Homeostasis Redoks SSP dan Disfungsi pada Penyakit Neurodegeneratif Bagian 1

Abstrak:

Satu paragraf maksimal 200 kata: penyakit neurodegeneratif (ND), seperti penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, dan sklerosis lateral amiotrofik, menimbulkan tantangan global pada populasi menua karena kurangnya pengobatan untuk menyembuhkannya.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) adalah penyakit yang mempengaruhi sistem saraf dan dapat menyebabkan masalah seperti kelemahan otot, atrofi, kesulitan menelan, dan kesulitan bernapas. Meskipun ALS sering disalah artikan dengan penyakit yang menyebabkan hilangnya ingatan dan kemampuan kognitif, ALS tidak mempengaruhi fungsi otak.

Namun demikian, ALS mungkin memiliki beberapa efek psikologis pada pasien, termasuk kemungkinan masalah ringan pada memori dan kognisi, seperti kesulitan berkonsentrasi dan kelelahan. Namun, masalah ini biasanya terbatas pada gejala ringan dan tidak mempengaruhi kehidupan sehari-hari pasien atau sebagian besar aktivitas yang dapat dilakukan.

Mengidap ALS bukan berarti akan terjadi masalah pada daya ingat. Sebaliknya, sikap positif bersifat membangun bagi kesembuhan pasien dan pemulihan fungsi fisik. Oleh karena itu, dalam menghadapi ALS, pasien perlu menjaga sikap optimis dan ceria serta meningkatkan fungsi fisik melalui olahraga aktif dan pengobatan rehabilitasi yang tepat.

Klik tahu cara meningkatkan fungsi otak

Singkatnya, tidak ada hubungan langsung antara ALS dan ingatan, namun pasien perlu menjaga mentalitas yang baik dan sikap positif, yang penting untuk pemulihan dan rehabilitasi fisik. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena memiliki efek antioksidan, anti-inflamasi, dan anti-penuaan, yang dapat membantu mengurangi reaksi oksidasi dan inflamasi di otak, sehingga melindungi kesehatan otak. sistem saraf. Selain itu, Cistanche juga dapat mendorong pertumbuhan dan perbaikan sel saraf, sehingga meningkatkan konektivitas dan fungsi jaringan saraf. Efek tersebut dapat membantu meningkatkan daya ingat, kemampuan belajar, dan kecepatan berpikir, serta dapat mencegah terjadinya disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Meskipun terdapat berbagai gejala klinis spesifik penyakit, ND memiliki beberapa mekanisme patologis umum yang melibatkan stres oksidatif dan peradangan saraf.

Ulasan ini berfokus pada penyebab utama ketidakseimbangan homeostasis redoks sistem saraf pusat (SSP) yang terdiri dari disfungsi mitokondria dan stres endoplasmicreticulum (ER).

Gangguan mitokondria, yang menyebabkan berkurangnya fungsi mitokondria dan peningkatan produksi spesies oksigen reaktif (ROS), dianggap sebagai kontributor utama patogenesis ND. Disfungsi ER telah terlibat dalam ND di mana kesalahan pelipatan protein menyebabkan tekanan ER. Konsekuensi dari tekanan ER berkisar dari peningkatan produksi ROS hingga perubahan penghabisan kalsium dan sinyal proinflamasi pada sel glial.

Kedua jalur patologis tersebut mempunyai hubungan dengan kematian sel tonecroptotic, yang berperan penting dalam penyakit ND. Penargetan farmakologis dari jalur patologis ini dapat membantu meringankan atau memperlambat degenerasi saraf.

Kata Kunci: mitokondria; spesies oksigen reaktif (ROS); stres retikulum endoplasma (ER); respon protein terbuka (UPR); peradangan saraf; ferroptosis; penyakit Alzheimer; Penyakit Parkinson;sklerosis lateral amiotrofik.

1. Pendahuluan

Homeostasis redoks diketahui memainkan peran utama baik dalam fungsi seluler normal maupun penyakit pada sistem saraf pusat (SSP) manusia.

Tinjauan ini bertujuan untuk mencakup beberapa jalur intraseluler utama yang mempengaruhi homeostasis redoks dan relevan dalam lingkup penyakit degeneratif pada SSP. Di sini, kami mengungkapkan beberapa sumbu penghubung penting antara jalur produksi spesies oksigen reaktif (ROS) mitokondria dan ferroptosis, serta pelipatan kembali protein oksidatif dalam retikulum endoplasma (ER) dan peradangan saraf.

Terakhir, kami membahas relevansi jalur ini dalam patogenesis beberapa ND, khususnya penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, amyotrophic lateralsclerosis, dan penyakit Huntington.

2. Homeostasis Redoks di Mitokondria dan Produksi ROS

Metabolisme aerobik yang bergantung pada mitokondria memiliki keuntungan yang jelas dalam produksi substrat pembawa energi seperti ATP (adenosin 50-trifosfat) dan menjaga suhu tubuh atau homeostasis metabolit.

Di sisi lain, mitokondria juga mengambil posisi sentral dalam produksi spesies oksigen reaktif (ROS) intraseluler [1]. Pembuatan ROS mitokondria dimulai pada pelepasan elektron dari rantai transpor elektron (ETC) dan reaksi elektron ini secara langsung dengan oksigen, menghasilkan reduksi satu elektron dan pembentukan radikal anion superoksida O2− (Gambar 1a).

Reduksi superoksida secara berturut-turut menimbulkan spesies radikal oksigen dan hidrogen peroksida, yang dapat berdifusi bebas dan relatif stabil. Mekanisme detoksifikasi superoksida fisiologis didasarkan pada reaksi dismutasi, yang menghasilkan hidrogen peroksida dan molekul air. Reaksi ini dikatalisis oleh superoksida dismutase (SOD) termasuk sitosolikSOD1 dan matriks mitokondria SOD2.

Hidrogen peroksida, pada gilirannya, direduksi oleh beberapa enzim yang terdiri dari glutathione peroksidase (GPX), peroksiredoksin, dan katalase. Meskipun terutama terletak di sitosol, sebagian kecil SOD1 mentranslokasi ke ruang antarmembran mitokondria (IMS). Peran SOD1 dalam kompartemen ini masih diperdebatkan karena IMS mengandung sitokrom C konsentrasi tinggi, yang bertindak sebagai pembawa elektron di ETC [2].

Bentuk sitokrom C yang teroksidasi memiliki kemampuan yang menonjol untuk mengoksidasi superoksida, sehingga mengembalikan elektron yang lolos ke ETC dan mencegah pembentukan ROS lebih lanjut [3]. Sebaliknya, jalur alternatif yang dikatalisis oleh SOD1 di IMS menghasilkan hidrogen peroksida (H2O2), yang dapat menyebabkan oksidasi sitokrom C lebih lanjut dan peroksidasi selanjutnya dari fosfolipid membran mitokondria, termasuk kardiolipin [4].

Akumulasi lipidhidroperoksida dapat menyebabkan ferroptosis, seperti yang dibahas di bawah ini. Sampai batas tertentu, ROS selalu dihasilkan selama metabolisme aerobik mitokondria untuk sinyal intraseluler [5-7] Namun, ketidakseimbangan aktivitas redoks dapat menyebabkan disfungsi mitokondria. Produksi ROS yang berlebihan berkontribusi terhadap stres oksidatif dan merupakan bagian penting dari proses penuaan dan banyak penyakit degeneratif, termasuk ND [8].

Stres oksidatif telah banyak dikaitkan dengan proteinopati A dan -synuclein pada penyakit Alzheimer (AD) dan penyakit Parkinson (PD). Penelitian sebelumnya telah mengungkapkan bahwa A dapat menyebabkan disfungsi mitokondria [9].

Mitokondria yang rusak dan disfungsional dihilangkan secara ekstensif melalui mitofag, yang merupakan mekanisme sentral untuk pemeliharaan homeostasis organel dalam sel saraf [10]. Karena neuron mengandalkan fosforilasi oksidatif sebagai sumber energi utama, fungsi mitokondria sangat penting dalam studi yang berkaitan dengan ND.

2.1. Penyakit Alzheimer

Penyakit Alzheimer (AD) merupakan penyakit ND paling umum yang disebabkan oleh multifaktorial. Penyakit ini terutama menyerang korteks serebral dan hipokampus. Ciri khas penyakit ini adalah kumpulan protein beta-amiloid (A) dan tau yang masing-masing menyebabkan pengendapan plak amiloid dan kekusutan neurofibrillary [11].

A berasal dari protein prekursor amiloid (APP) yang dapat mengalami pembelahan di lokasi berbeda baik melalui jalur non-amiloidogenik atau amiloidogenik, sedangkan agregasi tau terkait dengan hiperfosforilasinya [12].

Investigasi selama puluhan tahun telah menunjukkan kelainan mitokondria yang menonjol pada otak pasien AD [13]. Akibatnya, disfungsi mitokondria dianggap sebagai ciri awal dan menonjol dari DA, yang sejalan dengan gangguan metabolisme energi yang sudah terlihat jelas sebelum timbulnya penyakit [14].

Temuan ini didasarkan pada pencitraan PET fluoro-2-deoksiglukosa yang menunjukkan penekanan pemanfaatan glukosa di hipokampus dan korteks pasien AD dibandingkan dengan individu tanpa demensia [15,16].

Konsisten dengan hal ini, gangguan bioenergi mitokondria dan peningkatan stres oksidatif telah ditunjukkan pada AD [17]. Mekanisme dibalik disfungsi mitokondria pada DA diperkirakan berhubungan dengan gangguan mitofag/biogenesis mitokondria, gangguan interaksi ER-mitokondria, fusi mitokondria abnormal, dan defisit transpor fisi dan aksonal.

Akumulasi mitokondria yang membengkak dengan krista yang terdistorsi telah diidentifikasi pada kasus AD pada manusia dan pada model hewan transgenik dari AD [18,19]. Di sisi lain, koaktivator gamma reseptor yang diaktifkan oleh proliferator peroksisom -1 alpha (PGC{{5 }} ), pengatur utama biogenesis mitokondria, telah mengurangi ekspresi AD pada pasien dan model tikus transgenik AD [20].

Untuk mendukung gangguan membran terkait mitokondria, penelitian terbaru menunjukkan bahwa C99, fragmen terminal-C yang berasal dari APP melalui pembelahan -sekretase, terdapat dalam membran ER terkait mitokondria (MAMs).

Yang penting, tingkat C99 meningkat pada AD yang mengakibatkan berkurangnya respirasi mitokondria [21]. Secara in vitro, ekspresi berlebih dari APP tipe liar atau mutan menyebabkan fragmentasi mitokondria pada sel neuroblastoma dan neuron primer [22].

Fragmentasi yang diamati sensitif terhadap penghambatan beta-sekretase 1 (BACE1), menunjukkan peran A dalam fisi mitokondria yang berlebihan.

Lebih lanjut, penghambatan fragmentasi mitokondria dengan penghambat pembelahan mitokondria 1 menurunkan deposisi amiloid ekstraseluler, rasio A 1-42/A 1-40, dan mencegah perkembangan defisit kognitif pada model hewan pengerat untuk AD [23].

Gambar 1. Sumber utama produksi spesies oksigen reaktif (ROS) intraseluler dan konvergensinya terhadap ferroptosis melalui pembentukan H2O2. (a) Di mitokondria, superoksida yang diproduksi ETC diubah menjadi hidrogen peroksida oleh SOD2 dan SOD1.

Sitokrom C, yang terletak di IMS mitokondria, mungkin memiliki peran ganda dengan membersihkan superoksida atau berinteraksi dengan peroksida dan berkontribusi terhadap peroksidasi kardiolipin.

Aktivitas mitokondria dengan mendukung biosintesis lipid dapat meningkatkan ferroptosis. (b) Pelipatan ulang protein yang berlebihan di ER meningkatkan aktivitas PDI/Ero1a yang mengakibatkan peningkatan produksi H2O2, penghabisan kalsium, aktivasi NADPH oksidase, dan stres ER umum yang terkait dengan peradangan. (c) Kelebihan zat besi, peningkatan kadar H2O2, dan defisiensi GPX4 menyebabkan akumulasi lipid peroksida dan permulaan kematian sel ferroptotik.

ACSL4 dan LPCAT3 mengkatalisis penggabungan PUFA ke dalam membran, sehingga membuat membran peka terhadap ferroptosis. (d) Dalam peroksisom, ROS terutama diproduksi oleh oksidasi beta asam lemak yang dikatalisis oleh ACOX.

Singkatan: IMS-intermembranespace; Rantai transpor elektron ETC; SOD1-Cu, Zn superoksida dismutase; SOD2-Mn superoksida dismutase; isomerase disulfida protein PDI; ERO1a-Retikulum Endoplasma oksidoreduktase1 alfa; oksidase NOX-NADPH; GPX4-Glutathione peroksidase 4; PERK-protein kinase RNA-seperti retikulum kinase endoplasma; ATF6-mengaktifkan faktor transkripsi 6; IRE1-enzim 1 yang memerlukan inositol; Faktor inti NFkB kappa-peningkat rantai cahaya sel B yang diaktifkan; TRAF2-Faktor terkait reseptor TNF 2; JNK-c-Jun N-terminal kinase. ACSL4-Asil-CoA sintetase anggota keluarga rantai panjang 4; LPCAT3-Lisofosfatidilkolin asiltransferase 3; Asam lemak tak jenuh ganda PUFA; ACOX-Asil-KoA oksidase.

Selain itu, distribusi mitokondria diubah di otak AD karena transportasi aksonal yang terganggu. Mitokondria memiliki kehadiran yang lebih rendah dalam proses saraf di neuron piramidal AD yang rentan bila dibandingkan dengan kontrol yang sehat [24].
Distribusi mitokondria yang tidak normal tampaknya terkait dengan ROS karena peningkatan tingkat asetilasi enzim antioksidan Prx1 oleh penghambatan deasetilase HDAC6 memulihkan gangguan transportasi aksonal mitokondria, penurunan kadar ROS, dan ketidakseimbangan Ca2+ pada model AD [25].

2.2. Penyakit Parkinson

Penyakit Parkinson (PD) adalah kelainan neurodegeneratif kedua yang paling sering terjadi dengan latar belakang multifaktorial. Pada tingkat histopatologi, hal ini ditandai dengan adanya lesi intraseluler yang disebut badan Lewy dan kematian sel neuron dopaminergik yang diperburuk [26]. Mirip dengan AD, PD dapat muncul karena penyebab genetik (familial orheritable) atau terjadi secara sporadis [27].

PD termasuk dalam synucleinopathies dan ditandai dengan gangguan proteostasis alpha-synuclein ( -Syn) yang dihasilkan dari pembentukan oligomer dan fibril -Syn. Investigasi in vitro -Syn dalam garis sel saraf hipotalamus GT1-7 mengungkapkan bahwa ekspresi berlebihnya menyebabkan pembentukan struktur seperti inklusi dan defisit mitokondria disertai dengan peningkatan kadar ROS [28].

Penelitian yang lebih baru menunjukkan translokasi -Syn ke matriks mitokondria dan kerusakan kompleks I ETC menyebabkan penghambatan sintesis ATP dan peningkatan produksi ROS [29].

Selain itu, oligomer -Syn mengurangi transportasi mitokondria aksonal dalam neuron yang berasal dari sel induk berpotensi majemuk (iPSC) yang diinduksi (30). Selain itu, gangguan mitofag telah ditemukan pada neuron pasien PD, yang dikaitkan dengan akumulasi abnormal protein Miro [31].

Baru-baru ini, hubungan -Syn dengan mitokondria mengakibatkan penurunan kadar SIRT3 mitokondria, dan penurunan biogenesis mitokondria telah ditunjukkan. Perubahan ini disertai dengan gangguan dinamika mitokondria dan penurunan laju konsumsi oksigen secara signifikan yang mengindikasikan defisit pernapasan mitokondria [32].

2.3. Sklerosis Lateral Amyotrofik

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) adalah penyakit neuron motorik progresif yang paling umum terjadi pada orang dewasa, ditandai dengan kematian selektif dari neuron motorik atas dan/atau bawah. Penyakit ini menyebabkan kelumpuhan otot-otot sadar dan akhirnya kematian. Mekanisme yang menyebabkan degenerasi saraf pada ALS telah dipelajari secara luas, termasuk gangguan proteostasis motoneuron [33].

Meskipun sekitar 90% kasus ALS bersifat sporadis, 10% sisanya bersifat familial. Dalam ALS familial, mutasi pada gen SOD1 mewakili sekitar. 20% dari mutasi keluarga yang diwariskan secara dominan, menyebabkan protein salah melipat dan beragregasi.

Penyebab keluarga lain yang dominan untuk ALS, dan juga untuk demensia frontotemporal, adalah ekspansi berulang heksanukleotida G4C2 intronik dalam wilayah promotor kerangka pembacaan terbuka kromosom 9 72-C9orf72 [34].

Meskipun peningkatan risiko ALS akibat ekspansi C9orf72 telah didokumentasikan dengan baik, mekanisme pasti yang menyebabkan degenerasi saraf belum sepenuhnya diketahui [35,36]. Namun, penelitian terbaru menunjukkan gangguan fungsi mitokondria dan defisit bioenergi sebagai faktor patologis utama pada ALS terkait C9orf72-[37,38].

Studi pada model hewan dari bentuk ALS familial telah memberikan bukti kuat adanya disfungsi mitokondria pada degenerasi neuron motorik [39-41]. Khususnya, terdapat juga bukti disfungsi mitokondria serupa pada kasus ALS sporadis.

Analisis sampel otopsi pasien menunjukkan peningkatan kepadatan mitokondria di neuron motorik serta secara signifikan mengurangi aktivitas kompleks IV ETC di materi abu-abu di sumsum tulang belakang leher dan lumbal [42].

Selain itu, profil ekspresi gen pada neuron motorik yang diturunkan dari sel induk berpotensi majemuk (iPSC) yang diinduksi manusia dari pasien ALS sporadis menunjukkan hubungan yang kuat antara fungsi mitokondria dan degenerasi saraf [43,44]. Penelitian lebih lanjut pada neuron motorik yang diturunkan dari iPSC pada pasien ALS sporadis telah menunjukkan bahwa disfungsi mitokondria pada sklerosis lateral amiotrofik sporadis diatur secara perkembangan [45].

2.4. Penyakit Huntington

Penyakit Huntington (HD) merupakan penyakit ND autosomal dominan dengan rata-rata onset pada usia 40 tahun, ditandai dengan perluasan pengulangan poliglutamin pada protein yang disebut huntertin (hit). Hal ini menyebabkan peningkatan sifat toksik fungsi protein pada neuron striatal dan korteks, menyebabkan defisit motorik dan kognitif [46]. Lebih dari 40 orang merupakan individu yang mempunyai kecenderungan berulang terhadap penyakit ini, sedangkan kurang dari 26 orang dapat ditoleransi [47].

Ada sejumlah besar penelitian pada model HD dan sampel pasien yang menunjukkan ketidakseimbangan redoks, seperti yang terlihat dari peningkatan kadar penanda oksidasi protein dan peroksidasi lipid [48]. Telah dibuktikan bahwa perburuan mutan (mhtt) mempengaruhi fungsi protein dan faktor transkripsi yang berhubungan dengan homeostasis mitokondria.

Hal ini dapat menyebabkan terhambatnya ekspresi PGC-1 , suatu koaktivator transkripsional yang diketahui mengatur respirasi dan biogenesis mitokondria [49]. Bukti lain menunjukkan gangguan fungsi ETC yang bermanifestasi sebagai peningkatan kadar laktat dan penurunan aktivitas kompleks II, III, dan IV pada otak pasien HD [50,51].

3. Hubungan antara Stres ER dan Peradangan Saraf

Akumulasi protein intraseluler merupakan ciri dari banyak ND, termasuk AD, PD, ALS, dan HD [52]. Meskipun peran pasti dari agregat protein ini dalam patologi degenerasi saraf masih diperdebatkan, salah satu dampaknya pada otak adalah stres endoplasmicreticulum (ER).

Dalam kondisi fisiologis, ER bertanggung jawab untuk sintesis protein, pemrosesan pascatranslasional, pelipatan protein yang baru disintesis, dan akhirnya mengantarkan protein yang aktif secara biologis ke lokasi target yang tepat.

Rangsangan berbahaya lainnya, misalnya, peningkatan oksidasi, penuaan neuron, atau mutasi dapat mengakibatkan aktivitas ER yang melampaui batas, dan gangguan ER pada keadaan fisiologis normal, yang pada akhirnya menyebabkan tekanan ER.

Pemulihan keseimbangan fisiologis normal memerlukan aktivasi jalur pensinyalan respons protein terbuka (UPR). Jika UPR gagal memulihkan integritas sel, kaskade sinyal kematian sel diaktifkan dan sel mengalami apoptosis (53).

Selain itu, pensinyalan ERstress dan UPR diperkirakan berkontribusi terhadap patogenesis ND (54). Mereka dapat mempengaruhi peradangan melalui berbagai mekanisme, seperti produksi ROS, pelepasan kalsium dari RE, aktivasi pengatur utama faktor transkripsi respons inflamasi, faktor nuklir-κB (NF-κB), dan proteinkinase yang diaktifkan mitogen ( MAPK) yang dikenal sebagai JNK (JUN N-terminal kinase), dan induksi respons fase akut [55] (Gambar 1b).

Secara paralel, jalur pensinyalan PERK yang diinduksi stres ER ke faktor inisiasi translasi 2 (eIF2 ) menekan sintesis protein dan mendorong transkripsi yang bergantung pada NF-κB karena peningkatan rasio NF-κB terhadap IκB (penghambat faktor nuklir kappa B) (56) . Selain itu, pada tekanan ER, interaksi IRE1 dengan faktor terkait reseptor TNF 2 (TRAF2) dapat menyebabkan aktivasi NF-kB [57,58].

Secara umum, mekanisme stres ER yang berkontribusi terhadap peradangan saraf dan patogenesis ND tertentu belum sepenuhnya dipahami. Baru-baru ini, interaksi antara UPR dan jalur inflamasi telah ditinjau secara lebih rinci oleh Sprenkleet al. [59].

Tergantung pada jenis penyakit dan molekul sinyal spesifik yang dipelajari, manipulasi UPR dalam berbagai model penyakit telah menghasilkan hasil yang kontroversial dan kontras [60]. Sebuah penelitian in vivo baru-baru ini menunjukkan bahwa tekanan ER yang diinduksi paraquat menyebabkan penurunan jumlah sel induk saraf dan meningkatkan peradangan saraf di zona subgranular dan subventrikular [61].

Selain sinyal inflamasi menyimpang yang dijelaskan di atas, tekanan ER yang berkelanjutan mengganggu fungsi perlindungan UPR di ND, yang mengarah pada induksi jalur pengaktifan apoptosis dan aktivasi neuroinflamasi glia. Semakin banyak bukti menunjukkan potensi persilangan antara UPR dalam sel imun dan peradangan saraf (62).

3.1. Penyakit Alzheimer

Karena agregasi protein yang terlihat selama perkembangan penyakit, tidak mengherankan bahwa beberapa tanda stres ER telah ditunjukkan baik pada model hewan dan sampel AD postmortem yang tidak manusiawi [63]. Menjadi penyakit dengan sifat multifaktorial, AD menunjukkan hilangnya sinaptik bersamaan dengan tekanan ER dan peradangan saraf, yang berhubungan dan berkorelasi dengan tingkat keparahan perkembangan patologi [64].

Penelitian yang memanfaatkan iPSC dalam menguraikan peran tekanan ER dan UPR pada AD tampaknya tersebar, mungkin karena fase perkembangan yang belum matang atau awal yang biasanya diwakili oleh model turunan iPSC. Namun, Kondo dkk. telah menunjukkan ER dan stres oksidatif pada neuron yang diturunkan dari iPSC, baik pada pasien familial maupun sporadis [65].

Selain itu, Oksanen dkk. telah menunjukkan bahwa fenotip pro-inflamasi dari astrosit turunan iPSC mutan presenilin -1 dikaitkan dengan peningkatan kebocoran kalsium dari UGD, yang merupakan ciri khas dari tekanan ER [66]. Menariknya, penelitian terbaru menemukan bahwa stres ER juga dapat merangsang pertahanan kekebalan bawaan untuk melindungi otak [59,67].

Meskipun penelitian ekstensif telah dilakukan dalam mempelajari peran inflamasi pada DA, belum ada jawaban yang jelas terhadap pertanyaan bagaimana tekanan ER berhubungan dengan inflamasi pada DA (68-70).

3.2. Penyakit Parkinson

Sejumlah besar data penelitian telah menunjukkan hubungan antara stres ER dan patologi UPRin PD. Kosta dkk. [71] merangkum bukti terkini dari analisis post-mortem dan dari studi farmakologi dan genetik in vivo dan in vitro.

Namun, penting untuk diingat bahwa bukti-bukti tersebut sampai batas tertentu masih kontroversial. Meskipun penghambatan protein disulfida isomerase (PDI) umumnya dilihat sebagai molekul yang bermanfaat dalam tekanan ER, hal ini secara kontroversial dapat menekan pelipatan protein yang berlebihan dan tekanan ER dan menginduksi pembersihan agregat -Syn melalui autophagy sebagai jalur degradasi alternatif.

Temuan ini menunjukkan model baru yang menjelaskan kontribusi disfungsi ER terhadap neurodegenerasi yang diinduksi MPP(+), model toksin PD yang paling umum, menyoroti inhibitor PDI sebagai pengobatan potensial pada penyakit yang melibatkan kesalahan lipatan protein [72].

Secara paralel, stres ER yang diinduksi dalam mikroglia dan mengakibatkan fenotip neuroinflamasi telah terlibat dalam penurunan sel induk saraf pada model hewan paparan paraqua [61].

For more information:1950477648nn@gmail.com