Titik Akhir Komposit Kardio/Ginjal: Analisis Post Hoc Dari Uji Coba HASIL EMPA-REG

Kontak:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

João Pedro Ferreira, dkk

LATAR:Titik akhir komposit kardio/ginjal relevan secara klinis tetapi jarang dianalisis dalam uji kardiovaskular. Post hoc analysis of the EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) trial mengevaluasi titik akhir komposit kardio/ginjal dengan 2 pendekatan statistik.

METODE DAN HASIL:Sebanyak 7020 pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dan penyakit kardiovaskular yang mapan diobati dengan empagliflozin 10 atau 25 mg (n = 4687) atau plasebo (n = 2333) di atas perawatan standar. Titik akhir komposit kardio/ginjal yang diteliti adalah: (1) jantung atauginjalkematian, gagal ginjal, rawat inap karena gagal jantung, penurunan berkelanjutan dalam perkiraan laju filtrasi glomerulus ≥40% dari baseline, atau perkembangan berkelanjutan ke makroalbuminuria; (2) jantung ataukematian ginjal, gagal ginjal, rawat inap untuk gagal jantung, atau perkiraan tingkat filtrasi glomerulus yang berkelanjutan menurun ≥40% dari baseline; dan (3) kematian jantung atau ginjal, gagal ginjal, rawat inap karena gagal jantung, atau penggandaan berkelanjutan dalam kreatinin serum dari baseline. Regresi Cox menggunakan analisis time-to-first-event dan win ratio (WR) menggunakan urutan peristiwa hierarkis diterapkan. Empagliflozin mengurangi risiko semua komposit kardio/ginjal. Hasilnya hanya sedikit bervariasi antara Cox dan WR (misalnya, komposit 1: rasio bahaya, 0,56 [95% CI, 0,49-0,64]; WR, 1,76 [95% CI, 1,53–2,02]. WR memprioritaskan peristiwa berdasarkan kepentingan klinis; secara khusus, semua peristiwa fatal dievaluasi, sedangkan regresi Cox mengabaikan kematian ketika didahului oleh peristiwa nonfatal. Dari 285 kematian kardio/ginjal dalam analisis, 44 hingga 56 (15%-20%), tergantung pada komposit, terjadi setelah peristiwa nonfatal dan tidak dievaluasi dalam regresi Cox tetapi dievaluasi oleh WR.

KESIMPULAN:Dengan mempertimbangkan relevansi klinis dari berbagai jenis peristiwa, WR mewakili metode yang tepat untuk melengkapi analisis waktu-ke-peristiwa pertama tradisional dalam hasil kardio / ginjal.

PENDAFTARAN:URL: https://www.clinicaltrials.gov; Pengenal unik: NCT01131676.

Kata Kunci:titik akhir komposit kardio / ginjal ■ kardio-ginjal ■ empagliflozin ■ rasio bahaya ■ rasio kemenangan

di mana saya bisa membeli kulit kayu cistanche

Titik akhir komposit (yaitu, menggabungkan 1 atau lebih nonfatal ditambah peristiwa fatal, biasanya kematian kardiovaskular) saat ini merupakan pendekatan standar untuk analisis utama dari sebagian besar uji klinis terkontrol acak di bidang kardiovaskular. Dalam uji klinis terkontrol secara acak, efek pengobatan biasanya diperkirakan menggunakan model waktu-ke-peristiwa pertama (misalnya, model Cox) yang menghasilkan rasio bahaya (SDM) dan masing-masing 95% CI.1 Pendekatan ini sederhana dan akrab bagi sebagian besar ahli uji coba dan dokter. Namun, dalam model time-to-first-event, komponen titik akhir diberikan kepentingan yang sama, meskipun mereka mungkin sangat berbeda dalam tingkat keparahan (yaitu, rawat inap versus kematian).2 Untuk mengatasi keterbatasan ini, Schoenfeld dan Finkelstein mengembangkan model yang mampu menggabungkan time-tofirst-event dan ukuran longitudinal.3 Kemudian, Pocock dan rekan-rekannya mengadaptasi pendekatan ini dengan memperkenalkan rasio kemenangan (WR), yang memperhitungkan relevansi klinis dan waktu komponen hasil, di mana komponen yang paling penting, kematian biasa, diberikan prioritas tertinggi dalam analisis.4

Titik akhir kardiovaskular gabungan yang umum digunakan biasanya mencakup kejadian jantung merugikan utama yang terdiri dari kombinasi stroke nonfatal, infark miokard nonfatal, kardiovaskular atau rawat inap untuk gagal jantung (HHF), dan kematian kardiovaskular.5 Sampai saat ini, hasil ginjal jarang dianggap sebagai bagian dari titik akhir komposit dalam uji klinis terkontrol acak kardiovaskular.6 Namun, kardiovaskular dan rawat inapginjalpenyakitberbagi faktor risiko umum (misalnya, usia, diabetes mellitus, obesitas, hipertensi, dan merokok), patofisiologi (misalnya, disfungsi endotel, peradangan, dan fibrosis), dan memiliki dampak klinis timbal balik.6 Oleh karena itu, kardiovaskular danginjalperistiwa dapat digabungkan dalam komposit kardio/ginjal.7 Penggunaan komposit kardio/ginjal yang bermakna secara klinis akan meningkatkan jumlah peristiwa hasil yang diamati, yang, dengan asumsi efek pengobatan yang sama, akan mengurangi ukuran sampel yang diperlukan untuk mencapai kekuatan target dan mengurangi tantangan dan biaya perekrutan. Dalam uji coba EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial pada Pasien Diabetes Melitus Tipe 2), empagliflozin mengurangi kematian kardiovaskular sebesar 38%, rawat inap untuk gagal jantung sebesar 35%, dan nefropati insiden atau memburuk sebesar 39%5,8

Tujuan dari analisis saat ini adalah: (1) untuk mengintegrasikan hasil kardiovaskular dan ginjal ke dalam komposit kardio / ginjal yang bermakna secara klinis dan (2) untuk mengeksplorasi WR sebagai metode potensial untuk analisis efek pengobatan, sebagai metode yang menggabungkan semua peristiwa fatal, bahkan yang terjadi setelah peristiwa nonfatal.

Desain studi uji coba EMPA-REG OUTCOME telah dipublikasikan sebelumnya. Secara singkat, 7020 pasien dengan diabetes mellitus tipe 2, penyakit kardiovaskular yang mapan, dan perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR; modifikasi diet pada penyakit ginjal) ≥30 mL/ menit per 1,73 m2 diacak dan diobati dengan empagliflozin 10 mg, empagliflozin 25 mg (n = 4687, untuk dosis yang dikumpulkan), atau plasebo (n = 2333), dan diamati untuk median 3,1 tahun,5, 8

cistanche tubulosa

METODE

Studi ini disetujui oleh dewan peninjau institusional, dan pasien memberikan persetujuan yang diinformasikan. Sponsor uji coba EMPA-REG OUTCOME (Boehringer Ingelheim) berkomitmen untuk berbagi laporan studi klinis yang bertanggung jawab, dokumen klinis terkait, dan data studi klinis tingkat pasien.

Penyelidikan berfokus pada 3 titik akhir komposit kardio/ginjal yang menggabungkan hasil jantung dan ginjal yang relevan secara klinis dan mencerminkan profil peristiwa pasien berisiko tinggi dengan penyakit kardiovaskular. Hasil komposit yang diteliti, dengan mempertimbangkan urutan prioritas peristiwa (yaitu, dari tertinggi ke terendah) dalam setiap komposit adalah: (1) kematian jantung atau ginjal, gagal ginjal (KF; didefinisikan sebagai eGFR berkelanjutan<15 ml/="" min="" per="" 1.73="" m2="" [equation="" developed="" by="" the="" chronic="" kidney="" disease="" epidemiology="" collaboration],="" sustained="" initiation="" of="" continuous="">ginjalterapi penggantian termasuk transplantasi), HHF, penurunan berkelanjutan dalam eGFR ≥40% (Kolaborasi Epidemiologi Penyakit Ginjal Kronis) dari baseline, atau perkembangan berkelanjutan ke makroalbuminuria; (2) kematian jantung atau ginjal, KF, HHF, atau penurunan berkelanjutan eGFR ≥40% (KronisGinjalPenyakitKolaborasi Epidemiologi) dari baseline; dan (3) kematian jantung atau ginjal, KF, HHF, atau penggandaan kreatinin serum yang berkelanjutan dari baseline. Komponen ginjal dari komposit tidak diadili secara independen. Efek pengobatan empagliflozin versus plasebo pada hasil ini dianalisis menggunakan analisis regresi Cox time-to-first-event dan WR. Model Cox termasuk istilah untuk usia, jenis kelamin, wilayah geografis, hemoglobin terglikasi dasar, eGFR dasar, indeks massa tubuh dasar, serta pengobatan. WR menggabungkan semua hasil dengan urutan kepentingan hierarkis dan waktu relatif terjadinya, dalam hal peristiwa / sensor yang muncul cepat atau lambat dan diwakili oleh rasio pemenang antara kelompok aktif dan kontrol. WR dapat didefinisikan sebagai kemungkinan bahwa pasien pada perawatan melakukan lebih baik daripada pasien pada kontrol untuk hasil tertentu yang menarik berdasarkan perbandingan berpasangan yang dimulai dengan peristiwa dengan prioritas klinis tertinggi, biasanya kematian, ke yang terendah (misalnya, perubahan makroalbuminuria atau kreatinin). Pendekatan WR yang tak tertandingi membandingkan setiap pasien pada empagliflozin dengan setiap pasien pada plasebo.4,9,10 Hasil dari 3 titik akhir komposit yang dianalisis dibandingkan oleh masing-masing strategi (yaitu, WR dan HR berdasarkan model Cox). Efek pengobatan yang menguntungkan dari empagliflozin versus plasebo menghasilkan HR<1 and="" a="" wr="">1. Untuk memudahkan perbandingan antara 2 metode tersebut, hasilnya juga ditampilkan sebagai 1/HR pada Tabel. Model Cox dianalisis menggunakan SAS versi 9.4 (SAS Institute).

HASIL

Empagliflozin mengurangi risiko semua 3 komposit kardio /ginjal terlepas dari metode yang diterapkan (misalnya, untuk komposit 1 empagliflozin versus plasebo: HR, 0,56 [95% CI, 0,49-0,64]; Gambar 1; dan WR, 1,76 [95% CI, 1,53–2,02]; Gambar 2). Komposit 1 menggabungkan makroalbuminuria dan sebagai akibatnya mengevaluasi lebih banyak peristiwa di kedua lengan perlakuan dan menunjukkan peningkatan efek perlakuan dibandingkan dengan komposit 2 dan 3 karena efek tambahan pada perkembangan ke makroalbuminuria.

Meskipun rasional untuk secara formal mengenali potensi kardio /ginjaltitik akhir komposit, seseorang juga harus mempertimbangkan relevansi klinis dari masing-masing komponen. Dalam hal ini, setelah kematian, tampaknya masuk akal untuk mempertimbangkan timbulnya KF sebagai lebih parah bagi pasien daripada terjadinya HHF, penurunan eGFR, atau perkembangan ke makroalbuminuria. Hierarki ini tercermin secara elegan ketika menggunakan pendekatan WR seperti yang digambarkan untuk masing-masing komponen pada Gambar 2, sedangkan analisis waktu-ke-peristiwa pertama memperhitungkan hasil yang lebih lunak seperti albuminuria dan penurunan eGFR, tetapi secara keseluruhan menggabungkan lebih sedikit peristiwa untuk sebagian besar komponen (Tabel). Dari 285 total jantung atauginjalkematian, 44 hingga 56 (15%-20%), tergantung pada komposit, tidak dievaluasi dalam regresi Cox karena peristiwa nonfatal sebelumnya pada pasien ini tetapi termasuk dalam analisis WR (Tabel). Selanjutnya, dalam desain kardio/ginjaltitik akhir komposit untuk uji coba hasil di masa depan, mungkin penting untuk secara memadai mencerminkan sistem organ yang terkena (yaitu, tingkat peristiwa yang menangkap jantung danginjalhasil). Menariknya, komposit yang disarankan berbeda dalam hal ini. Dalam komposit 1, peristiwa pertama yang paling sering adalah perkembangan makroalbuminuria dan kematian jantung atau ginjal, dan tingkat kejadian seimbang untuk jantung danginjalKomponen. Namun, pada komposit 2 dan terutama 3, hasil komposit terdiri lebih sering mengalami jantung keras daripada peristiwa ginjal, karena populasi percobaan mengalami beberapa hasil ginjal yang keras seperti KF (Tabel). Efek ini terjadi baik dalam analisis time-to-first-event dan WR, yang mencerminkan proporsi rendah dari hasil ginjal keras dalam uji coba HASIL EMPA-REG.

DISKUSI

Bagaimana WR diterapkan dalam studi ini dan lainnya? WR adalah metode yang berguna untuk mengevaluasi hasil komposit yang terdiri dari peristiwa-peristiwa yang memiliki kepentingan klinis yang berbeda, bahkan di seluruh sistem organ yang berbeda. Meskipun demikian, perlu dicatat bahwa WR memiliki keterbatasan. Berbeda dengan model Cox, tidak ada asumsi model kecuali hierarki komponen yang berbeda, dan hierarki hasil nonfatal mungkin dapat diperdebatkan. Sebagai contoh, dalam kasus kami, dapat dikatakan bahwa penggandaan kreatinin serum, yang mewakili penurunan 57% dalam eGFR, sama pentingnya dengan HHF. Seseorang juga dapat menggabungkan WR dan analisis peristiwa berulang, yang merupakan topik penelitian saat ini. Ini kemudian akan menggunakan informasi dari totalitas peristiwa tetapi dengan biaya peningkatan kompleksitas analisis dan interpretasi. Dalam analisis kami, peristiwa nonfatal berulang diabaikan; hanya peristiwa pertama per jenis peristiwa yang dievaluasi. WR melakukan perbandingan terpisah per jenis acara, dimulai dengan jenis acara prioritas tertinggi dan hanya melanjutkan ke perbandingan jenis acara dari prioritas yang lebih rendah berikutnya jika belum ada keputusan yang jelas yang dapat diambil. Sebaliknya, model Cox hanya menggunakan peristiwa pertama terlepas dari pentingnya peristiwa. Perlu juga dicatat bahwa mirip dengan model Cox titik akhir gabungan, analisis waktu-ke-peristiwa deskriptif untuk komponen tunggal harus selalu dievaluasi selain analisis WR. Ini karena WR tidak mengevaluasi waktu-ke-peristiwa yang tepat tetapi hanya apakah peristiwa itu terjadi lebih cepat pada pasien dibandingkan dengan pembandingnya.

Dari 2 pendekatan untuk menghitung WR (pendekatan pasangan yang cocok versus semua pasangan), kami menggunakan yang terakhir. Kami mengakui bahwa ini mengarah pada perbandingan yang tidak adil dari pasien dengan variabel dasar berisiko tinggi dengan pasien dengan risiko rendah pada baseline di kedua arah dan, pada gilirannya, ke perkiraan konservatif efek pengobatan. Namun, pendekatan matchedpairs sangat bergantung pada skor risiko yang ditentukan dengan tepat untuk pencocokan. Ini dianggap menantang dalam kasus kami karena kombinasi peristiwa kardiovaskular dan ginjal, meskipun faktor risiko untuk risiko ginjal dan kardiovaskular sudah diketahui dengan baik. Secara khusus, meniru pendekatan seperti yang diuraikan oleh Pocock et al.4 kemungkinan tidak akan cukup mencerminkan risiko untuk kombinasi peristiwa seperti yang dianalisis dalam WR, karena akan menggunakan risiko relatif yang dihitung oleh regresi Cox titik akhir gabungan dengan faktor risiko dasar ginjal dan kardiovaskular yang diketahui sebagai kovariat. Bagaimanapun, ini tidak akan menjadi pendekatan langsung, akan membutuhkan pemeriksaan tambahan dari penyeimbangan risiko yang tepat, dan memperkenalkan elemen subjektif lain dalam analisis, di atas hierarki peristiwa. Selain itu, WR tergantung pada distribusi sensor komponen, karena pasangan yang diikat hanya dibuang dari analisis, yang sangat relevan untuk komposit 2 (85,6% ikatan) dan 3 (87,8% ikatan) dibandingkan dengan 79,4% ikatan dalam komposit 1, sedangkan regresi Cox menggunakan informasi sensor dari semua pasien. Untuk diskusi tentang penerapan metode WR di berbagai pengaturan dalam uji coba hasil kardiovaskular, kami merujuk pada Pocock et al.4 dan Ferreira et al.9

Sebagai kesimpulan, WR mempertimbangkan relevansi klinis dari berbagai jenis peristiwa, dan khususnya, tidak mengabaikan peristiwa fatal yang terjadi setelah peristiwa non-fatal sebelumnya. Dengan demikian, ini merupakan metode yang tepat untuk mempelajari hasil komposit kardio /ginjal dan dapat melengkapi analisis waktu-ke-peristiwa pertama tradisional. Empagliflozin mengurangi risiko titik akhir komposit kardio/ginjal dengan menerapkan salah satu metode.

cistanche pdf

INFORMASI ARTIKEL

Diterima 4 November 2020; diterima 10 Februari 2021.

Afiliasi

Dari Centre d'Investigation Clinique-Plurithématique INSERM CIC-P 1433, dan INSERM U1116, CHRU Nancy Brabois, F-CRIN INI-CRCT, Université de Lorraine, Nancy, Prancis (J.P.F., F.Z.); Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim, Jerman (B.J.K., A.K., J.T.G.); Departemen Penyakit Dalam I, Rumah Sakit Universitas Würzburg, Würzburg, Jerman (B.J.K., A.K., C.W.); Pusat Gagal Jantung Komprehensif, Universitas Würzburg, Würzburg, Jerman (B.J.K.); Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co. KG, Ingelheim, Jerman (I.Z., S.L.); Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, Rumah Sakit Mount Sinai, Universitas Toronto, Ontario, Kanada (B.Z.); Divisi Kardiologi, Rumah Sakit St. Michael, Universitas Toronto, Ontario, Kanada (D.H.F.); Departemen Diabetes, Central Clinical School, Monash University, Melbourne, Australia (A.K.); dan Boehringer Ingelheim Norwegia KS, Asker, Norwegia (A.P.O.).

Pengakuan

Penulis berterima kasih kepada para penyelidik, koordinator, dan pasien yang berpartisipasi dalam uji coba ini. Bantuan editorial, didukung secara finansial oleh Boehringer Ingelheim, diberikan oleh Paul Lidbury dan Charlie Bellinger dari Elevate Scientific Solutions. Kontribusi penulis: Drs Zwiener dan Lauer melakukan analisis statistik, dan Drs Ferreira dan Kraus menyusun naskah tersebut. Semua penulis terlibat di semua tahap pengembangan manuskrip, menyetujui versi final, dan setuju untuk bertanggung jawab atas semua aspek pekerjaan.

Sumber Pendanaan

Penelitian ini didanai oleh Boehringer Ingelheim dan Eli Lilly and Company Diabetes Alliance.

kapsul senyawa bioflavonoid jeruk 100mg

REFERENSI
1. Cox DR. Model regresi dan tabel kehidupan. J R Stat Soc Seri B Stat Methodol. 1972;34:187–220.
2. Ferreira-González I, Permanyer-Miralda G, Domingo-Salvany A, Busse JW, Heels-Ansdell D, Montori VM, Akl EA, Bryant DM, Alonso-Coello P, Alonso J, dkk. Masalah dengan penggunaan titik akhir komposit dalam uji coba kardiovaskular: tinjauan sistematis uji coba terkontrol secara acak. BMJ. 2007;334:786.
3. Finkelstein DM, Schoenfeld DA. Menggabungkan kematian dan langkah-langkah longitudinal dalam uji klinis. Stat Med. 1999;18:1341–1354.
4. Pocock SJ, Ariti CA, Collier TJ, Wang D. Rasio kemenangan: pendekatan baru untuk analisis titik akhir komposit dalam uji klinis berdasarkan prioritas klinis. Eur Hati J. 2012;33:176–182.
5. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, dkk. Empagliflozin, hasil kardiovaskular, dan kematian pada diabetes tipe 2. N Engl J Med. 2015;373:2117–2128.
6. Zannad F, Rossignol P. Sindrom kardioreal ditinjau kembali. Sirkulasi. 2018;138:929–944.
7. Patel RB, Ter Maaten JM, Ferreira JP, McCausland FR, Shah SJ, Rossignol P, Solomon SD, Vaduganathan M, Packer M, Thompson A, dkk. Tantangan hasil komposit kardio-ginjal dalam uji klinis skala besar. Sirkulasi. 2021;143:949–958.
8. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B. Empagliflozin dan perkembangan penyakit ginjal pada diabetes tipe 2. N Engl J Med. 2016;375:323–334.
9. Ferreira JP, Jhund PS, Duarte K, Claggett BL, Solomon SD, Pocock S, Petrie MC, Zannad F, McMurray JJV. Penggunaan rasio kemenangan dalam uji coba kardiovaskular. JACC Jantung Gagal. 2020;8:441–450.
10. Redfors B, Gregson J, Crowley A, McAndrew T, Ben-Yehuda O, Stone GW, Pocock SJ. Pendekatan rasio kemenangan untuk titik akhir komposit: panduan praktis berdasarkan pengalaman sebelumnya. Eur Hati J. 2020;41:4391–4399.