Bab2: Peran Inflammasom pada Glomerulonefritis

Untuk informasi lebih lanjut. kontak{0}}

7. Keterlibatan Inflammasome dalam Penyakit Ginjal Autoimun

Ringkasan publikasi utama yang terkait denganmeradangpemeriksaan penunjang pada glomerulonefritis ditunjukkan pada Tabel 1.

LDG, granulosit berdensitas rendah; jaring, neutrofil perangkap ekstraseluler; dsDNA, DNA anti-untai ganda; SLE, lupus eritematosus sistemik; LN, lupus nefritis; NFkB, faktor inti kappa B; TNF-c, faktor nekrosis tumor; siRNA, RNA pengganggu kecil; INF, interferon; HMGB1, protein kotak 1 grup mobilitas tinggi; LPS, Lipopolisakarida; ATP, adenosin trifosfat; CASP1, caspase-1; ANCA, Autoantibodi Sitoplasma Anti-Neutrofilik; NE, elastase neutrofil; PR3, proteinase 3; MPO, mieloperoksidase; NCGN, glomerulonefritis sabit nekrosis; Phox, NADPH oksidase; PR3, proteinase 3; IgAN, nefropati IgA; mRNA, RNA pembawa pesan; shRNA, RNA jepit rambut pendek; Il-1ra, antagonis reseptor interleukin-1; anti-GBM, membran basement anti-glomerulus; PMN, polimorfonuklear; ICAM-1, molekul adhesi antarsel-1; IL-1RI, reseptor IL1 tipe 1.

Klik di sini untuk mengenal cistanche di mana untuk membeli

7.1.Lupus Nefritis

SLE merupakan penyakit kronis yang sering menyerangginjal. Nefritis lupus (LN) adalah yang paling umumpenyakit ginjalmelibatkan sekitar 50 persen pasien dengan SLE. Inipenyakit autoimunkebanyakan menyerang wanita usia subur. Pada pria, gangguan ini bisa lebih agresif. Pasien biasanya memiliki LN pada usia dini, dan biasanya muncul pada tahap awal penyakit. Pasien dengan gangguan ginjal ini memiliki angka kematian yang meningkat. Secara total, 10-30 persen pasien dengan LN berkembang menjadi gagal ginjal yang membutuhkan terapi penggantian ginjal.

Penyimpangan dalam imunitas bawaan dan adaptif berkontribusi pada patogenesis SLE. LN terjadi ketika transkripsi gen yang terkait dengan neutrofil meningkat. Kenaikan IFN mendahului aktivasi neutrofil. Peningkatan IFN menyebabkan diferensiasi sel B menjadi plasmablas dan menghasilkanperadanganjaringan tertentu melalui neutrofil dan sel myeloid aktif. Ketika neutrofil ini mati, perangkap neutrofil ekstraseluler (NET) muncul. NET adalah serat meshing-chromatin yang dikombinasikan dengan butiran yang berasal dari peptida antimikroba dan enzim yang memainkan peran pertahanan penting [74]. Jaring-jaring ini membantu mempertahankan produksi autoantibodi spesifik antigen.

Pembentukan kompleks imun yang disimpan di glomerulus berasal dari produksi antibodi terhadap antigen nuklir dan seluler. Kompleks imun dapat mengaktifkan komplemen dan menyebabkan kerusakan ginjal, terutama melalui jalur alternatif. Sel interstisial plasma yang dihasilkan oleh sel B dan T berkumpul di tubulointerstitium ginjal juga menghasilkan produksi autoantibodi [73].

Peningkatan komponen inflammasome diamati pada biopsi pasien dengan LN sebagai PICARD(ASC), caspase-1, dan IL-18, menunjukkan kontribusi mereka terhadap penyakit 75]. Selanjutnya, peningkatan transkripsi IL-18 di kompartemen tubulointerstitial dan glomerulus berkorelasi dengan tingkat keparahan LN dan timbulnya proteinuria.

7.1.1.Model In Vitro

Aktivasi inflammasome dalam sel kekebalan bawaan dapat memicu atau memperkuat respons autoimun. Setelah terpapar stimulus inflamasi seperti LPS, monosit segar yang diisolasi meningkatkan aktivasi inflammasome yang ditandai dengan peningkatan caspase-1, IL-1 , dan IL-18. Inhibitor caspase-1 yang ditambahkan ke dalam kultur in vitro mengurangi produksi IL-18.

Seperti disebutkan sebelumnya, mekanisme NETosis berkontribusi pada kematian neutrofil pada pasien SLE. Bukti dari kelompok peneliti menunjukkan bahwa pasien SLE ditandai dengan ketidakseimbangan antara pengembangan dan pembersihan NET, yang menghasilkan kerusakan jaringan. Secara khusus, granulosit proinflamasi densitas rendah yang terjadi dalam aliran darah pasien SLE memungkinkan kapasitas yang jauh lebih besar untuk menghasilkan NET [79].

Kahlenbertg dan rekan kerjanya [80] pertama-tama mendemonstrasikan bahwa NET, sebagian, merupakan aktivator dari inflammasome melalui eksternalisasi LL-37. NETs mengeksternalisasi berbagai peptida antimikroba. Secara khusus, cathelicidin LL-37 adalah peptida yang disintesis oleh neutrofil, monosit, dan makrofag, antara lain, dengan aktivitas melawan beberapa patogen. Eksternalisasi LL-37 dalam NET telah diidentifikasi pada neutrofil dari pasien SLE [79]. Dalam penelitian ini [80], penulis memurnikan dan mengisolasi makrofag manusia dan murine. Hasil menunjukkan bahwa LL-37 mengaktifkan inflammasome NLRP3 dalam makrofag dan bahwa pasien SLE lebih mungkin untuk mengaktifkan inflammasome sebagai respons terhadap LL-37 dan NETs dibandingkan dengan makrofag dari pasien kontrol. Stimulasi ini melanggengkan peningkatan IL-1 dan IL-18, yang pada gilirannya akan meningkatkan NETosis yang mengakibatkan flare penyakit atau kerusakan organ, terutama ginjal, kulit, dan otak. Lebih lanjut, data mereka menyarankan bahwa inflammasome NLRP3 diperlukan untuk aktivasi caspase-1 oleh LL-37.

7.1.2.Model Hewan

Perlu dicatat bahwa dalam berbagai penelitian murine, NLRP3 telah dikaitkan dengan LN. Kahlenberg dkk. [81], mempelajari peran caspase-1 dalam induksi murine lupus. Model tikus tipe liar diekspos ke autoantibodi terkait lupus yang dikembangkan secara pristan dan respons aktif terhadap INF tipe I. Setelah paparan pristan, tikus caspase-1 -/- tidak mengalami peningkatan kadar IL-1 atau IL -18, menunjukkan bahwa caspase-1 berperan dalam transkripsi sitokin ini. Selain itu, caspase-1-/-mice menunjukkan lebih sedikit perkembangan autoantibodi dan kompleks imun yang terkait dengan glomerulonefritis, berbeda dengan tikus tipe liar. P2X7, reseptor saluran ion gerbang ATP ekstraseluler, juga telah terbukti berperan dalam aktivasi NLRP3 dan pengembangan LN. Penggunaan antagonis P2X7 selektif pada tikus Gin MLR/Ipr berwarna biru cemerlang menghasilkan penurunan regulasi kompleks NLRP3/ASC/Caspase-1 dan oleh karena itu menekan IL- . Ini mengurangi keparahan LN, proteinuria, dan kadar nitrogen urea darah pada tikus. Demikian juga, penghambatan P2X7/NLRP3 menurunkan rasio Th17:Treg, menurunkan antibodi DNA anti-untai ganda (anti-dsDNA). Tikus NZM2328 yang disuntikkan secara intravena dengan partikel interferon-c yang mengekspresikan adenovirus mengkonfirmasi hasil ini [82]. Peningkatan ekspresi P2X7 juga telah diamati pada jaringan ginjal pasien dengan SLE [83]. Antibodi monokel penetral terhadap protein kotak 1 mobilitas tinggi, protein nuklir ubiquitin yang mengikat DNA, juga telah terbukti menurunkan IL-, IL-6, IL-17, dan IL{{42} } tingkat dan caspase-l pada ginjal tikus BXSB. Selain itu, model ini juga melemahkan proteinuria, glomerulonefritis, deposit kompleks imun ginjal, dan anti-dsDNA yang bersirkulasi.

Jalur inflamasi lain yang mempengaruhi LN adalah NF-kB. NF-KB adalah faktor transkripsi yang berpartisipasi dalam imunitas bawaan dan adaptif [85]. Dalam penelitian pada manusia, korelasi telah dijelaskan antara aktivasi NF-kB dan gangguan fungsi histologis dan ginjal [86]. Zhao dkk. [87] mempelajari apakah penghambatan kedua jalur menurunkan perkembangan LN pada tikus MRL/LPR yang rentan lupus. Ketertarikan ini dipicu oleh peran patofisiologi ginjal yang dimainkan oleh NF-kB. Penghambatan NF-kB dan NLRP3 oleh Bay11-7082 masing-masing mencegah pembentukan dan aktivasinya, menghasilkan peningkatan kerusakan ginjal pada LN. Selain itu, Bayl1-7082 menurunkan deposit kompleks imun ginjal dan kadar anti-dsDNA serum.

AIM2 juga telah terlibat dalam patogenesis SLE. Namun, penghambatannya telah terbukti bermata dua dalam kaitannya dengan patofisiologi LN. Zhang dan rekan kerjanya menganalisis korelasi antara tingkat keparahan LN dan AIM2 pada pasien SLE dan tikus lupus. Ekspresi AIM2 meningkat pada PBMC dari pasien SLE. Selain itu, AIM2 berkorelasi dengan aktivasi makrofag dan ditambah dalam makrofag yang diinduksi oleh DNA apoptosis turunan limfosit. Penghambatan AIM2 oleh siRNA menurunkan infiltrasi makrofag di jaringan ginjal dan menghasilkan peningkatan nefritis [88] Namun, peneliti lain menemukan bahwa penghambatan AIM2 menghasilkan kerentanan untuk mengembangkan SLE. p202 secara negatif mengatur AIM2 pada beberapa galur tikus, meningkatkan INF dan kecenderungan untuk SLE.

7.1.3. Model Manusia

Peran inflammasome dalam penyakit autoimun telah banyak dijelaskan. Studi dengan SNP yang berbeda terkait dengan inflammasome pada pasien dengan SLE telah dilaporkan dalam literatur. Pontillo dkk.[90] menganalisis 14 SNP dalam 7 gen inflammasome, seperti NLRP1, NLRP3, NLRC4, AIM2, CARD8, CASP1, dan IL1B. Studi menunjukkan, untuk pertama kalinya, hubungan antara SNP dan SLE pada populasi dari Brasil selatan. NLRP1 rs2670660 SNP, terutama bila dikombinasikan dengan varian NLRP1 rs12150220, memberikan peningkatan risiko SLE dan mengembangkan nefritis, radang sendi, dan ruam. SNP lain juga dijelaskan pada penyakit autoimun, seperti penyakit celiac [91] dan diabetes [21], tidak terkait dengan penyakit SLE pada populasi mereka [90]. Mereka juga tidak menemukan hubungan dengan SLE sehubungan dengan polimorfisme AIM2 atau IL1B [90]. Selanjutnya, hasil dari da Cruz et al. menemukan peningkatan fungsi dalam varian NLRP3 rs10754558 pada pasien dengan LN.

7.2.ANCA Glomerulonefritis

ANCA terkait dengan vaskulitis (AAV) adalah penyakit autoimun yang mengancam jiwa yang ditandai dengan glomerulonefritis yang dimediasi antibodi dan vaskulitis nekrotikans. AAV mempengaruhi pembuluh darah kecil dan menengah, terutama organ seperti ginjal dan paru-paru. Pauci-imun dan glomerulonefritis nekrotikans sering dikaitkan pada pasien dengan vaskulitis yang lebih umum pada pria di atas 50 tahun. Vaskulitis ANCA biasanya dikaitkan dengan ANCA-myeloperoxidase (MPO), ANCA-proteinase 3 (PR3), atau serotipe positif ANCA-negatif. Patologi ini diklasifikasikan ke dalam varian klinis yang berbeda seperti poliangiitis mikroskopis, granulomatosis dengan poliangiitis (Wegener), dan granulomatosis eosinofilik dengan poliangiitis (Churg-Strauss), atau vaskulitis terbatas pada jaringan ginjal [93]. Baik imunitas bawaan dan adaptif berpartisipasi dalam pengembangan AAV, meskipun mekanisme yang tepat masih harus dijelaskan.

Neutrofil memainkan peran mendasar dalam patogenesis AAV yang menyebabkan kerusakan jaringan setelah degranulasi yang diinduksi oleh antibodi ANCA. Selain antibodi, sel T juga terlibat dalam patogenesis penyakit. Neutrofil mengeluarkan sitokin yang merekrut lebih banyak neutrofil dan sel inflamasi lainnya. Infiltrasi sel T juga merupakan bagian dari granuloma. Manfaat terapi sel anti-T menunjukkan keterlibatan sel ini dalam AAV. Fenotipe Th1 dan Th17 terlibat dalam fase akut. Peningkatan C5a dan, oleh karena itu, partisipasi jalur komplemen alternatif telah dilaporkan.

7.2.1.Model In Vitro

Komponen inflamasi seperti sitokin merupakan mediator penting dalam AAV. Baik Il-1 dan Il-18 telah dikaitkan dengan patogenesis AAV, sehingga implikasi dari inflammasome dalam kaskade inflamasi penyakit ini diharapkan.

l-18 memainkan peran dalam chemoattraction neutrofil independen TNFa priming [95], bertentangan dengan apa yang dilaporkan dalam penelitian lain. Hewins dkk. menunjukkan bahwa, dengan adanya antibodi anti-TNF, produksi superoksida yang diinduksi ANCA tidak menurun. Ini akan menjelaskan persistensi kerusakan jaringan dengan adanya pengobatan anti-TNF. Lebih lanjut, Hewins dan rekan menunjukkan ekspresi Il-18 ginjal pada pasien dengan vaskulitis ANCA.

7.2.2.Model Hewan

Beberapa penelitian menetapkan ANCA necrotizing crescentic GN(NCGN) pada model hewan [97]. Dipeptidyl peptidase (DPPI) adalah protease sistein yang bertanggung jawab untuk mengaktifkan neutrofil serin protease (NPS) seperti cathepsin G(CG), neutrofil elastase (NE), dan PR3. Enzim-enzim ini, yang bertanggung jawab untuk memodulasi peradangan, telah dikaitkan dengan patofisiologi vaskulitis ANCA. Dalam model eksperimental NCGN yang diinduksi antibodi anti-MPO, peran protektif DPPI pada penyakit ginjal ditunjukkan dengan penurunan lokal sitokin inflamasi, terutama IL-1 [98]. Faktanya, elevasi dan pemrosesan Il-1 oleh PR3 dan NE telah dihubungkan [99]. Kelompok Scheiber et al. [98] menunjukkan bahwa PR3 aktif atau PR3/NE aktif menyebabkan peningkatan sitokin dan antibodi anti-MPO, menghasilkan NCGN. Mereka menghasilkan tikus NE-/PR3-yang dilindungi dari NCGN. Ini menunjukkan peran NSP dalam nefropati ANCA. Selain itu, mereka memperhatikan bahwa pengobatan dengan anakinra, antagonis reseptor IL-1, menurunkan regulasi kaskade inflamasi dan melindungi terhadap NCGN.

Jalur lain yang berbeda yang menginduksi produksi Il-1 dan menyebabkan NCGN terkait dengan fagosit NADPH oksidase (Phox). Phox adalah heterodimer protein heme dari pg91phox dan p22phox yang bertanggung jawab untuk menghasilkan ROS yang menghasilkan kerusakan jaringan [100]. Padahal, beberapa penelitian menjelaskan bahwa ROS juga terlibat dalam knockdown peradangan [101]. Studi lain dari kelompok Jerman Schreiber et al. [100] menemukan peran Phoxin dalam membatasi inflammasome dengan menurunkan regulasi komponennya seperti caspase-1 dan dengan demikian IL-1 . Para penulis tersebut menciptakan model anti-MPO yang dimediasi antibodi. Tikus yang ditransplantasikan dengan sumsum tulang yang kekurangan gp91phox atau kekurangan p47phox menunjukkan keterlibatan histologis yang lebih besar dengan lebih banyak peradangan dan nekrosis, dibandingkan dengan tikus dengan sumsum tulang tipe liar. Selain itu, mereka juga menghasilkan tikus transplantasi sumsum tulang yang kekurangan pg91phox/caspase-1-. Dalam hal ini, tikus dengan defisiensi ganda meningkatkan NCGN dibandingkan dengan tikus dengan defisiensi pg91phox saja. Hasil ini berhipotesis bahwa Phox membatasi aktivitas caspase-1 dan oleh karena itu peran inflammasome.

7.2.3.Model Manusia

Peningkatan kadar serum kaskade komponen inflamasi juga ditemukan pada pasien dengan vaskulitis ANCA. Tingkat IL-18 telah terlihat pada pasien dengan vaskulitis ANCA terlepas dari nilai MPO atau PR3. Telah diterima secara umum bahwa kerusakan interstisial ginjal harus dikaitkan dengan kerusakan glomerulus, tetapi ada laporan kasus pasien dengan vaskulitis ANCA dengan hanya cedera interstisial [103.104]. Tashiro dkk. menunjukkan tidak ada korelasi antara kerusakan glomerulus dan kerusakan interstisial pada biopsi dari pasien dengan vaskulitis ANCA. Mereka melihat sekilas korelasi tingkat IL-1 dengan tingkat keparahan kerusakan tubulointerstitial. Selain itu, makrofag yang menginfiltrasi menunjukkan pewarnaan positif untuk NLRP3 di tubulointerstitium tanpa mendeteksi kepositifan ini di glomerulus. Sebaliknya, Hewins et al. [95] yang menemukan upregulated IL-18 dalam biopsi ginjal, melaporkan bahwa kepositifan di glomerulus telah ditemukan di podosit sementara di tubulointerstitium IL-18-positif telah diamati pada infiltrasi makrofag, myofibroblast, dan epitel tubulus. sel.

Aktivasi reseptor seperti NOD pada pasien dengan tahap aktif vaskulitis ANCA adalah dari Wang et al. [106]. Densitas optik rata-rata NOD2, NLRP3, dan NLRC5, baik di glomerulus dan tubulointerstitium, secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan vaskulitis ANCA daripada pada kontrol yang sehat, pada pasien dengan penyakit perubahan minimal, dan pada pasien dengan LN tipe IV. NLRs terutama diekspresikan dalam podosit dan dalam monosit dan makrofag yang menginfiltrasi tetapi hampir tidak diekspresikan dalam glomeruli, hasil yang serupa dengan Tashiro et al. Ekspresi NOD2 dan NLRC5 berkorelasi dengan keterlibatan klinikopatologi, sedangkan NLRP3 tidak [106]. Tidak seperti para peneliti ini, Tashiro dan rekan mengkorelasikan NLRP3 dengan tingkat keparahan kerusakan ginjal.

7.3.IgA Nefropati

Nefropati IgA (IgAN) merupakan penyebab utama gagal ginjal akibat glomerulonefritis di dunia. Komponen imunitas bawaan juga terlibat dalam nefropati ini. Deposisi agregat IgA atau kompleks imun IgA dan aktivasi sel T berikutnya yang menyebabkan peradangan dianggap sebagai penyebab utama penyakit. Subkelas lgA yang disimpan di glomerulus adalah IgA1, yang memainkan peran sentral dalam patofisiologi penyakit. Proliferasi sel mesangial adalah temuan histologis khas IgAN. Sel mesangial mengalami proliferasi di bawah aksi IL-1, di antara sitokin lainnya. Kontribusi sitokin yang terlibat dalam kaskade inflamasi menunjukkan peran komponen inflamasi ini dalam IgAN.

Jalur komplemen alternatif dan jalur lektin juga terlibat dalam perkembangan penyakit karena C3, C4, C4d, properdin, C5b-C9, dan lektin pengikat mannose biasanya terdeteksi pada biopsi ginjal.

7.3.1.Model Hewan

Para peneliti telah mendemonstrasikan ekspresi IL-1 pada jaringan ginjal yang terkena IgAN [110.111]. Chen et al., menggunakan model hewan IgAN dengan tikus ddY menemukan penurunan proliferasi mesangial pada tikus yang diobati dengan antagonis reseptor IL-1 (IL-1ra). Hasil ini menunjukkan bahwa IL-1 terdaftar dalam pengembangan IgAN, membuktikan peran potensial kaskade inflamasi dalam IgAN.

7.3.2.Model Manusia/In Vitro

Peran NLRP3 dalam lgAN masih harus ditemukan. Tim Kanada Chun et al. adalah yang pertama mengevaluasi ekspresi NLRP3 in vivo dan in vitro di ginjal pasien dengan IgAN dan perkembangan penyakit. Mereka menemukan bahwa NLRP3 diekspresikan terutama di tubulus tanpa pewarnaan di glomerulus normal. Namun, pada pasien dengan IgAN, ekspresi NLRP3 terdeteksi di glomerulus, meskipun lebih meningkat di tubulus. Baik dalam biopsi ginjal manusia dan dalam sel manusia bagian rendah, mereka menetapkan penurunan NLRP3 selama kerusakan tubulus. Sama-sama hasil immunostaining dan ekspresi mRNA NLRP3 menguatkan keberadaan NLRP3 dan kehilangan selanjutnya setelah cedera ginjal. Penemuan ini menunjukkan bahwa NLRP3 mungkin merupakan biomarker integritas tubular. Selain itu, NLRP3 memainkan perannya dalam tahap awal penyakit ginjal yang terlibat dalam penyakit ginjal kronis. Namun, karena keterbatasan penelitian, para peneliti tidak dapat melaporkan peran fungsional inflammasome.

Peneliti lain dapat melihat sekilas peran NLRP3 dalam patofisiologi kompleks imun lgAN.IgA menimbulkan aktivasi inflammasome NLRP3 dalam makrofag. Ini, pada gilirannya, merangsang produksi ROS oleh mitokondria. Mereka menampilkan model tikus dengan knockout IgAN untuk NLRP3. Generasi kompleks imun IgA dihambat oleh tikus knockout. Pemulihan fungsi ginjal dijelaskan dalam knockout NLRP3 dan dalam pengiriman shRNA NLRP3 yang menargetkan ginjal. Akhirnya, para peneliti mengklarifikasi bahwa mereka tidak dapat mengecualikan peran inflammasome lain dalam lgAN dan bahwa penggunaan shNLRP3 dapat menjadi pengobatan untuk memperbaiki atau mencegah penyakit.

7.4. Glomerulonefritis Membran Dasar Anti-Glomerulus

Membran basal anti-glomerulus (anti-GBM) adalah penyakit autoimun yang jarang terjadi yang mempengaruhi pembuluh darah kecil ginjal dan paru-paru. Pasien mengembangkan antibodi terhadap domain non-kolagen dari 3 rantai kolagen tipe IV yang ada di membran basal organ tersebut [115]. Meskipun imunitas humoral memainkan peran sentral, partisipasi imunitas seluler juga telah dilaporkan. Dengan demikian, subkelas lgG1 dan IgG3 jelas terkait dengan tingkat keparahan penyakit. Deposisi antibodi di pembuluh ginjal dapat memicu peradangan dengan mengaktifkan komplemen dan reseptor Fc. Di sisi lain, peningkatan sel CD4 plus T telah berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit. CD4 plus perifer berkembang dengan adanya c3 (IV) NC1. Selain itu, pada model hewan, CD4 plus telah terbukti menjadi pemicu pengembangan antibodi anti-GBM.

Model Hewan

Sitokin utama yang berasal dari kaskade inflamasi, IL-1, dan IL-18, telah terbukti memiliki peran patofisiologis pada pasien dengan penyakit anti-GBM. Dalam model tikus anti-GBM, Il-1 -/-dan reseptor tipe 1 IL1(IL-1R)-/-tikus, peran isoform IL-1, IL{{ 12}} dan IL-1 , di anti-GMB GN dipelajari. IL-1ß tikus menunjukkan lebih sedikit perkembangan formasi bulan sabit, dan perekrutan makrofag dan sel T, sementara IL-1R1 -/-tikus tampaknya memiliki peran dalam respon imun karena mereka memiliki lebih sedikit antibodi dalam serum. Selanjutnya, model hewan lain telah menunjukkan peran proinflamasi IL-18 dalam peradangan ginjal.

Infiltrasi glomerulus oleh makrofag mungkin merupakan salah satu sumber utama produksi sitokin IL-1. Beberapa penelitian telah menganalisis peran kemoatraktan dari sitokin ini dan telah menerapkan pengobatan dengan antagonis IL-1ra pada model tikus dengan anti-GBM. Kedua kelompok Lan et al. dan Tang dkk. menunjukkan bahwa dengan menggunakan IL-1ra terjadi penurunan infiltrasi makrofag glomerulus dan peningkatan proteinuria. Lan dkk. juga mengungkapkan penghentian fungsi ginjal yang memburuk dan mencegah perkembangan histologis seperti pembentukan bulan sabit glomerulus. Tang dkk. memperoleh penurunan ekspresi ICAM-1 setelah pengobatan dengan IL-1ra, yang juga dikaitkan dengan penurunan infiltrasi sel polimorfonuklear (PMN) dan monosit.

Namun, mengikuti temuan yang ditemukan oleh Timoshenko et al. [117] tentang kontribusi IL-1 dalam nefritis pada anti-GBM, penulis lain menyimpulkan, menggunakan model murine, bahwa hanya sel dendritik yang berada terutama di tubulointerstitium yang mengekspresikan pro-IL-1 dan oleh karena itu mereka mengaktifkan NLRP3 dan caspase-1 mensekresi IL matang-1. Mereka menunjukkan bahwa sumbu inflammasome tidak berkontribusi pada inflamasi glomerulus karena sel glomerulus tidak dapat memproduksi IL-1 selama inflamasi steril.

8. Catatan Akhir

Seperti yang dirinci secara komprehensif, banyak penelitian telah menunjukkan peran inflammasome dalam glomerulonefritis. Namun, wawasan lebih lanjut ke dalam fokus penelitian mekanisme patofisiologis pada penyakit inflamasi dan autoimun diperlukan.

Di sisi lain, partisipasi inflammasome dalam kekebalan mendorong perlunya senjata terapeutik baru yang ditujukan untuk modulasinya. Baru-baru ini, antagonis IL-1ra telah disetujui untuk mengobati penyakit non-ginjal seperti rheumatoid arthritis, CAPS, demam Mediterania Familial, dan penyakit Still. Selain itu, untuk saat ini, ada pengembangan untuk mengobati penyakit autoimun pada pasien yang tidak responsif atau dari waktu ke waktu refrakter terhadap pengobatan dengan antagonis TNF dan/atau antagonis kostimulasi sel T dengan antagonis IL-18. Mengingat bahwa blokade IL-1 atau antagonis IL-18 telah berhasil dalam model penyakit ginjal non-manusia yang memodulasi aktivasi inflammasome. Mungkin, kami siap untuk memperkenalkan target ini di klinik nefrologi. Namun, blokade sitokin tunggal tidak cukup untuk menurunkan regulasi aktivasi inflammasome, maka politerapi dapat dipertimbangkan. Sepengetahuan kami, sementara ada uji klinis yang dikembangkan tentang penyakit autoimun dan inflamasi, tidak ada uji klinis berkelanjutan yang melibatkan glomerulonefritis dan inflammasom. Dengan demikian, upaya lebih lanjut dalam eksplorasi bagaimana perawatan mempengaruhi aktivitas sumbu inflammasome bisa menjadi terapi yang menjanjikan.