Gambaran Klinis Cedera Ginjal Akut pada Pasien yang Menerima Dabrafenib dan Trametinib Ⅱ
Dec 01, 2023
HASIL
Kami mengidentifikasi 266 pasien yang menerima dabrafenib antara tahun 2010 dan 2019 dalam jaringan layanan kesehatan Mass General Brigham, yang mencakup pasien yang dirawat di dua pusat utama (Pusat Kanker Rumah Sakit Umum Massachusetts dan Institut Kanker Dana Farber) di Boston, MA, AS. Setelah menerapkan kriteria eksklusi kami, 199 pasien dilibatkan dalam analisis. Alasan pengecualian adalah tidak cukupnya catatan untuk menetapkan tanggal mulai dabrafenib dan trametinib (n ¼ 33), kurangnya kreatinin awal (n ¼ 26), kurangnya kreatinin berulang setelah memulai dabrafenib dan trametinib (n ¼ 7) atau menerima dialisis pada awal pengobatan (n ¼ 1). Pasien dipantau selama rata-rata 680 hari (SD 692) dan kelangsungan hidup 6- dan 12-bulan masing-masing adalah 81 dan 54%
SUPLEMEN DIET CISTANCHE PENINGKATAN SEKSUAL PHENYLETHANOID GLIKOSIDA 75% ECHINACOSIDE 30% ACTEOSIDE 12%
Karakteristik dasar
Usia rata-rata adalah 59 tahun (SD 16), 56% adalah laki-laki, 94% berkulit putih, 10% menderita diabetes melitus, 57% menderita hipertensi, dan 30% menderita penyakit hati pada awal ( Tabel 1). Mayoritas (75%) menerima dabrafenib dan trametinib untuk mengobati melanoma. Sebagian besar (95%) memulai dosis standar dabrafenib 150 mg dua kali sehari dan trametinib 2 mg setiap hari. Sebanyak 29% memiliki ICI baru-baru ini atau bersamaan. Rata-rata kreatinin awal adalah 0,9 mg/dL (SD 0,2) dan 20 pasien (10%) menderita penyakit ginjal kronis (eGFR<60 mL/min/1.73 m2 ) at baseline. Overall, 42 patients (21%) experienced AKI at a mean of 141 days (SD 116) after starting dabrafenib. AKI Stage 1 (creatinine >1.5–2 times baseline) was seen in 21 patients (50%), AKI Stage 2 (creatinine >2–3 times baseline) in 13 patients (31%) and AKI Stage 3 (creatinine >3 kali lipat dari baseline atau kebutuhan dialisis) pada 8 pasien (19%).
Etiologi dan prediktor AKI
Melalui tinjauan grafik rinci dari 42 pasien dengan AKI, kami menemukan penyebab alternatif yang jelas untuk AKI pada 32 pasien (Gambar 1). Namun, 10 pasien (5% dari total kohort, 24% pasien AKI) mengalami AKI dalam konteks sindrom demam yang diinduksi dabrafenib dan trametinib yang ditandai dengan penyakit demam akut; semuanya mengalami kombinasi demam, menggigil dan gangguan pencernaan (mual/muntah/diare). Data tambahan, Tabel S1 merangkum temuan klinis dalam kasus ini. Delapan pasien (80%) mengalami peningkatan enzim hati, dua (20%) mengalami ruam baru dan tidak ada yang mengalami eosinofilia. Urinalisis dilakukan pada delapan pasien; hanya dua yang menderita leukosituria dan satu menderita hematuria (Data tambahan, Tabel S1). Mayoritas membaik dengan cepat dengan penghentian dabrafenib dan trametinib. Empat pasien (40%) menerima kortikosteroid (prednison 10 mg setiap hari atau setara) karena gejala yang menetap. Tingkat keparahan AKI pada 10 pasien tersebut adalah sebagai berikut: lima pasien menderita AKI Tahap 1, tiga pasien menderita AKI Tahap 2, dan dua pasien menderita AKI Tahap 3. Setengahnya dirawat di rumah sakit pada saat AKI dan setengahnya lagi rawat jalan. Enam dari 10 pasien ditantang kembali dengan dabrafenib dan trametinib dengan dosis lebih rendah; 2 dari 6 (33%) mengalami AKI berulang (Data tambahan, Tabel S1).
FIGURE 1: Etiology and severity of AKI. Chart review of each case of AKI uncovered the following etiologies, adjudicated by two nephrologists. Dabrafenib and trametinib–associated AKI [n ¼ 10 (24%)] occurred in patients manifesting systemic symptoms of fever, rash and liver function test abnormalities attributed to dabrafenib–trametinib toxicity by their primary oncologist. Prerenal azotemia [n ¼ 17 (40%)] occurred due to dehydration (poor oral intake, diarrhea and vomiting) that resolved within 48 h of supportive care. Infection-associated ATN [n ¼ 4 (10%)] lasted >48 jam meskipun telah diberikan perawatan suportif dan dalam semua kasus dikaitkan dengan infeksi/sepsis yang terdokumentasi. AKI akibat agen antikanker nefrotoksik lainnya [n ¼ 3 (7%)] dikaitkan dengan penggunaan vemurafenib (n ¼ 1) atau pembrolizumab (n ¼ 2). AKI yang berhubungan dengan penyakit terminal [n ¼ 8 (19%)] terjadi pada saat pendaftaran rumah sakit atau kematian.
Etiologi lain dari AKI termasuk azotemia prerenal (40% dari AKI), ATN terkait sepsis (10%), nefrotoksisitas akibat agen antikanker lain pada 7% (dikaitkan dengan pembrolizumab pada 2 atau vemurafenib pada 1) dan AKI yang terjadi sebagai bagian dari AKI. penurunan terminal (19%). Rincian etiologi dan tingkat keparahan AKI ditunjukkan pada Gambar 3.
Model regresi logistik univariabel yang ditunjukkan pada Tabel 1 menunjukkan bahwa penyakit hati yang sudah ada sebelumnya adalah satu-satunya karakteristik yang secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang mengalami AKI dibandingkan dengan mereka yang tidak mengalami AKI. Dalam model multivariabel yang juga mencakup usia dan jenis kelamin, penyakit hati yang sudah ada sebelumnya tetap dapat memprediksi AKI, dengan rasio odds yang disesuaikan sebesar 3,13 (95% interval kepercayaan 1,55–6,35; P <0,01) (Data tambahan, Tabel S2). Penggunaan penghambat pompa proton (PPI) lebih tinggi pada kelompok yang menderita AKI, namun hal ini tidak signifikan secara statistik. Fungsi ginjal awal dan asupan obat lain yang berhubungan dengan AIN secara bersamaan tidak berhubungan dengan AKI. Kami mencatat bahwa definisi kami tentang penggunaan obat-obatan dasar, yang mencakup data resep dan bukan penggunaan obat bebas, kemungkinan besar meremehkan penggunaan obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID). Tinjauan terhadap 10 kasus AKI yang diinduksi dabrafenib dan trametinib mengungkapkan bahwa setengahnya melaporkan menggunakan NSAID untuk mengobati demam pada saat AKI didiagnosis (Data tambahan, Tabel S1).
We identified one patient with biopsy-proven AIN. He was a 70-year-old man with a history of Stage IIIA malignant melanoma who presented to the hospital with fever, elevated creatinine and liver function test abnormalities. He had been started on dabrafenib and trametinib 5 months prior to presentation after undergoing a wide excision and axillary lymph node removal. His treatment was complicated by recurrent fevers that worsened despite dose adjustments and treatment holidays (Figure 2). His last dose of dabrafenib and trametinib was 10 days prior to presentation and his baseline creatinine was 1.1 mg/dL at that time. He endorsed rare ibuprofen use, with the last dose taken >1 minggu sebelum masuk. Di kantor ahli onkologinya, pengujian laboratorium menunjukkan peningkatan kreatinin serum sebesar 2,2 mg/dL dan tes fungsi hati yang abnormal (alanin aminotransferase 151 U/L, aspartat transferase 127 U/L, alkaline fosfatase 652 U/L, bilirubin total {{6} },5 mg/dL dan albumin 3,5 g/dL). Natrium urinnya adalah 99 mg/dL dan rasio protein urin:kreatininnya adalah 0,25 g/g kreatinin (kisaran normal<0.15 g/g). Urine sediment microscopy showed rare leukocyte casts. Complete blood count (CBC) with differential was only remarkable for mild lymphopenia and normocytic anemia with hemoglobin of 10.4 g/dL; eosinophilia was not present. When his creatinine did not improve with intravenous normal saline administration, he was admitted to the hospital and underwent kidney biopsy. The biopsy showed diffuse interstitial inflammation involving up to 70% of the cortex, associated with edema, granuloma formation, focal tubular rupture and severe tubulitis (Figure 3). He has treated with intravenous methylprednisolone 500 mg for 2 days, then started on prednisone 60 mg daily, which was tapered by 10 mg every 3 days for an 18-day total course of corticosteroids. Serum creatinine improved to 1.3 mg/dL within the first week of treatment and remained at 1.2 mg/dL at his last follow-up, >6 minggu setelah menyelesaikan steroid (Gambar 2). Tes fungsi hatinya juga menjadi normal dengan kortikosteroid. Terapi tambahannya dihentikan secara permanen namun ia tetap dalam remisi total.
GAMBAR 2: Perjalanan klinis pasien dengan AIN. Pasien memulai dosis standar dabrafenib-trametinib. Dia mulai mengalami episode demam dan menggigil berulang mulai 1 minggu setelah mulai menggunakan dabrafenib-trametinib yang mengakibatkan penghentian dan pengurangan dosis. Kreatininnya terus meningkat meski 10 hari tidak menjalani terapi. Dia dirawat di rumah sakit, diberikan hidrasi intravena dan menjalani biopsi ginjal yang menunjukkan nefritis interstisial granulomatosa. Ia menerima dua dosis metilprednisolon intravena 500 mg dan dipulangkan dengan pengurangan prednison cepat (dimulai dengan 60 mg dan diturunkan secara bertahap sebesar 10 mg setiap 3 hari).
Analisis database FAERS mengungkapkan total 250 efek samping terkait ginjal yang dilaporkan pada pasien yang menggunakan dabrafenib (Data tambahan, Tabel S3). Empat puluh persen efek samping terjadi pada laki-laki dan 32% terjadi pada perempuan (28% tidak diketahui). Usia rata-rata terjadinya efek samping adalah 67 tahun (SD 11) untuk pria dan 64 tahun (SD 23) untuk wanita. 'Cedera ginjal' adalah kejadian merugikan ginjal yang paling umum, tercatat pada 115 pasien. Efek samping lain yang berhubungan dengan ginjal termasuk hiponatremia (26%) dan hipokalemia (16%).
DISKUSI
Dalam kohort yang terdiri dari hampir 200 pasien yang menerima dabrafenib dan trametinib, kami menemukan bahwa, seperti terapi kombinasi BRAF-MEK lainnya, AKI sering terjadi, terjadi pada 21% dalam tahun pertama. Namun, kami menemukan bahwa pada 10 pasien (5% dari keseluruhan kohort), AKI terjadi pada sindrom demam parah yang disebabkan oleh dabrafenib dan trametinib; ini unik jika dibandingkan dengan laporan AKI setelah vemurafenib–cobimetinib dan encorafenib–binimitinib. Pasien mengalami gejala gastrointestinal dan kelainan tes fungsi hati dan sebagian kecil juga mengalami ruam atau perubahan status mental. Tingkat AKI terkait dabrafenib dan trametinib dalam penelitian di dunia nyata ini lebih tinggi dari yang disarankan dalam uji coba sebelumnya dan informasi peresepan [9, 10]. Meskipun sebagian besar kasus teratasi dengan penghentian terapi, beberapa pasien memerlukan kortikosteroid untuk mengurangi demam dan mengatasi AKI. Sebagian besar pasien ditantang kembali dengan dabrafenib dan trametinib, dan meskipun beberapa pasien mengalami kekambuhan sindrom demam dan AKI, beberapa pasien mampu mentoleransi pengurangan dosis tanpa AKI berulang. Kami juga mengidentifikasi kasus AIN parah yang terbukti biopsi kedua yang dilaporkan terjadi setelah dabrafenib-trametinib. Terlepas dari kenyataan bahwa AIN terdaftar sebagai efek samping yang umum dalam informasi peresepan dabrafenib, kejadian sebenarnya tidak jelas, karena hanya satu kasus sebelumnya yang dilaporkan dalam literatur [11]. Seri ini menunjukkan bahwa kejadian AIN adalah<1%, although no other patients with dabrafenib and trametinib–induced AKI in this series underwent kidney biopsy, thus AIN may have been underdiagnosed.
Inhibitor BRAF lainnya dan kombinasi BRAF-MEK telah dikaitkan dengan AKI [3, 4, 16-19]. Kasus fibrosis interstisial yang terbukti secara biopsi dan kerusakan tubular fokal akut telah dilaporkan dengan vemurafenib [3, 19, 20]. Insiden AKI setelah penggunaan vemurafenib (didefinisikan sebagai peningkatan kreatinin sebesar 1.5-kali lipat dari awal) adalah 60% dalam 74-rangkaian pasien [19]. Insiden AKI pada pasien yang menerima terapi kombinasi BRAF-MEK lebih rendah, berkisar antara 24 hingga 26% pada pasien yang diobati dengan vemurafenib dan cobimitinib atau encorafenib dan binimetinib [4, 21]. Satu studi menemukan bahwa mekanisme peningkatan kreatinin pada pasien yang menerima vemurafenib mungkin berhubungan dengan penghambatan sekresi kreatinin tubular serta gangguan fungsi ginjal; dua pasien dalam seri ini menjalani biopsi yang menunjukkan cedera sel epitel tubulus ginjal langsung [22]. Dalam serangkaian AKI baru-baru ini setelah encorafenib dan binimetinib, pasien menunjukkan tanda-tanda cedera tubulus ginjal. Tidak ada pasien dengan AKI yang mengalami demam, ruam atau gambaran klinis AIN, namun tidak ada yang dibiopsi [4]. Laporan kasus lain menunjukkan bahwa lesi glomerulus dapat terjadi setelah penghambatan BRAF-MEK, namun hal ini tampaknya jarang terjadi [16, 23]. Perisco dkk. [23] menguji efek dabrafenib dan trametinib pada podosit manusia yang dikultur, menunjukkan bahwa dabrafenib berinteraksi dengan dan menurunkan regulasi PLCe1, protein terkait celah diafragma, dan juga menurunkan regulasi nefrin dan meningkatkan permeabilitas lapisan tunggal podosit. Namun, dalam penelitian kami, pasien dengan AKI terkait dabrafenib dan trametinib tidak memiliki proteinuria yang signifikan; hanya satu kasus yang memiliki 2þ proteinuria pada dipstick.
Febrile syndromes that share overlapping features with cytokine release syndrome are being recognized more commonly after targeted cancer therapies, particularly when given after ICIs [24, 25]. It is important to note that 7 of 10 of our cases of dabrafenib and trametinib–associated AKI did not have concurrent exposure to ICIs (Supplementary data, Table S1). The FDA prescribing information recommends withholding dabrafenib and trametinib for fever >104 F atau untuk reaksi demam serius atau demam disertai hipotensi, kaku atau menggigil, dehidrasi atau AKI [9, 10]. Pemantauan yang cermat terhadap kreatinin serum selama episode pireksia berat juga dianjurkan.
The mechanism of AIN after dabrafenib and trametinib is unclear. There is considerable debate about whether corticosteroids should be used in AIN versus simply withholding the offending agent [26–28]. We note that in this case, the patient's serum creatinine continued to rise for >10 hari tidak menerima dabrafenib dan trametinib meskipun telah diberikan perawatan suportif dengan hidrasi intravena. Biopsi ginjal menunjukkan tubulitis aktif yang parah dengan pembentukan granuloma, sehingga diberikan kortikosteroid. Kreatininnya meningkat pesat setelah ia menerima metilprednisolon dan ia tidak mengalami AKI berulang setelah menyelesaikan terapi prednison 18-hari. Hal ini berbeda dengan laporan sebelumnya mengenai AIN yang terbukti biopsi setelah dabrafenib dan trametinib dalam literatur, dimana pasien mengalami AKI berulang setelah kortikosteroid dihentikan [11]. Karena demam dan menggigil yang menonjol yang mungkin disebabkan oleh dabrafenib dan trametinib, pasien sering kali disarankan untuk mengobati demam dengan asetaminofen dan NSAID secara bergantian. NSAID dapat mempotensiasi azotemia prerenal dan berhubungan dengan AIN dan setengah dari pasien dengan AKI baru-baru ini melaporkan penggunaan NSAID [29, 30]. Hubungan kompleks antara obat-obatan yang memicu AIN sebagai faktor risiko efek samping terkait kekebalan ginjal pada pasien yang diobati dengan ICI juga telah dilaporkan [31]. Dalam kasus laporan, dabrafenib telah digambarkan sebagai pemicu potensial untuk reaktivasi penyakit autoimun yang sudah ada sebelumnya, seperti dermatomiositis dan granulomatosis terkait antineutrofil sitoplasma antibodi (ANCA) dengan poliangiitis [32, 33]. Mekanisme di balik peningkatan kekebalan terkait dabrafenib belum diketahui. Tidak diketahui apakah AIN yang dimediasi dabrafenib dan reaktivasi penyakit autoimun yang disebutkan di atas mengikuti jalur yang sama dan penelitian lebih lanjut diperlukan dalam bidang ini. ANCA tidak diukur dalam kasus AKI terkait dabrafenib kami.
While most of the patients (75%) in our series had melanoma, dabrafenib and trametinib are also approved by the FDA for the treatment of BRAFV600E-mutated non–small cell lung carcinoma and anaplastic thyroid carcinoma. These agents are also under clinical study in >80 uji klinis [34]. Karena terbatasnya jumlah kanker lain yang termasuk dalam populasi kita, sulit untuk menarik kesimpulan apakah AKI terkait dabrafenib dan trametinib mungkin bergantung pada jenis kanker atau stadium penyakit yang mendasarinya. Uji klinis penghambatan BRAF-MEK di masa depan harus mencakup deskripsi kanker dan penilaian longitudinal fungsi ginjal untuk mengidentifikasi perbedaan AKI antar jenis kanker dan dengan terapi bertarget yang berbeda.
Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, ini adalah populasi yang didominasi kulit putih yang bersumber dari satu jaringan layanan kesehatan, sehingga membatasi kemampuan generalisasi. Selain itu, ada kemungkinan pasien menjalani pemeriksaan laboratorium di rumah sakit di luar jaringan layanan kesehatan kami, sehingga menyebabkan perkiraan frekuensi AKI yang terlalu rendah. Kami hanya menyertakan pasien yang memiliki setidaknya satu kreatinin yang diukur dalam 12-bulan masa tindak lanjut untuk memastikan bahwa pasien yang mendapatkan sebagian besar perawatannya di luar sistem layanan kesehatan kami tidak dimasukkan dalam analisis. Pengumpulan data retrospektif menyebabkan terbatasnya fenotip klinis pada beberapa kasus AKI dan oleh karena itu kami harus bergantung pada data laboratorium yang tersedia dan evaluasi klinis pada saat kejadian. Namun, peninjauan setiap kasus oleh dua ahli nefrologi merupakan suatu kekuatan. Fakta bahwa hanya satu pasien yang menjalani biopsi ginjal membatasi kemampuan kami untuk menentukan secara pasti kejadian AIN dengan dabrafenib dan trametinib.
Pengetahuan tentang risiko AKI dan gambaran klinis AKI penting pada pasien yang menjalani terapi antikanker karena AKI berdampak negatif terhadap kelangsungan hidup kanker [35, 36]. Selain itu, AKI dapat menyebabkan penghentian pengobatan dan membatasi akses terhadap terapi kanker alternatif atau uji klinis, banyak di antaranya terbatas atau tidak diteliti pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal [37, 38]. Dokter harus menyadari bahwa AKI sering terjadi pada pasien yang menerima dabrafenib dan trametinib. Pemantauan fungsi ginjal (kreatinin serum dan urinalisis) harus menjadi bagian dari penilaian standar pada pasien yang menerima obat ini. AKI mungkin merupakan efek samping langsung atau tidak langsung dari penggunaan dabrafenib dan trametinib. Pada pasien yang AKI-nya tidak segera teratasi dengan penghentian terapi dan perawatan suportif, dokter harus mempertimbangkan biopsi ginjal untuk mengevaluasi apakah terdapat AIN.
REFERENSI
1. Flaherty KT, Infante JR, Daud Adkk.Kombinasi penghambatan BRAF dan MEKpada melanoma dengan mutasi BRAF V600.N Engl J Med2012; 367: 1694–1703
2. Panjang GV, Stroyakovskiy D, Gogas Hdkk.Dabrafenib dan trametinib versusdabrafenib dan plasebo untuk melanoma mutan Val600 BRAF: multisenter,uji coba terkontrol acak fase 3 double-blind.Lanset2015; 386: 444–451
3. Wanchoo R, Jhaveri KD, Deray Gdkk.Efek ginjal dari inhibitor BRAF: atinjauan sistematis oleh Cancer and the Kidney International Network.Klinik Ginjal J2016; 9: 245–251
4. Seethapati H, Bates H, Chute DFdkk.Cedera ginjal akut menyusulencorafenib dan binimetinib untuk melanoma metastatik.Obat Ginjal2020; 2: 373–375
5. Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZAdkk.Dabrafenib dan trametinibpengobatan pada pasien dengan anaplastik mutan V600-yang stadium lanjut atau metastatikkanker tiroid.J Klinik Oncol2018; 36: 7–13
6. Planchard D, Smit EF, Groen HJMdkk.Dabrafenib ditambah trametinib dipasien dengan BRAF yang sebelumnya tidak diobatiV600E-mutan metastatik non-sel kecilkanker paru-paru: uji coba fase 2 label terbuka.Lancet Oncol2017; 18: 1307–1316
7. Panjang GV, Hauschild A, Santinami Mdkk.Dabrafenib tambahan ditambah trametinibpada melanoma bermutasi BRAF stadium III.N Engl J Med2017; 377: 1813–1823
8. Robert C, Karaszewska B, Schachter Jdkk.Meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan dimelanoma dengan kombinasi dabrafenib dan trametinib.N Engl J Med2015; 372: 30–39
9. Informasi Resep Lengkap TAFINLAR. Basel, Swiss: Novartis,2020 10. MEKINIST Informasi Peresepan Lengkap. Basel, Swiss: Novartis,2020
Layanan Pendukung Wecistanche-Ekspor cistanche terbesar di Cina:
Surel:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Telp:+86 15292862950
Belanja Untuk Detail Spesifikasi Lebih Lanjut:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
