dengan mudah melampaui BBB [112]. Penghalang tersebut dilintasi dengan menggunakan berbagai struktur, yaitu: dengan melewati organ periventrikular [113], dengan menstimulasi saraf vagus [114], dan dengan mengikat langsung ke endotelium, yang mengakibatkan terbukanya sambungan ketat, penetrasi ke dalam. sitokin, dan aktivitasnya di dalam jaringan otak [82]. Hubungan antara RA dan AD telah dipelajari pada tikus dengan arthritis yang diinduksi kolagen (CIA) [115].

Model ini ditandai dengan gambaran klinis RA. Selain aktivitas sistem imun pada penyakit ini, integritas BBB juga dipelajari dengan mengukur ekspresi protein transpor A di pembuluh darah otak. Penelitian tersebut menunjukkan peningkatan astrogliosis, tingkat sitokin perifer dan otak, serta aktivasi mikroglia di otak pada tikus CIA dibandingkan dengan kelompok kontrol.

Perlu disebutkan di sini bahwa astrogliosis diamati pada saat degradasi saraf sebagai respons terhadap cedera, infeksi, atau adanya penyakit neurodegeneratif. Selama penelitian, permeabilitas penghalang diukur menggunakan natrium fluorescein, dan ditemukan bahwa permeabilitas penghalang meningkat secara signifikan pada tikus CIA.

Perubahan vaskular yang diamati dikaitkan dengan peningkatan ekspresi matriks metalloproteinase dan penurunan ekspresi protein sambungan ketat. Occludin adalah salah satu protein tersebut. Peningkatan ekspresi reseptor RAGE di hipokampus, yang terlibat dalam masuknya A dari darah ke otak, juga diamati selama penelitian.

Untuk memvisualisasikan pengangkutan A melalui BBB pada tikus CIA, hewan diberikan A 42 secara intravena. Hal ini menunjukkan bahwa konsentrasi A 42 di korteks dan seluruh otak dibandingkan antara tikus CIA dan kelompok kontrol.

Namun, terlihat bahwa di hipokampus, level A pada CIArat kira-kira 1,8 kali lebih tinggi dibandingkan level kontrol. Hubungan ini menunjukkan peningkatan masuknya A dari darah ke hipokampus tikus CIA [115].

Diduga juga bahwa pasien RA merupakan kelompok yang cenderung mengalami gangguan homeostatis pada pembuluh darah, jantung, dan pembuluh darah otak. Penelitian dilakukan pada hewan pengerat CIA dan menyelidiki disfungsi endotel yang disebabkan oleh peradangan kronis pada RA. Ekspresi protein ketat ditentukan dengan imunofluoresensi immunoblotting dan occludin.

Penurunan ekspresi protein yang terlibat dalam pembentukan persimpangan ketat (okludin) telah dilaporkan. Penelitian ini menyimpulkan bahwa integritas penghalang terganggu dalam patofisiologi RA [116].

5. Strategi Terapi yang Menargetkan Agregat atau Oligomer, Yang Merupakan Bentuk Amiloid Paling Berbahaya

Jumlah protein amiloidogenik yang ditemukan terus meningkat, sehingga menyulitkan diagnosis pasien yang menderita amiloidosis.

Pada tahap pertama pengobatan, penting untuk mengidentifikasi protein amiloidogenik untuk membuat diagnosis yang tepat dan menerapkan pengobatan yang tepat. Diagnosis yang benar didasarkan pada penggunaan tes histokimia [117], tes biokimia [118], analisis genetik [119,120], dan studi pencitraan fungsional.

Pada tahap ini, pendekatan yang paling efektif terhadap pengobatan amiloidosis sistemik adalah dengan menghentikan atau mengurangi sintesis prekursor amiloid [121]. Hal ini menunjukkan bahwa gangguan ekspresi gen terkait menggunakan antisenseoligonukleotida dan RNA interferensi kecil dapat secara signifikan mengurangi jumlah prekursor amiloidogenik.

Solusi seperti itu mempunyai efek positif berupa pengurangan sintesis rantai ringan amiloidogenik [122]. Meskipun memberikan efek yang menjanjikan, penerapan metode ini dalam uji klinis menghadapi beberapa kesulitan, termasuk modulasi konsentrasi RNA pengganggu intraseluler [123]. Inovasi pertama dalam pengobatan amiloidosis dicapai dengan menghambat protease, yang bertanggung jawab atas pembentukan fragmen amiloidogenik. Diperkirakan strategi ini juga dapat diterapkan dalam pengobatan penyakit Alzheimer.

Hal ini karena target terapi pada DA adalah menghambat -dan -sekretase yang menghasilkan peptida amiloidogenik [120]. Selain itu, pendekatan klinis baru menunjukkan pentingnya obat penurun lipid dari kelompok statin, yang dapat mencegah perkembangan DA melalui mekanisme yang berhubungan dengan modulasi kemampuan sekretase untuk memecah prekursor amiloid [124].

Selain itu, obat anti-inflamasi yang digunakan dalam pengobatan DA mungkin mempunyai pengaruh langsung pada aktivitas sekretase [125]. Penggunaan inhibitor sekretase dalam terapi memiliki beberapa keterbatasan. Misalnya, salah satu inhibitor sekretase, R-flurbiprofen (Flurizan TM), memiliki efek terbatas pada pasien dengan DA ringan dan tidak mempengaruhi pasien dengan DA sedang [126].

Selain itu, keterbatasan yang signifikan dari pengobatan tersebut adalah kenyataan bahwa -sekretase mengambil bagian dalam banyak fungsi fisiologis pada manusia. Oleh karena itu, ini adalah enzim yang tidak spesifik untuk APP, karena ia berpartisipasi dalam regulasi pertumbuhan sel dan transformasi protein. Ketidakcukupan ini berkontribusi terhadap efek toksik pada manusia [127].

Efek buruk ini menciptakan cacat berbahaya pada pemrosesan memori, mielinisasi, dan koordinasi motorik [128]. Keterbatasan penggunaan inhibitor sekretase juga merupakan BBB karena sel endotel penghalang ini membatasi difusi molekul besar atau hidrofilik.

Inhibitor sekretase perlu melewati BBB dan membran saraf, karena proses modifikasi APP berjalan di endosom neuron di dalam otak. Diketahui juga bahwa ukuran molekul terbesar yang dapat melewati BBB adalah sekitar 550 DA, sehingga dalam pengembangan obat baru, ukuran molekul menjadi penting (126).

Hal ini juga dianggap bahwa untuk terapi DA, perlu untuk mengobati individu dalam tahap "praklinis" (prasimtomatik) [129]. Kemajuan dalam ilmu pengetahuan dibawa oleh terapi yang baru-baru ini dijelaskan dengan menggunakan sel induk mesenkim (MSC) [130].

Sel-sel ini diisolasi dari sumsum tulang, jaringan adiposa, dan tali pusat [131]. Mereka berpotensi majemuk dan dapat berubah menjadi semua jenis sel: osteoblas, kondrosit, dan adiposit. MSC menunjukkan aktivitas yang luas dan memengaruhi fungsi serta aktivitas sistem imun dengan memodulasi proliferasi mediator utama imunitas bawaan dan imunitas didapat.

Suntikan MSC ke otak pada penderita AD dan intra-artikular pada RA bermanfaat karena peradangan berkurang, proliferasi sel terstimulasi, dan indikator perilaku meningkat [132].

Saat ini, harapan besar ditempatkan pada aducanumab, yang dalam pencitraan PET amiloid membatasi patologi amiloid dan efektif dalam mengurangi demensia pada pasien dalam uji klinis fase III [133]. Jika asumsi selanjutnya terpenuhi, aducanumab mungkin menjadi obat pertama yang memodifikasi perjalanan penyakit, sehingga menegaskan validitas strategi anti-amiloid [133].

Terapi Aducanumab dikaitkan dengan reaksi merugikan yang dikenal sebagai Kelainan Pencitraan Terkait Amiloid (ARIA). Selama terapi, pada model tikus, diamati pendarahan dan pembengkakan otak, yang akibatnya menyebabkan sakit kepala, kebingungan, atau kejang.

Sebagai perbandingan, Xiong dkk. [134] pada tahun 2021 tidak menyadari efek buruk ini setelah terapi dengan antibodi baru yang menargetkan APOE. Antibodi ini ditentukan sebagai HAE-4.

Dalam penelitian pada tikus yang diobati dengan HAE-4, plak amiloid dihilangkan dari jaringan otak dan pembuluh darah tanpa meningkatkan risiko pendarahan ke otak. Terlebih lagi, para peneliti menunjukkan bahwa pembuluh darah otak menunjukkan kemampuan yang lebih besar untuk melebar dan menyempit sesuai kebutuhan, dan peradangan di dalam otak berkurang secara signifikan [134].

Antibodi monoklonal yang menargetkan amiloid juga merupakan kandidat pengobatan yaitu BAN240, yang dikembangkan oleh Eisai dan Biogen (135). Namun, kemungkinan besar bila digunakan sendiri, agen ini tidak akan mampu membatasi atau menyembuhkan patologi amiloidosis yang sedemikian kompleks. Ada harapan besar dalam penggunaan terapi kombinasi [135].

6. Kesimpulan

Peradangan sistemik mempengaruhi munculnya perubahan neurodegeneratif.

Kesamaan patomekanisme AD dan RA terlihat pada aktivitas sistem imun, yang, di bawah pengaruh faktor yang sesuai, menghasilkan biomarker inflamasi (misalnya, interleukin-6, interleukin-12, protein C-reaktif, mesin 3, endotelin-1, resistin, dan reseptor untuk produk akhir glikasi lanjut).

Sitokin memediasi banyak proses dalam tubuh yang mempengaruhi ketatnya sawar darah-otak, termasuk integritasnya, dan secara ketat mengurangi ekspresi sambungan pembentuk oklusi. Selain itu, AD dan RA adalah kelainan yang berhubungan dengan patologi amiloid.

Pada DA, plak A meningkatkan kerentanan neuron terhadap eksitotoksisitas, hilangnya protein sinaptik, dan transmisi kolinergik, sedangkan pada RA, amiloid yang terstimulasi sitokin berkontribusi terhadap degradasi ikatan tulang-sendi.

Insiden DA jauh lebih tinggi pada pasien RA dibandingkan pada orang sehat. Keberadaan jaringan koneksi yang kompleks dijelaskan dengan menunjukkan korelasi antara sistem saraf, kerangka, dan kekebalan tubuh serta mekanisme penuaan organisme. Meskipun terdapat faktor-faktor umum, penyebutan ini harus diperlakukan dengan sangat hati-hati.

Adanya penanda inflamasi mungkin tidak menunjukkan hubungan sebab-akibat antara kelainan-kelainan ini. Ada kemungkinan bahwa AD dan RA memiliki mekanisme inflamasi yang berbeda dan satu-satunya kesamaan yang mereka miliki adalah adanya penanda yang ditunjukkan.

Topik ini memerlukan penelitian lebih lanjut untuk menjelaskan kemungkinan mekanisme kaskade imun pada DA pada RA dan kedua penyakit secara bersamaan.

Saat ini, pengobatan amiloidosis sistemik melibatkan penghentian atau pengurangan sintesis prekursor amiloid, antara lain, dengan mengganggu ekspresi gen terkait menggunakan oligonukleotida antisense dan RNA kecil yang mengganggu.

Inovasi dalam pengobatan amiloidosis juga telah dicapai dengan menghambat protease, yang mungkin juga efektif dalam pengobatan DA. Terapi inovatif yang menggunakan sel induk mesenkim dan antibodi monoklonal yang menargetkan amiloid sangatlah penting.

Karena pengobatan ini tidak memuaskan dan mempunyai banyak efek samping, pencarian strategi terapeutik dengan kemanjuran yang lebih besar dan profil keamanan yang lebih tinggi masih terus dilakukan.

Kontribusi Penulis: Penulisan: PT dan MH, review dan penyuntingan: MH dan JD Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan: Penelitian ini tidak menerima pendanaan eksternal.

Pernyataan Dewan Peninjau Institusional: Tidak berlaku.

Pernyataan Persetujuan yang Diinformasikan: Tidak berlaku.

Pernyataan Ketersediaan Data: Tidak berlaku.

Konflik Kepentingan: Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi

1. Siddiqi, oke; Ruberg, FL Amiloidosis jantung: Pembaruan patofisiologi, diagnosis, dan pengobatan. Tren Kardiovasc. Med.2018, 28, 10–21. [Ref Silang] [PubMed]

2. Perutz, MF Fibril amiloid: Mutasi membuat enzim terpolimerisasi. Alam. 1997, 385, 773–775. [Referensi Silang]

3. Cuaca, DJ; Ledingham, JGG; Warell, DA Amiloidosi. Dalam Buku Teks Kedokteran Oxford, edisi ke-3; Oxford University Press: Oxford, Inggris, 1996; hal.1512–1524.

4. Pauling, L.; Corey, R. Konfigurasi rantai polipeptida dengan orientasi yang disukai di sekitar ikatan tunggal: Dua lembar lipit baru. Proses. Natal. Akademik. Sains. AS 1951, 37, 729–739. [Ref Silang] [PubMed]

5. Sawaya, Bpk; Sambashivan, S.; Nelson, R.; Ivanova, MI; Sievers, SA; Apostol, MI; Thompson, MJ; Balbirnie, M.; Wiltzius, JJ;McFarlane, HT; dkk. Struktur atom duri silang-beta amiloid menunjukkan ritsleting sterik yang bervariasi. Alam 2007, 447, 453–457.[CrossRef]

6. Sunde, M.; Serpell, LC; Bartlam, M.; Fraser, PE; Pepys, MB; Blake, CC Struktur inti umum fibril amiloid difraksi sinar-X bysynchrotron. J.Mol. biologi. 1997, 273, 729–739. [Ref Silang] [PubMed]

7. Pemenang, AE; Phelps, BM; Le, JT; Haris, JD; Trachtenberg, BH; Liberman, SR Patologi muskuloskeletal sebagai tanda peringatan dini amiloidosis sistemik: Tinjauan sistematis terhadap deposisi amiloid dan bedah ortopedi. Gangguan Muskuloskelet BMC 2021, 22, 51. [CrossRef] [PubMed]

8. Reitz, C.; Brayne, C.; Mayeux, R.; Kelly, JW; Maurer, MS Epidemiologi penyakit Alzheimer. Nat. Pendeta Neurol. 2011, 7, 137–152.[CrossRef] [PubMed]

9. Sperry, BW; Vranian, MN; Hachamovitch, R.; Joshi, H.; Ikram, A.; Phelan, D.; Hanna, M. Interaksi dan prognosis subtipe spesifik pada amiloidosis jantung. J.Am. Asosiasi Jantung. 2016, 5, 002877. [CrossRef] [PubMed]

10. Saraiva, MJ Transthyretin amyloidosis: Kisah interaksi yang lemah. FEBS Lett. 2001, 498, 201–203. [Referensi Silang]

11. Kozak, S.; Ulbrich, K.; Migacz, M.; Szydło, K.; Mizia-Stec, K.; Holecki, M. Diagnosis Menantang Amiloidosis Jantung dan Gambaran Klinis Tidak Jelas. Kedokteran 2021, 57, 450. [CrossRef]

12. Hardy, J.; Selkoe, DJ Hipotesis amiloid penyakit Alzheimer: Kemajuan dan masalah dalam perjalanan menuju terapi. Sains.2002, 297, 353–356. [Referensi Silang]

For more information:1950477648nn@gmail.com