Kelelahan Terkait Kanker: Mekanisme, Faktor Risiko, Dan Perawatan

Kontak: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:{0}}

Julienne E. Bower, Ph.D.

Abstrak

Kelelahanadalah salah satu efek samping kanker yang paling umum dan menyedihkan dan pengobatannyadapat bertahan selama bertahun-tahun setelah pengobatan selesai pada penyintas yang sehat.Kelelahan terkait kankermenyebabkan gangguan pada semua aspek kualitas hidup dan dapat menjadi faktor risiko penurunan kelangsungan hidup. Prevalensi dan perjalanan kelelahan pada pasien kanker telah ditandai dengan baik, dan ada pemahaman yang berkembang tentang mekanisme biologis yang mendasarinya. Peradangan telah muncul sebagai jalur biologis utama untuk kelelahan terkait kanker, dengan penelitian yang mendokumentasikan hubungan antara penanda peradangan dan kelelahan sebelum, selama, dan terutama setelah perawatan. Ada variabilitas yang cukup besar dalam pengalaman kelelahan terkait kanker yang tidak dijelaskan oleh penyakit atau karakteristik terkait pengobatan, menunjukkan bahwa faktor pejamu mungkin memainkan peran penting dalam perkembangan dan persistensi gejala ini. Memang, studi longitudinal telah mulai mengidentifikasi faktor risiko genetik, biologis, psikososial, dan perilaku untukkelelahan terkait kanker. Mengingat sifat multifaktorial dari kelelahan terkait kanker, berbagai pendekatan intervensi telah diperiksa dalam uji coba terkontrol secara acak, termasuk aktivitas fisik, psikososial, pikiran-tubuh, dan perawatan farmakologis. Meskipun saat ini tidak ada standar emas untuk mengobati kelelahan, beberapa dari pendekatan ini telah menunjukkan efek yang menguntungkan dan dapat direkomendasikan untuk pasien. Laporan ini memberikan tinjauan ilmiah tentang mekanisme, faktor risiko, dan intervensi untukkelelahan terkait kanker, dengan fokus pada studi longitudinal baru-baru ini dan uji coba acak yang menargetkan pasien yang lelah.

Kata kunci:Kelelahan terkait kanker

PENGANTAR

Terlepas dari prevalensi dan dampak negatif dari kelelahan terkait kanker, gejala ini tidak dilaporkanoleh pasien dan kurang dirawat oleh dokter18. Salah satu hambatan untuk penilaian dan pengelolaan kelelahan mungkin kurangnya informasi tentang mekanisme yang mendasari gejala ini, faktor risiko, dan perawatan yang efektif. Ulasan ini akan merangkum karya terbaru tentang mekanisme biologis yang mendasari kelelahan terkait kanker, dengan fokus pada peradangan sebagai jalur utama. Selain itu, faktor risiko kelelahan akan diperiksa, karena bukti yang berkembang menunjukkan bahwa hanya pasien tertentu yang berisiko mengalami kelelahan parah dan terus-menerus. Identifikasi faktor risiko potensial telah difasilitasi oleh studi longitudinal baru-baru ini yang menilai faktor risiko sebelum perawatan untuk kelelahan saat perawatan dan pasca perawatan. Akhirnya, intervensi untuk kelelahan terkait kanker akan ditinjau, termasuk aktivitas fisik, psikososial, pikiran-tubuh, dan pendekatan farmakologis. Fokus di sini adalah pada uji coba terkontrol secara acak yang secara khusus menargetkan kelelahan, dan khususnya yang telah mendaftarkan pasien yang lelah.

MEKANISME UNTUK KELELAHAN TERKAIT KANKER

Kelelahan pada pasien kanker bersifat multifaktorial dan dapat dipengaruhi oleh berbagai faktor demografi, medis, psikososial, perilaku, dan biologis. Dalam hal faktor demografi, status perkawinan dan pendapatan telah dikaitkan dengan kelelahan terkait kanker dalam beberapa laporan, dengan pasien yang belum menikah yang memiliki pendapatan rumah tangga yang lebih rendah melaporkan tingkat kelelahan yang lebih tinggi6, 19. Hal ini menunjukkan bahwa faktor kontekstual (misalnya, tidak adanya pasangan yang dapat memberikan dukungan instrumental dan emosional) dapat mempengaruhi pengalaman gejala ini. Faktor potensial lain yang berkontribusi termasuk komorbiditas medis, obat-obatan, masalah gizi, dekondisi fisik, gangguan mood, dan gejala fisik, antara lain20. Namun, kelelahan sering terjadi pada pasien yang sehat dan memiliki sedikit faktor yang berkontribusi ini, menunjukkan bahwa proses lain mungkin juga bekerja. Sebagai catatan, faktor terkait pengobatan (misalnya, jenis pengobatan, intensitas dosis) tidak secara konsisten terkait dengan kelelahan, terutama pada periode pasca perawatan.

Berbagai mekanisme biologis CRF telah diusulkan dan diselidiki selama dua dekade terakhir21, 22. Ini termasuk anemia, disregulasi sitokin, disregulasi sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA), disregulasi neurotransmitter lima hidroksitriptofan (5-HT). , dan perubahan dalam adenosin trifosfat dan metabolisme otot, antara lain. Sampai saat ini, mekanisme yang paling banyak mendapat perhatian dan dukungan empiris adalah disregulasi sitokin, dengan fokus pada sitokin pro-inflamasi.

Peradangan dan kelelahan terkait kanker

Kemungkinan bahwa proses inflamasi mungkin terlibat dalam etiologi kelelahan terkait kanker diambil dari penelitian dasar tentang pensinyalan kekebalan saraf. Badan kerja ini telah menunjukkan bahwa sitokin inflamasi perifer dapat memberi sinyal pada sistem saraf pusat untuk menghasilkan gejala kelelahan dan perubahan perilaku lainnya melalui perubahan dalam proses saraf23, 24 (Kotak 2). Dalam konteks kanker, para peneliti telah mengusulkan bahwa tumor dan perawatan yang digunakan untuk membasminya dapat mengaktifkan jaringan sitokin pro-inflamasi, yang menyebabkan gejala kelelahan melalui sinyal sitokin di sistem saraf pusat25-27. Pada periode pra-perawatan, tumor itu sendiri dapat menjadi sumber sitokin pro-inflamasi28,29 sementara selama perawatan, sitokin dapat diproduksi sebagai respons terhadap kerusakan jaringan akibat radiasi atau kemoterapi28,30. Respon inflamasi dapat bertahan dengan baik setelah pengobatan selesai. sebagai tuan rumah mencoba untuk menangani patogenesis bertahan dan perubahan dalam homeostasis. Sebagai catatan, faktor selain kanker dan pengobatannya dapat mempengaruhi aktivitas inflamasi, termasuk risiko psikologis, perilaku, dan biologis

faktor. Di sini, kami mempertimbangkan penelitian pada manusia yang telah memeriksa hubungan antara peradangan dan kelelahan pada pasien sebelum, selama, dan setelah perawatan kanker. Studi-studi ini telah memeriksa berbagai penanda inflamasi, termasuk konsentrasi sirkulasi sitokin pro-inflamasi IL-1, TNF-, dan IL-6 dan penanda aktivitas mereka, termasuk IL-1 antagonis reseptor (IL-1RA), reseptor TNF terlarut (sTNFR), reseptor IL-6 terlarut (sIL-6R), dan protein reaktif C (CRP). Perubahan dalam sistem biologis lain yang telah dikaitkan dengan kelelahan terkait kanker juga akan ditangani.

Peradangan dan kelelahan sebelum perawatan kanker

Sejumlah penelitian telah meneliti hubungan antara peradangan dan kelelahan sebelum perawatan. Pada pasien dengan leukemia myelogenous akut yang baru didiagnosis atau sindrom myelodysplastic, tingkat beberapa penanda inflamasi berkorelasi dengan gejala kelelahan31. Hasil serupa telah muncul dalam penelitian yang dilakukan dengan pasien kanker ovarium yang dinilai sebelum operasi, yang menemukan hubungan positif antara konsentrasi plasma IL-6 dan kelelahan32, 33. Di sisi lain, penelitian terbaru pada pasien kanker payudara yang dinilai sebelumnya untuk operasi tidak menemukan peningkatan kadar CRP pada mereka yang dikategorikan sebagai "lelah"34. Ada kemungkinan bahwa tumor payudara kecil yang terlokalisasi mungkin tidak menghasilkan peningkatan konsentrasi sitokin sistemik yang cukup untuk menginduksi gejala kelelahan. Studi terbaru lainnya yang dilakukan dengan pasien kanker payudara yang dinilai sebelum kemoterapi menemukan bahwa kelelahan dikaitkan dengan peningkatan CRP35; namun, sebagian besar pasien dalam penelitian ini dinilai setelah operasi, yang diketahui menimbulkan respons inflamasi.

Peradangan dan kelelahan selama pengobatan kanker

Terapi radiasi dan kemoterapi adalah dua jenis pengobatan kanker yang paling umum, dan keduanya terkait dengan peningkatan kelelahan36 dan dengan peningkatan penanda inflamasi tertentu37,38. Dengan demikian, para peneliti telah berhipotesis bahwa aktivasi sitokin pro-inflamasi dapat menyebabkan kelelahan selama perlakuan. Laporan awal yang dilakukan dengan pasien yang menjalani pengobatan bertentangan, mungkin karena kendala metode studi (termasuk penggunaan ukuran non-standar untuk mendeteksi kadar sitokin) dan fokus pada hubungan cross-sectional antara kadar sitokin dan kelelahan39-42. Namun, laporan yang lebih baru menggunakan analisis model campuran untuk mengubah model dari waktu ke waktu telah menghasilkan hasil yang lebih positif. Dalam sebuah penelitian terhadap pasien yang menjalani terapi radiasi untuk kanker payudara atau prostat stadium awal, kami menemukan bahwa peningkatan kadar serum penanda inflamasi CRP dan antagonis reseptor IL-1 dikaitkan dengan peningkatan kelelahan43. Demikian pula, di antara pasien kanker payudara yang menjalani kemoterapi, perubahan IL-6 dikaitkan dengan perubahan kelelahan selama pengobatan44. Wang dan rekan secara intensif memeriksa gejala penyakit dan penanda inflamasi pada pasien yang menjalani terapi radiasi dan kemoterapi gabungan untuk kanker paru kolorektal, esofagus, dan non-sel kecil stadium lanjut secara lokal45, 46. Para peneliti ini mendokumentasikan peningkatan akut pada penanda peradangan yang berkorelasi dengan peningkatan kelelahan dan gejala penyakit menonjol lainnya. Efek serupa terlihat dalam studi individu yang menjalani transplantasi sel induk hematopoietik alogenik (yang mencakup kemoterapi dosis tinggi) untuk leukemia myelogenous akut dan sindrom myelodysplastic47.

Peradangan dan kelelahan pasca perawatan pada penderita kanker

Meskipun kelelahan biasanya mereda pada tahun setelah pengobatan kanker, sekitar 20-30 persen dari penderita kanker melaporkan kelelahan terus-menerus yang dapat berlangsung selama 5-10 tahun pasca pengobatan dan seterusnya8. Kelompok kami telah mendokumentasikan perubahan yang konsisten dalam jaringan sitokin pro-inflamasi di antara penderita kanker payudara dengan kelelahan pasca perawatan yang persisten, termasuk peningkatan penanda inflamasi yang bersirkulasi48, 49 dan peningkatan produksi sitokin intraseluler oleh monosit setelah stimulasi LPS49, 50. Kami memiliki baru-baru ini menunjukkan hubungan antara kelelahan dan peningkatan kadar plasma dari reseptor TNF terlarut tipe II (sTNF RII), penanda hilir aktivitas TNF, pada penderita kanker payudara dalam waktu satu bulan setelah pengobatan; hubungan ini sangat kuat di antara wanita yang diobati dengan kemoterapi51.

Temuan ini telah direplikasi dalam sampel yang lebih besar dari penderita kanker payudara. Misalnya, Alexander dkk. menemukan peningkatan yang signifikan dalam CRP pada penderita kanker payudara yang memenuhi kriteria ketat untuk kelelahan terkait kanker (n=60) relatif terhadap kontrol yang tidak lelah (n=104)52. Tingkat rata-rata CRP adalah 3,91 mg/dL di antara mereka yang selamat dari kelelahan (vs 2,74 pada kelompok yang tidak lelah), yang menunjukkan peradangan tingkat rendah. Dalam sampel 633 penderita kanker payudara, CRP yang lebih tinggi dikaitkan dengan peningkatan kemungkinan diklasifikasikan sebagai kelelahan, mengendalikan usia, ras, status menopause, penggunaan antidepresan/ansiolitik, komorbiditas medis, dan BMI53. Dalam sampel dari 299 penderita kanker payudara, Orre et al. menemukan hubungan positif antara CRP dan kelelahan yang tetap signifikan setelah mengontrol usia, BMI, gejala depresi, gangguan tidur, penggunaan obat, dan penilaian kesehatan diri54. Kelompok ini juga telah mendokumentasikan hubungan positif antara inflamasi

penanda dan kelelahan pada penderita kanker testis jangka panjang55. Dalam salah satu dari beberapa studi longitudinal untuk menguji hubungan antara peradangan dan kelelahan setelah pengobatan selesai, Schrepf et al. menemukan bahwa penurunan IL-6 berkorelasi dengan penurunan kelelahan pada pasien kanker ovarium pada tahun setelah pengobatan selesai56.

Beberapa penelitian baru-baru ini telah menyelidiki dasar-dasar molekuler dari kelelahan terkait kanker dengan melakukan analisis ekspresi genome-wide pada leukosit dari penderita kanker payudara dengan kelelahan yang terus-menerus dibandingkan dengan penderita yang tidak lelah. Sebuah studi yang dilakukan oleh kelompok kami berfokus pada transkripsi gen terkait peradangan, terutama yang responsif terhadap jalur kontrol transkripsi NF-kB proinflamasi57. Hasil penelitian menunjukkan bahwa penderita kanker payudara dengan kelelahan terus-menerus menunjukkan peningkatan ekspresi gen yang mengkode sitokin proinflamasi dan mediator aktivasi imunologi lainnya. Lebih lanjut, analisis bioinformatika berbasis promotor menunjukkan peningkatan aktivitas faktor transkripsi NF-κB/Rel proinflamasi dalam leukosit dari penderita kanker payudara yang lelah, yang mungkin menyusun perbedaan yang diamati dalam ekspresi gen terkait peradangan. Sebaliknya, sebuah studi eksplorasi oleh Landmark-Hoyvik et al. menemukan bahwa penyintas kanker payudara yang kelelahan menunjukkan perubahan ekspresi gen yang terlibat dalam jalur plasma atau sel B58. Profil ekspresi gen juga telah digunakan untuk mengidentifikasi transkrip gen yang terkait dengan kelelahan pada pasien kanker prostat, dengan beberapa bukti awal untuk peningkatan ekspresi gen terkait peradangan pada pasien yang lelah59, 60.

Imunitas seluler, reaktivasi virus laten, dan kelelahan

Perawatan kanker dapat menyebabkan perubahan yang nyata dan berkepanjangan pada sistem kekebalan seluler61, 62, yang mungkin mendasari perubahan aktivitas inflamasi dan gejala terkait kelelahan. Kelompok kami telah mendokumentasikan perubahan dalam populasi sel T dan sel dendritik myeloid pada penderita kanker payudara dengan kelelahan terus-menerus yang berkorelasi dengan proses inflamasi49, 63. Kelompok lain telah menunjukkan lebih banyak perubahan global dalam sistem kekebalan seluler dalam kaitannya dengan kelelahan, termasuk peningkatan leukosit angka di antara penderita kanker payudara yang kelelahan52, 58, meskipun efek ini belum direplikasi secara konsisten64. Salah satu dari sedikit studi longitudinal di bidang ini menemukan bahwa jumlah leukosit yang meningkat pada periode pasca perawatan memprediksi kelelahan yang terus-menerus selama 2-3 tahun masa tindak lanjut pada penderita kanker payudara65.

Penjelasan potensial lain untuk peningkatan proses inflamasi dan kelelahan pada pasien kanker adalah reaktivasi virus herpes laten66, 67. Sebuah studi baru-baru ini yang dilakukan dengan pasien kanker payudara sebelum pengobatan menemukan bahwa peningkatan titer antibodi cytomegalovirus (CMV) dikaitkan dengan kemungkinan yang lebih besar untuk menjadi lelah. , serta tingkat CRP68 yang lebih tinggi. Perawatan kanker seperti kemoterapi mempromosikan reaktivasi virus dan terkait peningkatan penanda inflamasi69 yang mungkin memiliki implikasi jangka panjang untuk regulasi kekebalan dan pemulihan serta kelelahan dan gejala perilaku lainnya.

Perubahan neuroendokrin dan kelelahan terkait kanker

Disregulasi dan kelelahan sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA)

Perubahan pada sumbu HPA telah diusulkan sebagai mekanisme yang mendasari kelelahan terkait kanker, baik secara langsung atau melalui efek pada proses inflamasi. Sumbu HPA adalah pengatur penting produksi sitokin dan memiliki efek anti-inflamasi yang kuat70. Efek ini dapat terjadi melalui perubahan dalam produksi glukokortikoid (termasuk profil sirkadian yang tidak teratur) dan/atau penurunan sensitivitas reseptor glukokortikoid (GR) terhadap ligasi hormon71. Bukti awal menunjukkan perubahan di kedua jalur di antara pasien dengan kelelahan terkait kanker. Dalam hal produksi kortisol, penderita kanker payudara dengan kelelahan terus-menerus menunjukkan perubahan kemiringan kortisol diurnal, dengan peningkatan kadar kortisol malam relatif terhadap kontrol yang tidak lelah72. Penderita kanker payudara yang kelelahan juga menunjukkan respons kortisol yang tumpul terhadap stres psikologis73 yang berkorelasi dengan peningkatan produksi sitokin terstimulasi dan mungkin mendasari peningkatan aktivitas inflamasi50. Namun, penelitian belum menunjukkan perubahan total produksi kortisol harian atau kortisol bebas urin 24-jam pada penderita kanker payudara dengan kelelahan pasca perawatan52, 72. Pada pasien kanker ovarium, tingkat kortisol malam yang lebih tinggi dan penurunan variabilitas kortisol adalah terkait dengan kelelahan sebelum onset pengobatan74, dan normalisasi profil kortisol pada tahun berikutnya dikaitkan dengan pengurangan kelelahan56. Dalam hal sensitivitas reseptor glukokortikoid, profil transkripsi genom lebar leukosit dari penderita kanker payudara yang lelah menunjukkan penurunan regulasi gen dengan elemen respons untuk reseptor glukokortikoid, menunjukkan keadaan resistensi GR fungsional57. Sensitivitas GR yang berkurang dapat berkontribusi pada peningkatan regulasi NF-kB tonik yang diamati pada orang yang selamat dari kelelahan, konsisten dengan penelitian yang menghubungkan desensitisasi GR dengan peningkatan aktivitas NF-kB pada populasi non-kanker75, 76.

Disregulasi dan kelelahan sistem saraf otonom

Laporan awal menunjukkan bahwa perubahan dalam sistem saraf otonom mungkin juga relevan untuk kelelahan terkait kanker. Dalam sebuah penelitian terhadap penderita kanker payudara, kelelahan dikaitkan dengan peningkatan kadar norepinefrin (menunjukkan peningkatan aktivitas simpatik) dan variabilitas denyut jantung yang lebih rendah (menunjukkan penurunan aktivitas parasimpatis), baik saat istirahat maupun sebagai respons terhadap tantangan psikologis77. Kami baru-baru ini mereplikasi hubungan antara kelelahan terkait kanker dan HRV istirahat yang lebih rendah dalam sampel penderita kanker payudara pramenopause, yang memiliki risiko khusus untuk peningkatan kelelahan78. Seperti sumbu HPA, sistem saraf otonom mengatur proses imun dan inflamasi79, yang dapat memediasi efek pada kelelahan terkait kanker. Secara umum, aktivitas sistem saraf simpatik dikaitkan dengan peningkatan aktivitas inflamasi, sedangkan aktivitas sistem saraf parasimpatis dikaitkan dengan penurunan aktivitas inflamasi. Namun, peradangan tidak memediasi hubungan antara HRV rendah dan kelelahan dalam sampel kami yang selamat dari kanker payudara pramenopause78, menunjukkan bahwa jalur lain mungkin juga relevan.

Ringkasan mekanisme biologis

Secara keseluruhan, hasil dari penelitian yang dilakukan dengan pasien dan penyintas kanker mendukung hipotesis bahwa proses inflamasi berkontribusi terhadap kelelahan selama dan terutama setelah perawatan. Hubungan antara peradangan dan kelelahan telah didokumentasikan terutama pada penderita kanker payudara, meskipun efek serupa telah diamati pada penderita kanker ovarium dan testis. Yang penting, sebagian besar penelitian di bidang ini telah mengendalikan potensi pembaur biobehavioral, termasuk usia dan BMI, menunjukkan bahwa hubungan antara peradangan dan kelelahan tidak didorong oleh faktor-faktor ini. Temuan tidak sepenuhnya seragam, dan asosiasi belum ditemukan pada semua kelompok pasien80, untuk semua aspek kelelahan55, 81, atau untuk semua penanda inflamasi51, 54. Inkonsistensi lintas penelitian mungkin disebabkan oleh perbedaan definisi dan penilaian terkait kanker kelelahan, karakteristik terkait penyakit dan pengobatan, dan jenis (dan kualitas) penilaian imunologis. Komponen yang berbeda dari jaringan sitokin pro-inflamasi dapat dikaitkan dengan aspek kelelahan yang berbeda, pada kelompok pasien yang berbeda, pada berbagai tahap lintasan kanker. Dengan demikian, penting untuk menilai komponen kunci dari jaringan sitokin, serta dimensi kunci dari kelelahan, menggunakan teknik pengukuran yang valid dan dapat diandalkan. Sebagai catatan, salah satu temuan yang paling konsisten dalam literatur ini adalah hubungan antara CRP dan kelelahan pasca perawatan, mungkin karena CRP secara rutin diuji di banyak laboratorium klinis (dan dengan demikian mungkin lebih andal diukur daripada penanda peradangan lainnya) dan karena akut efek pengobatan telah diselesaikan saat ini.

Studi juga telah mendokumentasikan hubungan antara kelelahan terkait kanker dan perubahan dalam sistem kekebalan dan neuroendokrin, termasuk perubahan subset leukosit, reaktivasi virus herpes laten, ritme kortisol yang tidak teratur, penurunan sensitivitas reseptor glukokortikoid, dan perubahan pada sistem saraf otonom. Sistem ini terkait erat dengan peradangan dan dapat mempengaruhi kelelahan dengan memulai atau mempertahankan aktivitas inflamasi yang meningkat. Selain itu, perubahan dalam sistem ini mungkin memiliki efek langsung pada kelelahan. Pada titik ini, tidak jelas apakah perubahan ini memainkan peran kausal dalam pengembangan dan persistensi kelelahan terkait kanker, karena aktivitas dalam sistem ini biasanya diukur bersamaan dengan kelelahan. Selain itu, karena sebagian besar penelitian berfokus pada penderita pasca perawatan, tidak jelas apakah perubahan yang terkait dengan kelelahan didorong oleh pengobatan kanker (misalnya, efek kemoterapi pada sistem kekebalan seluler) atau mungkin telah ada sebelum diagnosis dan pengobatan kanker. . Misalnya, studi prospektif baru-baru ini yang dilakukan dengan personel militer yang dikerahkan ke zona perang menemukan bahwa tingkat sensitivitas GR pra-penempatan memprediksi perkembangan kelelahan pasca-penempatan82. Demikian pula, ada kemungkinan bahwa perubahan pra-kanker dalam sensitivitas GR dan sistem biologis lainnya dapat berfungsi sebagai faktor risiko kelelahan terkait kanker, sebanding dengan faktor risiko yang dibahas di bawah ini. Studi prospektif dan longitudinal diperlukan untuk menentukan peran neuroendokrin dan perubahan imun dalam onset dan persistensi kelelahan dan mekanisme yang melaluinya hal ini terjadi.

FAKTOR RISIKO UNTUK KELELAHAN TERKAIT KANKER

Seperti disebutkan sebelumnya, kelelahan biasanya meningkat selama pengobatan kanker dan membaik pada tahun setelah pengobatan selesai. Namun, ada variabilitas yang cukup besar dalam pengalaman kelelahan sebelum, selama, dan setelah pengobatan19,83, menunjukkan bahwa individu-individu tertentu mungkin berisiko khusus untuk gejala melumpuhkan ini. Dari catatan, ada juga variabilitas dalam respon inflamasi terhadap pengobatan, yang berkorelasi dengan variabilitas kelelahan (misalnya, 43). Selama beberapa tahun terakhir, studi longitudinal telah mulai memeriksa faktor risiko kelelahan terkait kanker, dan khususnya kelelahan yang bertahan selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun setelah pengobatan kanker. Studi di bidang ini berfokus terutama pada prediktor demografi, medis, perilaku, dan psikososial, tetapi faktor risiko genetik semakin diminati. Identifikasi faktor-faktor ini penting untuk memajukan pemahaman kita tentang gejala ini dan untuk meningkatkan identifikasi dan pengobatan pasien yang rentan. Di bagian ini, kami meninjau literatur yang berkembang ini dan menyarankan jalur di mana faktor-faktor ini dapat mempengaruhi kelelahan.

Faktor risiko genetik

Mengingat semakin banyak bukti bahwa peradangan memainkan peran kunci dalam timbulnya dan persistensi kelelahan terkait kanker, para peneliti telah mulai memeriksa faktor genetik yang mempengaruhi aktivitas sitokin pro-inflamasi sebagai faktor risiko potensial untuk kelelahan dalam pengaturan kanker. Sebagian besar penelitian ini telah menggunakan pendekatan gen kandidat, dengan fokus pada polimorfisme nukleotida tunggal (SNPs) pada gen terkait peradangan termasuk IL1B, IL6, dan TNF. Ada bukti awal bahwa variasi gen ini terkait dengan kelelahan terkait kanker selama dan setelah perawatan. Dalam studi longitudinal dengan pasien yang menjalani terapi radiasi, polimorfisme pada TNFA dan IL6 dikaitkan dengan peningkatan kelelahan sebelum, selama, dan selama empat bulan setelah pengobatan selesai84, 85. Polimorfisme pada TNFA dan IL6 juga dikaitkan dengan peningkatan kelelahan dalam studi longitudinal kecil. pasien kanker prostat yang menjalani terapi deprivasi androgen86.

Studi cross-sectional yang dilakukan dengan populasi kanker telah menghasilkan hasil yang serupa. Dalam dua penelitian besar yang dilakukan dengan pasien kanker paru-paru, polimorfisme di IL8 dikaitkan dengan peningkatan kelelahan sebelum pengobatan dimulai87, sementara polimorfisme di IL1B dan IL1RN dikaitkan dengan kelelahan pasca pengobatan88. Dalam studi yang dilakukan dengan penderita kanker payudara, polimorfisme di TNFA, IL6, IL1B telah dikaitkan dengan peningkatan kelelahan89,90, meskipun temuan ini belum direplikasi secara konsisten91. Dari catatan, polimorfisme pada gen yang berhubungan dengan peradangan telah dikaitkan dengan kelelahan pada populasi pasien lain92, 93 dan pada pengasuh kanker85, menunjukkan bahwa gen yang memicu peradangan dapat berfungsi sebagai faktor risiko umum untuk gejala kelelahan. Secara keseluruhan, penelitian di bidang ini mendukung hipotesis bahwa proses inflamasi penting untuk kelelahan terkait kanker dan menunjukkan bahwa varian genetik sitokin tertentu dapat meningkatkan risiko gejala ini. Namun, sebagian besar pekerjaan ini telah dilakukan dalam sampel yang relatif kecil dan membutuhkan replikasi. Selain itu, pemindaian seluruh genom dapat membantu mengidentifikasi faktor risiko genetik lain untuk kelelahan, terkait dengan peradangan atau sistem lain21.

Faktor risiko psikologis dan biobehavioral

Kelelahan sebelum perawatan

Di seluruh penelitian, prediktor kelelahan pasca perawatan yang paling kuat dan paling konsisten adalah kelelahan sebelum perawatan. Pasien yang melaporkan tingkat kelelahan yang lebih tinggi sebelum radiasi dan/atau kemoterapi juga melaporkan peningkatan kelelahan segera setelah pengobatan selesai94, selama tahun berikutnya35, 95, 96, dan hingga 2,5 tahun kemudian97. Dalam studi yang membandingkan beberapa prediktor, kelelahan pra-perawatan muncul sebagai salah satu yang terkuat, jika bukan prediktor terkuat kelelahan pada periode pasca-perawatan35, 95. Bersama-sama, temuan ini menunjukkan bahwa disregulasi biologis, psikologis, atau perilaku apa pun yang berkontribusi terhadap kelelahan terkait kanker mungkin ada sebelum pengobatan dimulai.

Depresi

Depresi menjadi perhatian khusus sebagai faktor risiko kelelahan terkait kanker, karena kelelahan dan depresi berkorelasi kuat pada populasi kanker98. Hubungan antara dua konstruksi ini kompleks; Kelelahan adalah gejala depresi, tetapi juga dapat memicu suasana hati yang tertekan karena gangguan pada aktivitas sosial, pekerjaan, dan waktu luang. Daripada mencoba untuk menguraikan kausalitas, mungkin lebih informatif untuk memeriksa apakah gangguan mood memprediksi timbulnya dan persistensi kelelahan dan dengan demikian dapat digunakan untuk mengidentifikasi pasien yang rentan. Memang, ada bukti dari beberapa penelitian longitudinal bahwa depresi dan kecemasan sebelum pengobatan memprediksi kelelahan terkait kanker sebelum, selama dan setelah pengobatan65, 83, 94, 95, 97, 99. Sebagai catatan, sebagian besar penelitian ini tidak mengontrol kelelahan pra-perawatan, dan dengan demikian kontribusi independen dari depresi di atas dan di atas kelelahan yang sudah ada sebelumnya tidak sepenuhnya jelas. Riwayat gangguan depresi mayor (dan pengobatan untuk masalah mental sebelum diagnosis kanker) juga memprediksi kelelahan pasca pengobatan dalam beberapa laporan65, 100, dengan efek yang diamati hingga 42 bulan setelah pengobatan selesai101. Dengan demikian, pasien dengan riwayat penyakit mental dan mereka dengan tekanan tinggi pada tahap akut diagnosis kanker dan onset pengobatan tampaknya berisiko mengalami kelelahan pasca perawatan yang persisten.

Gangguan tidur

Seperti suasana hati yang tertekan, gangguan tidur berkorelasi erat dengan kelelahan pada populasi kanker, dan peneliti telah berhipotesis bahwa masalah tidur dapat berkontribusi pada gejala kelelahan di siang hari102. Memang, penelitian yang dilakukan dengan pasien kanker payudara dan prostat yang menjalani terapi radiasi telah menunjukkan bahwa gangguan tidur sebelum pengobatan dikaitkan dengan tingkat kelelahan yang lebih tinggi sebelum, selama, dan hingga 6 bulan setelah pengobatan selesai83, 99. Pada pasien dengan kanker ginekologi yang dimulai kemoterapi, tingkat gangguan tidur yang lebih tinggi (dinilai secara objektif menggunakan actigraphy) memprediksi puncak kelelahan berikutnya yang lebih awal103. Dari catatan, kelelahan memprediksi peningkatan berikutnya dalam suasana hati yang tertekan dalam penelitian ini, menunjukkan efek kaskade di antara gejala-gejala ini pada tahap awal pengobatan kanker. Bersama-sama, laporan ini menunjukkan bahwa gangguan tidur dapat menjadi faktor risiko kelelahan terkait kanker, meskipun penelitian tambahan pada periode pasca perawatan diperlukan. Studi dari penderita kanker telah menunjukkan bahwa kelelahan dapat bertahan bahkan ketika pasien melaporkan mendapatkan tidur yang cukup, menunjukkan bahwa faktor-faktor lain berkontribusi terhadap pemeliharaan kelelahan dari waktu ke waktu.

Aktivitas fisik, dekondisi fisik, dan indeks massa tubuh

Ketidakaktifan fisik berkorelasi dengan kelelahan terkait kanker; pasien yang lebih lelah biasanya melaporkan tingkat aktivitas fisik yang lebih rendah104, 105. Kurangnya aktivitas fisik dapat menyebabkan penurunan kondisi fisik, yang membuat tugas sehari-hari lebih menantang dan berpotensi berkontribusi pada pengembangan dan persistensi kelelahan. Memang, penderita kanker dengan kelelahan pasca perawatan menunjukkan penurunan kebugaran kardiorespirasi106. Namun, beberapa penelitian telah meneliti hubungan temporal antara aktivitas, dekondisi, dan kelelahan, sehingga sulit untuk menentukan kausalitas. Ada bukti dari studi longitudinal bahwa tingkat aktivitas fisik yang lebih rendah setelah penyelesaian pengobatan memprediksi kelelahan yang terus-menerus pada penderita kanker payudara19,107, meskipun peningkatan kelelahan selama pengobatan mungkin telah mendahului (dan mempercepat) aktivitas fisik yang lebih rendah dalam laporan ini. Dalam kedua kasus, tingkat aktivitas fisik yang rendah dan penurunan terkait kebugaran kardiorespirasi mungkin memainkan peran penting dalam pengembangan dan/atau persistensi kelelahan terkait kanker. Peningkatan indeks massa tubuh (BMI) juga telah dikaitkan dengan kelelahan, dan studi longitudinal wanita dengan kanker payudara stadium awal menemukan bahwa BMI adalah salah satu prediktor utama kelelahan pada 619 dan 42 bulan pasca perawatan101. Indeks massa tubuh juga memprediksi kelelahan yang terus-menerus dalam studi longitudinal terhadap penderita kanker payudara pasca perawatan, di atas dan di luar faktor risiko lainnya65.

Mengatasi dan menilai

Respon psikologis terhadap diagnosis dan pengobatan kanker juga dapat mempengaruhi gejala kelelahan. Secara khusus, kecenderungan untuk "menghancurkan", atau terlibat dalam pernyataan diri dan pikiran negatif tentang kelelahan (misalnya, saya mulai memikirkan semua

kemungkinan hal-hal buruk yang bisa salah dalam kaitannya dengan kelelahan; Saya berkata pada diri sendiri bahwa saya tidak berpikir saya dapat menanggung kelelahan lebih lama lagi) dikaitkan dengan tingkat kelelahan yang lebih tinggi selama108 dan hingga 42 bulan setelah perawatan100, 101 dalam penelitian dengan pasien kanker payudara. Memang, bencana adalah salah satu prediktor terkuat dari peningkatan kelelahan yang terus-menerus dalam laporan ini. Demikian pula, pasien yang mengharapkan mengalami kelelahan lebih mungkin untuk melaporkan peningkatan kelelahan setelah operasi kanker109. Dengan demikian, harapan negatif pasien dan strategi koping di awal perjalanan kanker tampaknya menempatkan mereka pada peningkatan risiko kelelahan pasca perawatan.

Faktor risiko psikososial lainnya

Bukti yang muncul telah mengidentifikasi faktor risiko psikologis lain untuk kelelahan terkait kanker. Paparan stres masa kanak-kanak, termasuk pengalaman pelecehan dan pengabaian, dikaitkan dengan peningkatan kelelahan dalam studi cross-sectional dari penyintas kanker payudara110, 111. Temuan ini konsisten dengan penelitian yang dilakukan pada populasi non-kanker yang menunjukkan bahwa stres kehidupan awal dikaitkan dengan peningkatan risiko kelelahan112-114. Kesepian juga dikaitkan dengan peningkatan kelelahan pada penderita kanker (dan orang dewasa yang lebih tua) dan memprediksi peningkatan kelelahan dari waktu ke waktu115.

Ringkasan dan mekanisme

Semakin banyak penelitian longitudinal telah mengidentifikasi faktor risiko kelelahan selama dan setelah pengobatan kanker. Ini termasuk faktor risiko genetik (SNP dalam gen terkait peradangan), faktor psikososial (kelelahan sebelum perawatan, depresi, dan gangguan tidur, proses koping dan penilaian yang tidak berfungsi, kesepian, stres kehidupan awal), dan faktor Biobehavioral (tidak aktif secara fisik, peningkatan tubuh indeks massa). Banyak dari faktor-faktor ini terkait dengan proses inflamasi, termasuk depresi, gangguan tidur, aktivitas fisik, indeks massa tubuh, stres awal kehidupan, dan kesepian. Individu dengan faktor risiko ini mungkin sudah mengalami peningkatan aktivitas inflamasi pada saat diagnosis, meningkatkan risiko kelelahan pra-perawatan. Selain itu, faktor-faktor ini dapat meningkatkan respons inflamasi terhadap diagnosis dan pengobatan. Memang, dalam studi eksperimental yang dilakukan dengan sampel non-kanker, individu dengan riwayat depresi dan stres awal kehidupan menunjukkan respons inflamasi yang berlebihan terhadap tantangan psikososial116, 117. Mekanisme di mana ini dan faktor risiko lainnya mempengaruhi kelelahan adalah topik penting untuk masa depan. riset. Mungkin juga berguna untuk membedakan antara faktor-faktor yang meningkatkan risiko kelelahan selama perawatan (faktor pencetus) dan faktor-faktor yang menyebabkannya bertahan dalam periode pasca perawatan (faktor-faktor yang memperparah)96. Sampai saat ini, penelitian terutama difokuskan pada periode selama dan segera setelah pengobatan, atau pada tahun-tahun setelah pengobatan selesai. Studi longitudinal yang mengikuti pasien dari pra-perawatan ke periode bertahan hidup akan menjelaskan faktor mana yang paling penting untuk kelelahan akut dan lebih persisten. Ini akan membantu untuk mengidentifikasi target yang tepat untuk intervensi pada berbagai tahap lintasan kanker.

PENGOBATAN UNTUK KELELAHAN TERKAIT KANKER

Beragam pendekatan pengobatan telah digunakan untuk mengatasi kelelahan terkait kanker selama dan setelah pengobatan kanker. Memang, tinjauan literatur baru-baru ini menunjukkan bahwa lebih dari 170 studi intervensi yang memasukkan kelelahan sebagai hasil primer atau sekunder telah dilakukan pada pasien dengan kanker20. Ini termasuk aktivitas fisik, psikososial, pikiran-tubuh, dan intervensi farmakologis. Mungkin karena etiologi kelelahan terkait kanker bersifat multifaktorial dan masih kurang dipahami, saat ini tidak ada "standar emas" untuk pengobatan gejala ini. Namun, sejumlah pendekatan ini telah terbukti bermanfaat dalam mengurangi kelelahan terkait kanker, seperti yang diulas di bawah ini.

Latihan

Ada sejumlah besar dan semakin banyak uji coba terkontrol secara acak tentang olahraga sebagai pengobatan untuk kelelahan terkait kanker. Satu meta-analisis terbaru dari literatur ini mengidentifikasi 56 uji coba terkontrol secara acak yang menyelidiki efek olahraga pada kelelahan terkait kanker118. Hasil dari meta-analisis ini menunjukkan bahwa olahraga lebih efektif daripada kontrol dalam mengurangi kelelahan, dengan ukuran efek rata-rata 0.27. Temuan ini mirip dengan meta-analisis terbaru lainnya dari intervensi olahraga untuk kelelahan terkait kanker yang telah menghasilkan ukuran efek dalam kisaran {{10}}.30 hingga 0.38119–123, menunjukkan efek sedang . Efek menguntungkan dari olahraga pada kelelahan telah diamati dalam uji coba yang dilakukan dengan pasien selama dan setelah perawatan, yang menunjukkan bahwa olahraga dapat membantu pada berbagai tahap perjalanan penyakit. Selama pengobatan, olahraga dapat menahan peningkatan kelelahan terkait pengobatan, sedangkan olahraga dapat mengurangi kelelahan pada pasien setelah pengobatan selesai121. Bentuk latihan apa yang sangat bermanfaat untuk kelelahan? Hasil dari meta-analisis menunjukkan bahwa rejimen latihan aerobik dikaitkan dengan penurunan signifikan dalam kelelahan terkait kanker118, 121. Lebih banyak efek campuran terlihat untuk latihan resistensi118, 122, 124. Sejumlah rejimen latihan aerobik yang berbeda telah menunjukkan efek menguntungkan pada kelelahan , mulai dari program berbasis rumah125 hingga program berbasis laboratorium yang diawasi126. Pedoman dari American College of Sports Medicine (ACSM) merekomendasikan bahwa pasien dan penderita kanker melakukan setidaknya 150 menit aktivitas aerobik intensitas sedang setiap minggu, konsisten dengan rekomendasi untuk populasi umum127. Percobaan latihan yang dilakukan dengan pasien kanker sering dimulai dengan tingkat aktivitas fisik yang lebih sederhana yang meningkatkan dosis dan intensitas dari waktu ke waktu125. Pedoman ACSM lebih lanjut merekomendasikan bahwa olahraga harus disesuaikan dengan penderita kanker individu untuk memperhitungkan toleransi olahraga dan diagnosis spesifik dan bahwa pasien dipantau secara ketat untuk meningkatkan intensitas olahraga dengan aman dan menghindari cedera. Salah satu batasan penting dari literatur tentang olahraga untuk kelelahan terkait kanker adalah kurangnya penelitian yang secara khusus menargetkan pasien yang lelah. Uji coba ini biasanya tidak mendaftarkan pasien yang mendukung kelelahan, melainkan telah mengambil semua pasien yang memenuhi kriteria kelayakan lainnya. Dengan demikian, tidak jelas apakah intervensi ini akan layak atau efektif untuk pasien dengan kelelahan yang lebih parah. Memang, kelelahan mungkin menjadi penghalang yang signifikan untuk berpartisipasi dalam intervensi olahraga, terutama di antara penderita kanker128. Untuk pasien ini, strategi lain mungkin lebih tepat.

Intervensi psikososial

Ada banyak literatur tentang intervensi psikososial untuk pasien dan penyintas kanker129, dan banyak dari percobaan ini telah memasukkan ukuran kelelahan. Meta-analisis uji coba intervensi psikososial yang memasukkan kelelahan sebagai hasil primer atau sekunder telah menunjukkan pengurangan kelelahan relatif terhadap kontrol, dengan ukuran efek mulai dari 0.10 hingga 0,30, menunjukkan sedikit hingga efek sedang130-132. Ukuran efek yang lebih sederhana yang terlihat dalam uji coba ini relatif terhadap intervensi aktivitas fisik mungkin disebabkan oleh fakta bahwa sebagian besar berfokus pada pengurangan stres dan meningkatkan kualitas hidup secara umum dan tidak memasukkan kelelahan sebagai fokus atau hasil utama. Di sini, kami meninjau uji coba terkontrol secara acak dari intervensi psikososial yang memiliki fokus lebih eksplisit pada kelelahan terkait kanker, termasuk yang mendaftarkan pasien yang lelah.

Beberapa intervensi telah menargetkan kelelahan di antara pasien yang menjalani pengobatan kanker. Dalam satu penelitian, pasien kanker payudara yang memulai kemoterapi menerima 3-sesi pendidikan kelelahan individual dan program dukungan yang disampaikan di klinik dan melalui telepon133. Intervensi buffer peningkatan akut kelelahan diamati pada peserta kelompok kontrol yang menjalani pengobatan, meskipun efek ini tidak bertahan. Percobaan lain yang dilakukan dengan sampel campuran pasien kanker yang menjalani kemoterapi menemukan bahwa sesi 3- intervensi individual yang berfokus pada pikiran dan perilaku yang berhubungan dengan kelelahan menyebabkan pengurangan kelelahan yang lebih besar satu bulan setelah penyelesaian pengobatan daripada perawatan biasa134. Pendekatan kognitif-perilaku dikombinasikan dengan hipnosis juga menunjukkan efek menguntungkan pada kelelahan di antara pasien kanker payudara yang menjalani terapi radiasi; khusus, intervensi buffer peningkatan kelelahan diamati pada kontrol135.

Intervensi psikoedukasi yang dilakukan pada periode pasca perawatan juga telah menunjukkan efek menguntungkan pada kelelahan. The Moving Beyond Cancer Trial, uji coba terkontrol acak multisenter untuk pasien kanker payudara yang baru saja menyelesaikan pengobatan, menemukan bahwa video psikoedukasi singkat yang mencakup informasi tentang kelelahan (serta pemodelan aktivitas fisik) menyebabkan peningkatan signifikan dalam kelelahan relatif terhadap kontrol136. Demikian pula, intervensi psikoedukasi berbasis kelompok singkat untuk penderita kanker payudara yang juga termasuk aktivitas fisik menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam kelelahan137. Sampai saat ini, hanya dua studi intervensi psikososial yang menggunakan kelelahan sebagai kriteria masuk untuk partisipasi percobaan. Keduanya dilakukan dengan penderita kanker yang melaporkan kelelahan sedang hingga berat. Gielissen dan rekannya mengacak 112 penderita kanker yang kelelahan untuk menjalani terapi kognitif-perilaku individu atau kontrol daftar tunggu138. Terapi ini berfokus pada faktor-faktor yang melanggengkan kelelahan yang terus-menerus, termasuk kognisi disfungsional tentang kelelahan, koping yang buruk, ketakutan akan kekambuhan, disregulasi pola tidur dan aktivitas, dan dukungan sosial yang rendah. Mereka menemukan penurunan yang signifikan dalam kelelahan pada kelompok intervensi relatif terhadap kontrol yang dipertahankan selama jangka panjang (1-4 tahun) tindak lanjut139. Yun dkk. mengacak 273 penyintas kanker yang lelah ke program 12-minggu, berbasis web, yang dirancang secara individual berdasarkan pedoman kelelahan National Comprehensive Cancer Network (NCCN)140. Program ini memberikan informasi tentang kelelahan terkait kanker serta konservasi energi, aktivitas fisik, kebersihan tidur, manajemen stres, nutrisi, dan pengendalian rasa sakit. Hasil menunjukkan penurunan yang signifikan dalam kelelahan pada kelompok intervensi relatif terhadap kontrol.

Secara keseluruhan, studi ini menunjukkan bahwa mendidik pasien tentang kelelahan terkait kanker dan memberi mereka strategi kognitif dan perilaku untuk mengelola gejala kelelahan (termasuk aktivitas fisik) dapat memiliki efek menguntungkan pada kelelahan, baik selama dan setelah perawatan. Bukti awal juga menunjukkan bahwa intervensi yang lebih intensif yang menargetkan kelelahan pasca perawatan, baik secara langsung maupun berbasis web, mungkin efektif untuk penderita kanker yang kelelahan.

Intervensi pikiran-tubuh

Ada minat yang cukup besar dalam pendekatan pikiran-tubuh di antara pasien kanker, dan semakin banyak percobaan acak telah mengevaluasi kemanjuran intervensi pikiran-tubuh untuk meningkatkan kesehatan dan kesejahteraan dalam populasi ini141-143. Kami fokus di sini pada studi yang menggunakan kelelahan sebagai kriteria masuk untuk partisipasi studi, termasuk uji coba akupunktur, meditasi kesadaran, yoga, dan terapi biofield. Tiga percobaan akupunktur telah menargetkan penderita kanker dengan kelelahan pasca-kemoterapi sedang hingga parah. Percobaan terbesar ini mengacak 302 pasien untuk 6 minggu akupunktur atau perawatan biasa dan melihat peningkatan yang signifikan dalam kelelahan pada kelompok akupunktur144. Temuan ini konsisten dengan studi percontohan sebelumnya yang dilakukan oleh kelompok ini yang melihat efek menguntungkan dari akupunktur relatif terhadap akupresur nyata atau palsu pada kelelahan pasca-kemoterapi145. Namun, dalam percobaan yang membandingkan akupunktur dengan akupunktur palsu untuk penderita kanker dengan kelelahan pasca-kemoterapi, tidak ada perbedaan kelompok yang diamati146.

Berdasarkan literatur yang berkembang tentang efek menguntungkan dari meditasi kesadaran, Van der Lee dan rekan secara acak menugaskan 100 penderita kanker dengan kelelahan parah ke program 9-minggu terapi kognitif berbasis kesadaran atau kontrol daftar tunggu147. Intervensi ini dirancang untuk membantu pasien menjadi sadar dan menghambat respons otomatis yang berpotensi maladaptif, termasuk perasaan, pikiran, dan perilaku, dan berfokus secara khusus pada kelelahan terkait kanker. Pasien yang diacak ke dalam kelompok intervensi menunjukkan pengurangan kelelahan yang signifikan pada pasca perawatan yang dipertahankan selama 6-bulan masa tindak lanjut. Kelompok kami melakukan intervensi yoga berbasis Iyengar untuk penderita kanker payudara dengan kelelahan yang terus-menerus148. Intervensi 12-minggu secara khusus menargetkan kelelahan dan termasuk postur yang diyakini berkhasiat untuk memperbaiki gejala ini, termasuk pose restoratif, inversi pasif, dan backbends pasif. Program yoga khusus ini menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam kelelahan relatif terhadap kondisi kontrol pendidikan kesehatan dan juga memiliki efek menguntungkan pada aktivitas inflamasi149. Akhirnya, dalam sebuah penelitian yang mengevaluasi kemanjuran terapi biofield untuk kelelahan terkait kanker, Jain dan rekan-rekannya mengacak para penyintas kanker payudara dengan kelelahan ke dalam program 4-minggu penyembuhan biofield, penyembuhan tiruan, atau kontrol daftar tunggu150. Baik penyembuhan biofield dan penyembuhan tiruan menyebabkan pengurangan kelelahan yang signifikan dibandingkan dengan kontrol. Literatur tentang intervensi pikiran-tubuh untuk kelelahan terkait kanker masih cukup kecil, tetapi temuan awal menunjukkan bahwa pendekatan tertentu mungkin bermanfaat bagi para penyintas dengan kelelahan yang terus-menerus, termasuk perhatian penuh, yoga, dan akupunktur. Sebagai catatan, beberapa penelitian yang membandingkan pendekatan "nyata" dengan "palsu" tidak menemukan efek diferensial pada kelelahan (keduanya membantu) 146, 150, menyoroti pentingnya memasukkan kondisi kontrol aktif dalam uji coba ini. Kritik yang sama dapat diterapkan pada intervensi psikososial dan intervensi aktivitas fisik, yang biasanya tidak termasuk kelompok kontrol aktif. Penting juga untuk dicatat bahwa intervensi yang menunjukkan efek positif dirancang khusus untuk menargetkan kelelahan, dan pendekatan non-spesifik mungkin kurang efektif151.

Intervensi farmakologis

Sejumlah pengobatan farmakologis telah dievaluasi untuk pengobatan kelelahan terkait kanker. Sebuah meta-analisis dari literatur ini diterbitkan dalam 2008 termasuk 27 uji coba terkontrol secara acak, termasuk faktor pertumbuhan hematopoietik (14 penelitian), steroid progestasional (4 penelitian), methylphenidate (sebuah psikostimulan; 2 penelitian). ), dan paroxetine (antidepresan; 2 penelitian), antara lain152. Uji coba faktor pertumbuhan hematopoietik semuanya dilakukan dengan pasien anemia, yang sebagian besar menjalani kemoterapi. Secara umum, pengobatan dengan agen hematopoietik menyebabkan perbaikan kelelahan yang disebabkan oleh anemia akibat kemoterapi (ukuran efek untuk eritropoietin {{10}} 0,30; ukuran efek untuk darbepoetin=0,13). Methylphenidate juga menyebabkan pengurangan kelelahan yang lebih besar daripada plasebo (ukuran efek=0,30), tetapi steroid progestasional dan paroxetine tidak. Antidepresan lain, sertraline, tidak memiliki efek menguntungkan pada kelelahan pada pasien dengan kanker stadium lanjut yang tidak lelah maupun depresi153. Sebuah percobaan baru-baru ini deksametason untuk pasien dengan kanker stadium lanjut yang melaporkan gejala sedang sampai berat dari kelelahan terkait kanker menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam kelelahan dan kualitas hidup154.

Sebuah meta-analisis yang diperbarui mencakup 5 uji coba psikostimulan terkontrol secara acak, yang sebagian besar dilakukan di antara pasien dengan penyakit lanjut dan menggunakan methylphenidate155. Secara keseluruhan, hasil menunjukkan bahwa psikostimulan lebih efektif daripada plasebo dalam meningkatkan kelelahan (ukuran efek=0.28), meskipun hanya satu dari lima penelitian yang menghasilkan efek pengobatan yang signifikan secara statistik156. Dua penelitian terbaru yang dilakukan dengan sampel pasien yang lebih besar menunjukkan tidak ada manfaat untuk methylphenidate vs plasebo untuk meningkatkan kelelahan157, 158, meskipun dalam analisis sub-kelompok methylphenidate tampaknya efektif untuk pasien dengan kelelahan parah dan mereka dengan penyakit lanjut158. Ada juga minat pada stimulan berbasis nonamphetamine, modafinil agen terjaga, sebagai pengobatan potensial untuk kelelahan terkait kanker. Satu percobaan multicenter besar pasien yang menjalani kemoterapi menemukan efek menguntungkan dari modafinil di antara pasien yang melaporkan kelelahan parah pada awal, tetapi tidak di antara mereka dengan kelelahan ringan atau sedang159.

Berdasarkan penelitian yang menunjukkan dasar inflamasi untuk kelelahan terkait kanker, beberapa percobaan kecil Fase II telah menggunakan agen anti-sitokin untuk mengobati kelelahan pada pasien dengan kanker stadium lanjut. Dalam sebuah penelitian yang dilakukan oleh Monk dan rekan, pasien yang menjalani kemoterapi dosis intensif yang menerima etanercept (reseptor umpan TNF) melaporkan kelelahan yang jauh lebih sedikit daripada mereka yang menerima kemoterapi saja160. Sebuah studi non-acak kecil juga menunjukkan beberapa manfaat untuk infliximab (antibodi anti-TNF) pada kelelahan dalam pengaturan perawatan paliatif161. Efek menguntungkan dari agen anti-TNF pada kelelahan juga telah diamati di antara pasien dengan kondisi inflamasi, termasuk psoriasis162 dan depresi163. Meskipun ada uji coba anti-inflamasi lain yang sedang berlangsung untuk kelelahan terkait kanker, efektivitas agen lain (misalnya, minocycline) belum ditentukan. Meskipun minat pada suplemen untuk mengobati kelelahan, sangat sedikit uji coba terkontrol yang meneliti kemanjuran agen ini pada pasien kanker. Satu besar, percobaan multisite meneliti efek L-karnitin untuk pasien dengan kelelahan, yang sebagian besar menjalani pengobatan164. Tidak ada bukti bahwa 4 minggu L-carnitine lebih efektif daripada plasebo dalam meningkatkan kelelahan; sebaliknya, kelelahan membaik pada kelompok perlakuan dan kontrol. Sebaliknya, percobaan multi-situs besar ginseng Amerika untuk pasien dengan kelelahan terkait kanker menemukan efek yang menguntungkan, terutama di antara pasien yang menjalani pengobatan kanker aktif165.

Secara keseluruhan, literatur ini menunjukkan bahwa agen hematopoietik mungkin efektif dalam meningkatkan kelelahan yang terjadi akibat anemia akibat kemoterapi. Namun, karena sebagian besar pasien yang lelah tidak mengalami anemia, agen ini tidak mungkin berguna untuk sebagian besar pasien dengan kelelahan terkait kanker, terutama pada periode pasca perawatan. Di antara agen lain yang diuji hingga saat ini, methylphenidate tampaknya menjadi yang paling menjanjikan, meskipun hasilnya cukup beragam dan dua percobaan baru-baru ini tidak menemukan efek menguntungkan pada kelelahan. Karena penelitian ini terutama berfokus pada pasien dengan kanker stadium lanjut, ada bukti terbatas untuk penggunaan psikostimulan dalam pengelolaan kelelahan pada pasien yang bebas penyakit setelah pengobatan aktif. Sebagai catatan, antidepresan selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) tampaknya tidak memiliki efek menguntungkan pada kelelahan terkait kanker, mendukung perbedaan antara kelelahan dan depresi pada pasien kanker dan menunjukkan bahwa kelelahan bukan hanya efek samping dari depresi. Ginseng Amerika dan deksametason mungkin menjanjikan untuk mengobati kelelahan terkait kanker tetapi penelitian lebih lanjut tentang agen ini diperlukan.

Mekanisme untuk efek intervensi

Literatur yang diulas di atas menunjukkan bahwa berbagai pendekatan intervensi yang berbeda mungkin berguna untuk kelelahan terkait kanker, termasuk aktivitas fisik, psiko-pendidikan, pendekatan kognitif-perilaku, dan pikiran-tubuh. Intervensi ini memiliki target yang berbeda dan dapat bekerja melalui mekanisme yang berbeda, termasuk mekanisme kognitif, perilaku, dan biologis. Misalnya, pendekatan kognitif untuk mengobati kelelahan terkait kanker secara khusus menargetkan pemikiran maladaptif tentang kelelahan, termasuk bencana138. Mengingat bahwa bencana memprediksi gejala kelelahan yang lebih parah dan persisten pada pasien kanker19, mengurangi penggunaan mekanisme koping ini mungkin menjadi salah satu "bahan aktif" yang mendorong pengurangan kelelahan. Bahkan lebih banyak pendekatan fisik dapat bekerja dengan mengubah pikiran dan keyakinan tentang kelelahan; misalnya, pasien merasa lebih percaya diri tentang kemampuan mereka untuk mengelola kelelahan setelah mempelajari postur yoga tertentu148, yang mungkin mengarah pada pengurangan gejala kelelahan.

Mekanisme biologis untuk efek intervensi juga dimungkinkan, termasuk perubahan dalam proses inflamasi. Individu yang lebih aktif secara fisik menunjukkan aktivitas inflamasi yang lebih rendah166; dengan demikian, intervensi yang meningkatkan aktivitas fisik (dan berpotensi mengurangi BMI) dapat mempengaruhi kelelahan dengan mengurangi peradangan. Sebagai catatan, intervensi ini juga dapat meningkatkan kelelahan dengan meningkatkan kebugaran kardiorespirasi. Pendekatan pikiran-tubuh dan psikososial juga dapat bekerja dengan mengurangi aktivitas inflamasi. Kami telah menunjukkan bahwa program yoga yang ditargetkan untuk penderita kanker payudara yang lelah tidak hanya efektif dalam mengurangi kelelahan tetapi juga menyebabkan pengurangan pensinyalan NF-kB, pengatur utama aktivitas inflamasi149. Efek serupa pada sinyal inflamasi diamati dalam percobaan meditasi mindfulness baru-baru ini untuk orang dewasa yang lebih tua167. Manajemen stres kognitif-perilaku untuk pasien kanker payudara juga mengarah pada penurunan sinyal pro-inflamasi168, meskipun efek terapi kognitif-perilaku untuk kelelahan terkait kanker pada peradangan belum diperiksa.

KESIMPULAN

Kelelahan adalah salah satu efek samping yang umum dan menyedihkan dari pengobatan kanker dan dapat bertahan selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun setelah pengobatan selesai. Kelelahan terkait kanker dapat dipengaruhi oleh banyak faktor, termasuk faktor demografi, medis, kognitif/emosional, perilaku, dan biologis. Secara khusus, semakin banyak bukti menunjukkan dasar inflamasi untuk kelelahan terkait kanker, dan penelitian telah mendokumentasikan hubungan antara peningkatan proses inflamasi dan kelelahan pada pasien sebelum, selama, dan setelah perawatan. Bukti yang menghubungkan peradangan dan kelelahan pada penderita kanker sangat kuat, dengan temuan yang konsisten muncul dari penelitian besar yang terkontrol dengan baik terhadap penderita kanker payudara. Proses biologis lain yang dapat mempengaruhi kelelahan termasuk perubahan pada neuroendokrin dan sistem kekebalan tubuh, yang terkait erat dengan aktivitas inflamasi. Ada variabilitas yang cukup besar dalam pengalaman kelelahan sebelum, selama, dan setelah pengobatan, menunjukkan bahwa beberapa pasien mungkin sangat rentan terhadap gejala ini. Studi longitudinal telah mulai menjelaskan faktor risiko kelelahan terkait kanker, termasuk depresi, gangguan tidur, aktivitas fisik, dan harapan dan keyakinan disfungsional tentang kelelahan. Selain itu, bukti awal menunjukkan bahwa variasi gen terkait peradangan dapat meningkatkan risiko kelelahan, menunjukkan kontribusi genetik. Sebagai catatan, variabilitas kelelahan tidak terkait erat dengan pengobatan kanker; pasien yang menerima jenis perawatan yang sama mungkin mengalami tingkat kelelahan yang sangat berbeda, terutama pada periode pasca perawatan. Berbagai pendekatan intervensi yang berbeda telah digunakan untuk mengobati kelelahan terkait kanker. Aktivitas fisik adalah salah satu pendekatan yang paling menjanjikan, dan uji coba terkontrol secara acak telah mendokumentasikan efek menguntungkan dari olahraga selama dan setelah perawatan. Namun, karena uji coba ini tidak secara khusus berfokus pada pasien yang lelah (yaitu, adanya kelelahan tidak digunakan sebagai kriteria inklusi), kelayakan dan kemanjuran aktivitas fisik untuk pasien dengan kelelahan sedang hingga berat tidak jelas. Intervensi psikososial dan pikiran-tubuh lainnya telah menargetkan pasien yang lelah dan menunjukkan efek yang menguntungkan. Ini termasuk pendekatan kognitif-perilaku, perhatian, yoga, dan akupunktur. Meskipun minat pada psikostimulan seperti methylphenidate, bukti untuk agen ini cukup beragam dan pedoman terbaru tidak merekomendasikan penggunaannya pada korban pasca perawatan169.

Setelah dua dekade penelitian tentang kelelahan terkait kanker, kami memiliki pemahaman yang baik tentang karakteristik, prevalensi, dan perjalanan gejala ini dan mulai menjelaskan mekanisme, faktor risiko, dan perawatan yang efektif. Kami juga memiliki apresiasi yang berkembang dari kompleksitas gejala ini, yang menunjukkan variabilitas antar individu yang signifikan dalam tingkat keparahan dan ekspresinya. Untuk memajukan pemahaman kita tentang kelelahan terkait kanker, dan khususnya variabilitas dalam pengalaman dan ekspresinya, penelitian generasi berikutnya harus menjawab beberapa pertanyaan kunci: Siapa yang berisiko mengalami kelelahan, dan mengapa? Apa mekanisme yang mendasari kelelahan selama dan setelah perawatan? Untuk menjawab pertanyaan-pertanyaan ini, studi longitudinal diperlukan yang melacak pasien sebelum, selama, dan setelah perawatan dan mencakup penilaian komprehensif faktor risiko biobehavioral. Bersama dengan teknik statistik yang tepat (misalnya, pemodelan bertingkat, pemodelan campuran pertumbuhan laten), pendekatan longitudinal ini akan memfasilitasi identifikasi lintasan kelelahan yang berbeda, dan faktor risiko terkait. Studi-studi ini juga harus mencakup penilaian mendalam tentang mekanisme yang mendasari, yang dapat digunakan untuk mengarahkan upaya intervensi; ini sangat penting jika faktor risiko itu sendiri tidak dapat diintervensi (misalnya, faktor risiko genetik). Lebih lanjut, penentuan faktor-faktor yang mempengaruhi onset kelelahan vs. ketekunan dapat membantu dalam menentukan jenis intervensi mana yang paling membantu selama vs. setelah perawatan. Studi juga harus memeriksa terjadinya kelelahan dan gejala terkait untuk menjelaskan interaksi kompleks di antara mereka, termasuk depresi dan gangguan tidur. Akhirnya, sejauh mana kelelahan terkait kanker berbeda dari kelelahan terkait usia normal (dan kelelahan dalam konteks lain) memerlukan perhatian yang terfokus. Kanker dan pengobatannya dapat mempercepat perubahan terkait usia dalam peradangan, kapasitas aerobik, dan proses fisiologis lainnya, yang dapat menyebabkan kelelahan; dengan demikian, pasien kanker yang lelah mungkin terlihat "lebih tua" secara biologis dan berpotensi berisiko lebih besar untuk kondisi penuaan dini. Mungkin juga ada faktor penyebab kelelahan yang berbeda pada pasien yang lebih tua vs. yang lebih muda, dengan implikasi untuk pengobatan.

Identifikasi mekanisme yang mendasari harus memandu pengembangan intervensi individual yang ditargetkan untuk kelelahan terkait kanker, mirip dengan pendekatan individual saat ini untuk terapi kanker. Misalnya, pasien yang kelelahan tampaknya terutama didorong oleh strategi koping disfungsional (misalnya, bencana) mungkin lebih responsif terhadap pendekatan terapi kognitif-perilaku. Sebaliknya, mereka yang kelelahan terutama didorong oleh aktivitas inflamasi mungkin lebih responsif terhadap terapi anti-inflamasi (baik perilaku atau farmakologis). Pentingnya menargetkan pengobatan pada mekanisme yang mendasari diilustrasikan dalam percobaan baru-baru ini yang mengevaluasi efek infliximab antagonis TNF untuk pasien dengan depresi yang resistan terhadap pengobatan163. Hasil menunjukkan bahwa infliximab hanya efektif untuk pasien dengan peningkatan penanda inflamasi pada awal. Demikian pula, pendekatan anti-inflamasi mungkin paling manjur untuk pasien lelah yang menunjukkan bukti peningkatan aktivitas inflamasi. Sebagai catatan, bahkan pasien dengan kelelahan yang lebih didorong secara biologis (jika ada kelompok seperti itu) mungkin telah mengembangkan kognisi dan perilaku disfungsional tentang kelelahan mereka yang dapat menerima intervensi kognitif-perilaku. Memahami kompleksitas kelelahan terkait kanker, dan menggunakan pemahaman itu untuk mengidentifikasi individu yang rentan dan mengembangkan intervensi individual yang ditargetkan, sangat penting untuk mengurangi beban gejala ini dan meningkatkan kualitas hidup dan kesejahteraan pada pasien dan penyintas kanker.

Ini adalah produk kami untuk anti-kelelahan! Klik gambar untuk informasi lebih lanjut!

Referensi

1. Lawrence DP, Kupelnick B, Miller K, Devine D, Lau J. Bukti laporan terjadinya, penilaian, dan pengobatan kelelahan pada pasien kanker. J Natl Cancer Inst Monogr. 2004:40–50. [PubMed: 15263040]

2. Hickok JT, dkk. Frekuensi, keparahan, perjalanan klinis, dan korelasi kelelahan pada 372 pasien selama 5 minggu radioterapi untuk kanker. Kanker. 2005; 104:1772–1778. [PubMed: 16116608]

3. Jacobsen PB, dkk. Kelelahan pada wanita yang menerima kemoterapi ajuvan untuk kanker payudara: karakteristik, perjalanan, dan korelasi. J Penanganan Gejala Nyeri. 1999; 18:233–242. [PubMed: m10534963]

4. Phillips K, dkk. Kualitas hasil hidup pada pasien dengan leukemia myeloid kronis yang diobati dengan inhibitor tirosin kinase: perbandingan terkontrol. 2013; 21:1097-1103.

5. Servaes P, Verhagen C, Bleijenberg G. Kelelahan pada pasien kanker selama dan setelah pengobatan: prevalensi, korelasi dan intervensi. Kanker Eur J. 2002; 38:27–43. [PubMed: 11750837]

6. Bower JE, dkk. Kelelahan pada penderita kanker payudara: kejadian, korelasi, dan dampak pada kualitas hidup. J Clin Oncol. 2000; 18:743–753. [PubMed: 10673515]

7. Cella D, Davis K, Breitbart W, Curt G. Kelelahan terkait kanker: prevalensi kriteria diagnostik yang diusulkan dalam sampel penyintas kanker di Amerika Serikat. J Clin Oncol. 2001; 19:3385–3391. [PubMed: 11454886]

8. Bower JE, dkk. Kelelahan pada penderita karsinoma payudara jangka panjang: investigasi longitudinal. Kanker. 2006; 106:751–758. [PubMed: 16400678]

9. Servaes P, Gielissen MF, Verhagen S, Bleijenberg G. Perjalanan kelelahan parah pada pasien kanker payudara bebas penyakit: studi longitudinal. Psikoonkologi. 2006; 16:787–795. [PubMed: 17086555]

10. Andrykowski MA, Curran SL, Lightner R. Kelelahan setelah pengobatan pada penderita kanker payudara: perbandingan terkontrol. J Perilaku Med. 1998; 21:1–18. [PubMed: 9547419]

11. Broeckel JA, Jacobsen PB, Horton J, Balducci L, Lyman GH. Karakteristik dan korelasi kelelahan setelah kemoterapi ajuvan untuk kanker payudara. J Clin Oncol. 1998; 16:1689–1696. [PubMed: 9586880]

12. Curt GA, dkk. Dampak kelelahan terkait kanker pada kehidupan pasien: temuan baru dari Koalisi Kelelahan. Ahli onkologi. 2000; 5:353–360. [PubMed: 11040270]

13. Groenvold M, dkk. Tekanan psikologis dan kelelahan memprediksi kekambuhan dan kelangsungan hidup pada pasien kanker payudara primer. Kanker Payudara Res Mengobati. 2007; 105:09–219. [PubMed: 17203386]

14. Quinten C, dkk. Laporan diri pasien tentang gejala dan peringkat dokter sebagai prediktor kelangsungan hidup kanker secara keseluruhan. J Natl Kanker Inst. 2011; 103:1851–1858. [PubMed: 22157640]

15. Poulson MJ. Bukan hanya lelah. J Clin Oncol. 2001; 19:4180–4181. [PubMed: 11689589]

16. Cella D, Lai JS, Chang CH, Peterman A, Slavin M. Kelelahan pada pasien kanker dibandingkan dengan kelelahan pada populasi umum Amerika Serikat. Kanker. 2002; 94:528–538. [PubMed: 11900238]

17. Forlenza MJ, Hall P, Lichtenstein P, Evengard B, Sullivan PF. Epidemiologi kelelahan terkait kanker di registri kembar Swedia. Kanker. 2005; 104:2022–2031. [PubMed: 16206253]

18. Vogelzang NJ, dkk. Persepsi pasien, pengasuh, dan ahli onkologi tentang kelelahan terkait kanker: hasil survei penilaian tripart. Koalisi Kelelahan. Semin Hematol. 1997; 34:4–12. [PubMed: 9253778]

19. Donovan KA, BJ Kecil, Andrykowski MA, Munster P, Jacobsen PB. Utilitas model kognitif-perilaku untuk memprediksi kelelahan setelah pengobatan kanker payudara. Psikolog Kesehatan. 2007; 26:464–472. [PubMed: 17605566]

20. Mitchell SA. Kelelahan terkait kanker: keadaan sains. PM R.2010; 2:364–383. [PubMed: 20656618]

21. Barsevick A, Frost M, Zwinderman A, Hall P, Halyard M. Saya sangat lelah: mekanisme biologis dan genetik dari kelelahan terkait kanker. Kualitas Hidup Res. 2010; 19:1419–1427. [PubMed: 20953908]

22. Morrow GR, Andrews PL, Hickok JT, Roscoe JA, Matteson S. Kelelahan terkait dengan kanker dan pengobatannya. Dukungan Perawatan Kanker. 2002; 10:389–398. [PubMed: 12136222]

23. Dantzer R, O'Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. Dari peradangan hingga penyakit dan depresi: ketika sistem kekebalan menaklukkan otak. Nat Rev Neurosci. 2008; 9:46–56. [PubMed: 18073775]

24. Haroon E, Raison CL, Miller AH. Psikoneuroimunologi bertemu neuropsikofarmakologi: implikasi translasi dari dampak peradangan pada perilaku. Neuropsikofarmakologi. 2012; 37:137-162. [PubMed: 21918508]

25. Miller AH, Ancoli-Israel S, Bower JE, Capuron L, Irwin MR. Mekanisme neuroendokrin-kekebalan dari komorbiditas perilaku pada pasien dengan kanker. J Clin Oncol. 2008; 26:971–982. [PubMed: 18281672]

26. Seruga B, Zhang H, Bernstein LJ, Tannock IF. Sitokin dan hubungannya dengan gejala dan hasil kanker. Nat Rev Kanker. 2008; 8:887–899. [PubMed: 18846100]

27. Cleeland CS, dkk. Apakah gejala kanker dan pengobatan kanker disebabkan oleh mekanisme biologis yang sama? Sebuah model sitokin-imunologis gejala kanker. Kanker. 2003; 97:2919–2925. [PubMed: 12767108]

28. Aggarwal BB, Vijayalekshmi RV, Sung B. Menargetkan jalur inflamasi untuk pencegahan dan terapi kanker: teman jangka pendek, musuh jangka panjang. Klinik Kanker Res. 2009; 15:425–430. [PubMed: 19147746]

29. Coussens LM, Werb Z. Peradangan dan kanker. Alam. 2002; 420:860–867. [PubMed: 12490959]

30. Batu HB, Coleman CN, Anscher MS, McBride WH. Efek radiasi pada jaringan normal: konsekuensi dan mekanisme. Onkologi Lancet. 2003; 4:529–536. [PubMed: 12965273]

31. Meyers CA, Albitar M, Estey E. Gangguan kognitif, kelelahan, dan tingkat sitokin pada pasien dengan leukemia myelogenous akut atau sindrom myelodysplastic. Kanker. 2005; 104:788–793. [PubMed: 15973668]

32. Clevenger L, dkk. Gangguan tidur, sitokin, dan kelelahan pada wanita dengan kanker ovarium. Imun Perilaku Otak. 2012

33. Lutgendorf SK, dkk. Interleukin-6, kortisol, dan gejala depresi pada pasien kanker ovarium. J Clin Oncol. 2008; 26:4820–4827. [PubMed: 18779606]

34. Fagundes CP, dkk. Kelelahan dan latensi virus herpes pada wanita yang baru didiagnosis dengan kanker payudara. Imun Perilaku Otak. 2012; 26:394–400. [PubMed: 21988771]

35. Pertl MM, dkk. Protein C-reaktif memprediksi kelelahan secara independen dari depresi pada pasien kanker payudara sebelum kemoterapi. Imun Perilaku Otak. 2013; 34:108–119. [PubMed: 23928287]

36. Donovan KA, dkk. Perjalanan kelelahan pada wanita yang menerima kemoterapi dan/atau radioterapi untuk kanker payudara stadium awal. J Penanganan Gejala Nyeri. 2004; 28:373–380. [PubMed: 15471655]

37. Arpin D, dkk. Variasi awal kadar interleukin-6 dan interleukin-10 yang bersirkulasi selama radioterapi toraks merupakan prediksi untuk pneumonitis radiasi. J Clin Oncol. 2005; 23:8748–8756. [PubMed: 16314635]

38. Mills PJ, dkk. Efek kemoterapi berbasis antrasiklin standar pada ICAM terlarut-1 dan tingkat faktor pertumbuhan endotel vaskular pada kanker payudara. Klinik Kanker Res. 2004; 10:4998–5003. [PubMed: 15297400]

39. Greenberg DB, Gray JL, Mannix CM, Eisenthal S, Carey M. Kelelahan terkait pengobatan dan kadar interleukin serum-1 pada pasien selama iradiasi sinar eksternal untuk kanker prostat. J Penanganan Gejala Nyeri. 1993; 8:196–200. [PubMed: 7963760]

40. Wratten C, dkk. Kelelahan selama radioterapi payudara dan hubungannya dengan faktor biologis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 59:160–167. [PubMed: 15093912]

41. Geinitz H, dkk. Kelelahan, kadar sitokin serum, dan jumlah sel darah selama radioterapi pasien kanker payudara. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 51:691–698. [PubMed: 11597810]

42. Ahlberg K, Ekman T, Gaston-Johansson F. Tingkat kelelahan dibandingkan dengan tingkat sitokin dan hemoglobin selama radioterapi panggul: studi percontohan. Biol Res Nurs. 2004; 5:203–210. [PubMed: 14737921]

43. Bower JE, dkk. Biomarker inflamasi dan kelelahan selama terapi radiasi untuk kanker payudara dan prostat. Klinik Kanker Res. 2009; 15:5534–5540. [PubMed: 19706826]

44. Liu L, dkk. Kelelahan dan kualitas tidur berhubungan dengan perubahan penanda inflamasi pada pasien kanker payudara yang menjalani kemoterapi. Otak, Perilaku, dan Imunitas. 2012; 26:706– 713.

45. Wang XS, dkk. Sitokin inflamasi dikaitkan dengan perkembangan beban gejala pada pasien dengan NSCLC yang menjalani terapi kemoradiasi bersamaan. Imun Perilaku Otak. 2010; 24:968–974. [PubMed: 20353817]

46. ​​Wang XS, dkk. Serum sTNF-R1, IL-6, dan perkembangan kelelahan pada pasien dengan kanker gastrointestinal yang menjalani terapi kemoradiasi. Imun Perilaku Otak. 2012

47. Wang XS, dkk. Interleukin serum-6 memprediksi perkembangan beberapa gejala pada titik nadir transplantasi sel induk hematopoietik alogenik. Kanker. 2008; 113:2102–2109. [PubMed: 18792065]

48. Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL. Kelelahan dan aktivitas sitokin proinflamasi pada penderita kanker payudara. Med Psikosom. 2002; 64:604–611. [PubMed: 12140350]

49. Collado-Hidalgo A, Bower JE, Ganz PA, Cole SW, Irwin MR. Biomarker inflamasi untuk kelelahan terus-menerus pada penderita kanker payudara. Klinik Kanker Res. 2006; 12:2759–2766. [PubMed: 16675568]

50. Bower JE, dkk. Respon inflamasi terhadap stres psikologis pada penderita kanker payudara yang lelah: hubungan dengan glukokortikoid. Imun Perilaku Otak. 2007; 21:251–258. [PubMed: 17008048]

51. Bower JE, dkk. Peradangan dan gejala perilaku setelah pengobatan kanker payudara: apakah kelelahan, depresi, dan gangguan tidur memiliki mekanisme dasar yang sama? J Clin Oncol. 2011; 29:3517–3522. [PubMed: 21825266]

52. Alexander S, Minton O, Andrews P, Stone P. Perbandingan karakteristik penderita kanker payudara bebas penyakit dengan atau tanpa sindrom kelelahan terkait kanker. Jurnal Kanker Eropa. 2009; 45:384–392. [PubMed: 18977131]

53. Alfano CM, dkk. Kelelahan, Peradangan, dan -ë-3 dan -ë-6 Asupan Asam Lemak Di Antara Penderita Kanker Payudara. Jurnal Onkologi Klinis. 2012

54. Orre IJ, dkk. Tingkat kelelahan yang lebih tinggi dikaitkan dengan tingkat CRP yang lebih tinggi pada penderita kanker payudara bebas penyakit. Jurnal Penelitian Psikosomatik. 2011; 71:136–141. [PubMed: 21843747]

55. Orre IJ, dkk. Tingkat antagonis reseptor interleukin-1 yang bersirkulasi dan protein C-reaktif pada penderita kanker testis jangka panjang dengan kelelahan terkait kanker kronis. Otak, Perilaku, dan Imunitas. 2009; 23:868–874.

56. Schrepf A, dkk. Kortisol dan proses inflamasi pada pasien kanker ovarium setelah pengobatan primer: hubungan dengan depresi, kelelahan, dan kecacatan. Imun Perilaku Otak. 2013; 30 (Suppl): S126–S134. [PubMed: 22884960]

57. Bower JE, Ganz PA, Irwin MR, Arevalo JM, Cole SW. Kelelahan dan ekspresi gen pada leukosit manusia: peningkatan NF-kappaB dan penurunan pensinyalan glukokortikoid pada penderita kanker payudara dengan kelelahan yang terus-menerus. Imun Perilaku Otak. 2011; 25:147–150. [PubMed: 20854893]

58. Landmark-Hoyvik H, dkk. Perubahan ekspresi gen dalam sel darah yang terkait dengan kelelahan kronis pada penderita kanker payudara. Farmakogenomik J. 2009; 9:333–340. [PubMed: 19546881]

59. Cahaya KC, dkk. Profil ekspresi gen leukosit yang berbeda terkait dengan kelelahan pada pasien dengan kanker prostat versus sindrom kelelahan kronis. Psikoneuroendokrinologi. 2013; 38:2983– 2995. [PubMed: 24054763]

60. Saligan LN, dkk. Peningkatan regulasi alpha-synuclein selama terapi radiasi lokal menandakan hubungan kelelahan terkait kanker dengan aktivasi jalur inflamasi dan neuroprotektif. Imun Perilaku Otak. 2013; 27:63–70. [PubMed: 23022913]

61. Rotstein S, Blomgren H, Petrini B, Wasserman J, Baral E. Efek jangka panjang pada sistem kekebalan tubuh setelah terapi radiasi lokal untuk kanker payudara. I. Komposisi seluler populasi limfosit darah tepi. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1985; 11:921–925. [PubMed: 3157666]

62. Solomayer EF, dkk. Pengaruh terapi hormon ajuvan dan kemoterapi pada sistem kekebalan dianalisis di sumsum tulang pasien dengan kanker payudara. Klinik Kanker Res. 2003; 9:174– 180. [PubMed: 12538466]

63. Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL, Cole SW. Homeostasis sel T pada penderita kanker payudara dengan kelelahan terus-menerus. J Natl Kanker Inst. 2003; 95:1165–1168. [PubMed: 12902446]

64. Minton O, PC Batu. Perbandingan fungsi kognitif, tidur, dan tingkat aktivitas pada pasien kanker payudara bebas penyakit dengan atau tanpa sindrom kelelahan terkait kanker. BMJ mendukung Palliat Care. 2013; 2:231–238.

65. Reinertsen K, dkk. Prediktor dan perjalanan kelelahan kronis pada penderita kanker payudara jangka panjang. Jurnal Kelangsungan Hidup Kanker. 2010; 4:405–414. [PubMed: 20862614]

66. Glaser R, dkk. Perubahan terkait stres dalam ekspresi kondisi mapan virus Epstein-Barr laten: implikasi untuk sindrom kelelahan kronis dan kanker. Imun Perilaku Otak. 2005; 19:91– 103. [PubMed: 15664781]

67. Nazmi A, dkk. Pengaruh patogen persisten pada tingkat penanda inflamasi yang beredar: analisis cross-sectional dari Studi Multi-Etnis Aterosklerosis. Kesehatan Masyarakat BMC. 2010; 10:706. [PubMed: 21083905]

68. Fagundes CP, Lindgren ME, Shapiro CL, Kiecolt-Glaser JK. Penganiayaan anak dan penyintas kanker payudara: dukungan sosial membuat perbedaan kualitas hidup, kelelahan, dan stres akibat kanker. Kanker Eur J. 2012; 48:728–736. [PubMed: 21752636]

69. Kuo CP, dkk. Deteksi reaktivasi cytomegalovirus pada pasien kanker yang menerima kemoterapi. Mikrobiologi Klinik dan Infeksi. 2008; 14:221–227. [PubMed: 18070129]

70. McEwen BS, dkk. Peran adrenokortikoid sebagai modulator fungsi kekebalan dalam kesehatan dan penyakit: interaksi saraf, endokrin dan kekebalan. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 23:79–133. [PubMed: 9063588]

71. Raison CL, Miller AH. Ketika tidak cukup terlalu banyak: peran pensinyalan glukokortikoid yang tidak mencukupi dalam patofisiologi gangguan terkait stres. Am J Psikiatri. 2003; 160:1554– 1565. [PubMed: 12944327]

72. Bower JE, dkk. Ritme kortisol diurnal dan kelelahan pada penderita kanker payudara. Psikoneuroendokrinologi. 2005; 30:92–100. [PubMed: 15358446]

73. Bower JE, Ganz PA, Aziz N. Respon kortisol yang berubah terhadap stres psikologis pada penderita kanker payudara dengan kelelahan yang terus-menerus. Med Psikosom. 2005; 67:277–280. [PubMed: 15784794]

74. Weinrib AZ, dkk. Disregulasi kortisol diurnal, disabilitas fungsional, dan depresi pada wanita dengan kanker ovarium. Kanker. 2010

75. Cole SW, dkk. Regulasi sosial ekspresi gen dalam leukosit manusia. Biola genom. 2007; 8:R189. [PubMed: 17854483]

76. Miller GE, dkk. Sidik jari genomik fungsional dari stres kronis pada manusia: glukokortikoid tumpul dan peningkatan pensinyalan NF-kappaB. Biola Psikiatri. 2008; 64:266–272. [PubMed: 18440494]

77. Fagundes CP, dkk. Aktivitas simpatis dan parasimpatis dalam kelelahan terkait kanker: lebih banyak bukti untuk substrat fisiologis pada penderita kanker. Psikoneuroendokrinologi. 2011; 36:1137–1147. [PubMed: 21388744]

78. Crosswell AD, Lockwood K, Bower JE. Variabilitas detak jantung yang rendah dan kelelahan terkait kanker pada penderita kanker payudara. Psikoneuroendokrinologi. 2014

79. Irwin MR, Cole SW. Regulasi timbal balik dari sistem kekebalan saraf dan bawaan. Nat Rev Immunol. 2011; 11:625–632. [PubMed: 21818124]

80. Dimeo F, dkk. Kinerja fisik, depresi, status kekebalan dan kelelahan pada pasien dengan keganasan hematologi setelah perawatan. Ann Onkol. 2004; 15:1237-1242. [PubMed: 15277264]

81. de Raaf PJ, dkk. Dimensi peradangan dan kelelahan pada pasien kanker stadium lanjut dan penyintas kanker: sebuah studi eksploratif. Kanker. 2012; 118:6005–6011. [PubMed: 22736424]

82. van Zuiden M, dkk. Sensitivitas glukokortikoid leukosit memprediksi PTSD, gejala depresi dan kelelahan setelah penempatan militer: Sebuah studi prospektif. Psikoneuroendokrinologi. 2012; 37:1822–1836. [PubMed: 22503138]

83. Dhruva A, dkk. Lintasan kelelahan pada pasien dengan kanker payudara sebelum, selama, dan setelah terapi radiasi. Perawat Kanker. 2010; 33:201–212. [PubMed: 20357659]

84. Aouizerat BE, dkk. Bukti awal dari hubungan genetik antara tumor necrosis factor-alpha dan tingkat keparahan gangguan tidur dan kelelahan pagi. Biol Res Nurs. 2009; 11:27–41. [PubMed: 19419979]

85. Miaskowski C, dkk. Bukti Awal Asosiasi Antara Interleukin Fungsional-6 Polimorfisme dan Kelelahan dan Gangguan Tidur pada Pasien Onkologi dan Pengasuh Keluarganya. J Penanganan Gejala Nyeri. 2010

{0}}. Jim HS, dkk. Prediktor genetik kelelahan pada pasien kanker prostat yang diobati dengan terapi deprivasi androgen: Temuan awal. Imun Perilaku Otak. 2012

87. Reyes-Gibby CC, dkk. Variasi genetik pada interleukin-8 dan interleukin-10 dikaitkan dengan nyeri, suasana hati yang tertekan, dan kelelahan pada pasien kanker paru-paru. J Penanganan Gejala Nyeri. 2013; 46:161-172. [PubMed: 23149083]

88. Rausch SM, dkk. Hubungan antara polimorfisme nukleotida tunggal gen sitokin dengan beban gejala dan kualitas hidup pada penderita kanker paru. Kanker. 2010; 116:4103–4113. [PubMed: 20564140]

89. Collado-Hidalgo A, Bower JE, Ganz PA, Irwin MR, Cole SW. Polimorfisme gen sitokin dan kelelahan pada penderita kanker payudara: Temuan awal. Imun Perilaku Otak. 2008

90. Bower JE, dkk. Variasi genetik sitokin dan kelelahan di antara pasien dengan kanker payudara. J Clin Oncol. 2013; 31:1656–1661. [PubMed: 23530106]

91. Reinertsen KV, dkk. Penyintas kanker payudara yang lelah dan polimorfisme gen di jalur inflamasi. Otak, Perilaku, dan Imunitas. 2011; 25:1376-1383.

92. Carlo-Stella N, dkk. Sebuah studi pertama polimorfisme genom sitokin di CFS: Asosiasi positif TNF-857 dan IFNgamma 874 alel langka. Cl Exp Rheumatol. 2006; 24:179–182. [PubMed: 16762155]

93. Piraino B, Vollmer-Conna U, Lloyd AR. Asosiasi genetik kelelahan dan domain gejala lain dari respons penyakit akut terhadap infeksi. Otak, Perilaku, dan Imunitas. 2012

94. Stone P, Richards M, A'Hern R, Hardy J. Kelelahan pada pasien dengan kanker payudara atau prostat yang menjalani radioterapi radikal. J Penanganan Gejala Nyeri. 2001; 22:1007–1015. [PubMed: 11738163]

95. Goldstein D, dkk. Kelelahan terkait kanker pada wanita dengan kanker payudara: hasil studi kohort prospektif 5-tahun. J Clin Oncol. 2012; 30:1805–1812. [PubMed: 22508807]

96. Goedendorp MM, Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Perkembangan kelelahan pada penderita kanker: studi tindak lanjut prospektif dari diagnosis ke tahun setelah perawatan. J Penanganan Gejala Nyeri. 2013; 45:213–222. [PubMed: 22926087]

97. Geinitz H, dkk. Kelelahan pada pasien dengan terapi radiasi ajuvan untuk kanker payudara: tindak lanjut jangka panjang. J Kanker Res Clin Oncol. 2004; 130:327–333. [PubMed: 15007642]

98. Jacobsen PB, Donovan KA, Weitzner MA. Membedakan kelelahan dan depresi pada pasien kanker. Neuropsikiatri Semin Clin. 2003; 8:229–240. [PubMed: 14613050]

99. Miaskowski C, dkk. Lintasan Kelelahan pada Pria dengan Kanker Prostat Sebelum, Selama, dan Setelah Terapi Radiasi. Jurnal Manajemen Nyeri dan Gejala. 2008; 35:632–643. [PubMed: 18358683]

100. Andrykowski MA, Schmidt JE, Salsman JM, Beacham AO, Jacobsen PB. Penggunaan pendekatan definisi kasus untuk mengidentifikasi kelelahan terkait kanker pada wanita yang menjalani terapi ajuvan untuk kanker payudara. J Clin Oncol. 2005; 23:6613–6622. [PubMed: 16170168]

101. Andrykowski MA, Donovan KA, Laronga C, Jacobsen PB. Prevalensi, prediktor, dan karakteristik kelelahan di luar pengobatan pada penderita kanker payudara. Kanker. 2010

102. Ancol-Israel S, Moore PJ, Jones V. Hubungan antara kelelahan dan tidur pada pasien kanker: review. Perawatan Kanker Eur J (Inggris). 2001; 10:245–255. [PubMed: 11806675]

103. Jim HS, dkk. Hubungan tertinggal antara gangguan tidur, kelelahan, dan suasana hati yang tertekan selama kemoterapi. Psikolog Kesehatan. 2013; 32:768–774. [PubMed: 23437852]

104. Berger AM. Pola kelelahan dan aktivitas dan istirahat selama kemoterapi kanker payudara adjuvant. Forum Perawat Oncol. 1998; 25:51–62. [PubMed: 9460773]

105. Winters-Stone KM, Bennett JA, Nail L, Schwartz A. Kekuatan, aktivitas fisik, dan usia memprediksi kelelahan pada penderita kanker payudara yang lebih tua. Forum Perawat Oncol. 2008; 35:815–821. [PubMed: 18765328]

106. Neil SE, Klika RJ, Garland SJ, McKenzie DC, Campbell KL. Dekondisi kardiorespirasi dan neuromuskular pada penderita kanker payudara yang lelah dan tidak lelah. 2013; 21:873–881.

107. Alfano CM, dkk. Aktivitas fisik, gejala jangka panjang, dan kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan fisik di antara penderita kanker payudara: analisis prospektif. J Kanker Bertahan. 2007; 1:116–128. [PubMed: 18648952]

108. Jacobsen PB, Andrykowski MA, Thors CL. Hubungan bencana dengan kelelahan di antara wanita yang menerima pengobatan untuk kanker payudara. J Konsultasikan dengan Clin Psychol. 2004; 72:355–361. [PubMed: 15065968]

109. Montgomery GH, Schnur JB, Erblich J, Diefenbach MA, Bovbjerg DH. Faktor psikologis praoperasi memprediksi nyeri, mual, dan kelelahan satu minggu setelah operasi kanker payudara. J Penanganan Gejala Nyeri. 2010; 39:1043–1052. [PubMed: 20538186]

110. Bower JE, Crosswell AD, Slavich GM. Kesulitan Masa Kecil dan Stres Kehidupan Kumulatif: Faktor Risiko Kelelahan Terkait Kanker. Clin Psychol Sci. 2014; 2

111. Fagundes CP, Lindgren ME, Shapiro CL, Kiecolt-Glaser JK. Penganiayaan anak dan penyintas kanker payudara: Dukungan sosial membuat perbedaan kualitas hidup, kelelahan, dan stres akibat kanker. Kanker Eur J. 2011

112. Heim C, dkk. Trauma masa kanak-kanak dan risiko sindrom kelelahan kronis: hubungan dengan disfungsi neuroendokrin. Psikiatri Jendral Agung. 2009; 66:72–80. [PubMed: 19124690]

113. Heim C, dkk. Pengalaman buruk awal dan risiko sindrom kelelahan kronis: hasil dari studi berbasis populasi. Psikiatri Jendral Agung. 2006; 63:1258–1266. [PubMed: 17088506]

114. McCauley J, dkk. Karakteristik klinis wanita dengan riwayat pelecehan masa kanak-kanak: luka yang tidak sembuh-sembuh. JAMA. 1997; 277:1362–1368. [PubMed: 9134941]

115. Jaremka LM, dkk. Sakit, Depresi, dan Kelelahan: Kesepian sebagai Faktor Risiko Longitudinal. Psikolog Kesehatan. 2013

116. Kecepatan TW, dkk. Peningkatan respons inflamasi yang diinduksi stres pada pasien pria dengan depresi berat dan peningkatan stres kehidupan awal. Am J Psikiatri. 2006; 163:1630–1633. [PubMed: 16946190]

117. Tukang kayu LL, dkk. Hubungan antara respons IL-6 plasma terhadap stres akut dan kesulitan awal kehidupan pada orang dewasa yang sehat. Neuropsikofarmakologi. 2010; 35:2617–2623. [PubMed: 20881945]

118. Cramp F, Byron-Daniel J. Latihan untuk pengelolaan kelelahan terkait kanker pada orang dewasa. Sistem Basis Data Cochrane Rev. 2012; 11:CD006145. [PubMed: 23152233]

119. Mishra SI, dkk. Intervensi latihan pada kualitas hidup terkait kesehatan untuk penderita kanker. Sistem Basis Data Cochrane Rev. 2012; 8:CD007566. [PubMed: 22895961]

120. Mishra SI, dkk. Intervensi olahraga pada kualitas hidup terkait kesehatan bagi penderita kanker selama perawatan aktif. Sistem Basis Data Cochrane Rev. 2012; 8:CD008465. [PubMed: 22895974]

121. Puetz TW, Herring MP. Efek diferensial olahraga pada kelelahan terkait kanker selama dan setelah perawatan: meta-analisis. Am J Sebelumnya Med. 2012; 43:e1–e24. [PubMed: 22813691]

122. Brown JC, dkk. Kemanjuran intervensi olahraga dalam memodulasi kelelahan terkait kanker di antara penyintas kanker dewasa: meta-analisis. Biomarker Epidemiol Kanker Sebelumnya. 2011; 20:123–133. [PubMed: 21051654]

123. Speck RM, Courneya KS, Masse LC, Duval S, Schmitz KH. Pembaruan uji coba aktivitas fisik terkontrol pada penderita kanker: tinjauan sistematis dan meta-analisis. J Kanker Bertahan. 2010; 4:87–100. [PubMed: 20052559]

124. Strasser B, Steindorf K, Wiskemann J, Ulrich CM. Dampak pelatihan resistensi pada penderita kanker: meta-analisis. Latihan Olahraga Med Sci. 2013; 45:2080–2090. [PubMed: 23669878]

125. Pinto BM, Frierson GM, Rabin C, Trunzo JJ, Marcus BH. Intervensi aktivitas fisik berbasis rumah untuk pasien kanker payudara. J Clin Oncol. 2005; 23:3577–3587. [PubMed: 15908668]

126. Courneya KS, dkk. Uji coba terkontrol secara acak dari efek latihan aerobik pada fungsi fisik dan kualitas hidup pada pasien limfoma. J Clin Oncol. 2009; 27:4605–4612. [PubMed: 19687337]

127. Schmitz KH, dkk. American College of Sports Medicine meja bundar tentang pedoman latihan untuk penderita kanker. Latihan Olahraga Med Sci. 2010; 42:1409–1426. [PubMed: 20559064]

128. Courneya KS, dkk. Tiga faktor independen memprediksi kepatuhan dalam uji coba terkontrol secara acak dari pelatihan latihan resistensi di antara penderita kanker prostat. J.Clin Epidemiol. 2004; 57:571–579. [PubMed: 15246125]

129. Moyer A, Sohl SJ, Knapp-Oliver SK, Schneider S. Karakteristik dan kualitas metodologis dari 25 tahun penelitian yang menyelidiki intervensi psikososial untuk pasien kanker. Ulasan Pengobatan Kanker. 2009; 35:475–484. [PubMed: 19264411]

130. Jacobsen PB, Donovan KA, Vadaparampil ST, BJ Kecil. Tinjauan sistematis dan meta-analisis intervensi psikologis dan berbasis aktivitas untuk kelelahan terkait kanker. Psikolog Kesehatan. 2007; 26:660–667. [PubMed: 18020836]

131. Kangas M, Bovbjerg DH, Montgomery GH. Kelelahan terkait kanker: tinjauan sistematis dan meta-analitik terapi non-farmakologis untuk pasien kanker. Banteng Psiko. 2008; 134:700–741. [PubMed: 18729569]

132. Goedendorp MM, Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Intervensi psikososial untuk mengurangi kelelahan selama pengobatan kanker pada orang dewasa. Sistem Basis Data Cochrane Rev. 2009:CD006953. [PubMed: 19160308]

133. Yates P, dkk. Uji coba terkontrol secara acak dari intervensi pendidikan untuk mengelola kelelahan pada wanita yang menerima kemoterapi ajuvan untuk kanker payudara stadium awal. J Clin Oncol. 2005; 23:6027–6036. [PubMed: 16135471]

134. Armes J, Chalder T, Addington-Hall J, Richardson A, Hotopf M. Sebuah uji coba terkontrol secara acak untuk mengevaluasi efektivitas intervensi, singkat berorientasi perilaku untuk kelelahan terkait kanker. Kanker. 2007; 110:1385–1395. [PubMed: 17661342]

135. Montgomery GH, dkk. Kelelahan selama radioterapi kanker payudara: studi acak awal terapi kognitif-perilaku ditambah hipnosis. Psikolog Kesehatan. 2009; 28:317–322. [PubMed: 19450037]

136. Stanton AL, dkk. Hasil dari Moving Beyond Cancer psikoedukasi, acak, percobaan terkontrol dengan pasien kanker payudara. J Clin Oncol. 2005; 23:6009–6018. [PubMed: 16135469]

137. Fillion L, dkk. Intervensi singkat untuk manajemen kelelahan pada penderita kanker payudara. Perawat Kanker. 2008; 31:145–159. [PubMed: 18490891]

138. Gielissen MF, Verhagen S, Witjes F, Bleijenberg G. Efek terapi perilaku kognitif pada pasien kanker bebas penyakit yang sangat lelah dibandingkan dengan pasien yang menunggu terapi perilaku kognitif: uji coba terkontrol secara acak. J Clin Oncol. 2006; 24:4882–4887. [PubMed: 17050873]

139. Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Terapi perilaku kognitif untuk penderita kanker yang lelah: tindak lanjut jangka panjang. Br J Kanker. 2007; 97:612–618. [PubMed: 17653075]

140. Yun YH, dkk. Program pendidikan berbasis web yang disesuaikan untuk penderita kanker bebas penyakit dengan kelelahan terkait kanker: uji coba terkontrol secara acak. J Clin Oncol. 2012; 30:1296-1303. [PubMed: 22412149]

141. Ledesma D, Kumano H. Pengurangan stres dan kanker berbasis kesadaran: sebuah meta-analisis. Psikoonkologi. 2009; 18:571–579. [PubMed: 19023879]

142. Zainal NZ, Booth S, Huppert FA. Kemanjuran pengurangan stres berbasis kesadaran pada kesehatan mental pasien kanker payudara: meta-analisis. Psikoonkologi. 2013; 22:1457–1465. [PubMed: 22961994]

143. Lin KY, Hu YT, Chang KJ, Lin HF, Tsauo JY. Efek yoga pada kesehatan psikologis, kualitas hidup, dan kesehatan fisik pasien kanker: meta-analisis. Evid Based Complement Alternat Med. 2011; 2011:659876. [PubMed: 21437197]

144. Molassiotis A, dkk. Akupunktur untuk kelelahan terkait kanker pada pasien dengan kanker payudara: uji coba terkontrol secara acak pragmatis. J Clin Oncol. 2012; 30:4470–4476. [PubMed: 23109700]

145. Molassiotis A, Sylt P, Diggins H. Pengelolaan kelelahan terkait kanker setelah kemoterapi dengan akupunktur dan akupresur: uji coba terkontrol secara acak. Melengkapi Ada Med. 2007; 15:228–237. [PubMed: 18054724]

146. Deng G, dkk. Akupunktur untuk pengobatan kelelahan kronis pasca-kemoterapi: uji coba acak, buta, terkontrol palsu. 2013; 21:1735–1741.

147. van der Lee ML, Garssen B. Terapi kognitif berbasis kesadaran mengurangi kelelahan terkait kanker kronis: studi pengobatan. Psikoonkologi. 2012; 21:264–272. [PubMed: 22383268]

148. Bower JE, dkk. Yoga untuk kelelahan terus-menerus pada penderita kanker payudara: uji coba terkontrol secara acak. Kanker. 2012; 118:3766–3775. [PubMed: 22180393]

149. Bower JE, dkk. Yoga mengurangi sinyal inflamasi pada penderita kanker payudara yang lelah: Uji coba terkontrol secara acak. Psikoneuroendokrinologi. 2014

150. Jain S, dkk. Pengobatan komplementer untuk kelelahan dan variabilitas kortisol pada penderita kanker payudara: A Randomized Controlled Trial. Kanker. 2011

151. Chandwani KD, dkk. Yoga meningkatkan kualitas hidup dan menemukan manfaat pada wanita yang menjalani radioterapi untuk kanker payudara. J Soc Integrasi Oncol. 2010; 8:43–55. [PubMed: 20388445]

152. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone P. Tinjauan sistematis dan meta-analisis pengobatan farmakologis kelelahan terkait kanker. J Natl Kanker Inst. 2008; 100:1155– 1166. [PubMed: 18695134]

153. Stockler MR, dkk. Pengaruh sertraline pada gejala dan kelangsungan hidup pada pasien dengan kanker stadium lanjut, tetapi tanpa depresi berat: uji coba acak double-blind terkontrol plasebo. Lancet Oncol. 2007; 8:603–612. [PubMed: 17548243]

154. Yennurajalingam S, dkk. Pengurangan kelelahan terkait kanker dengan deksametason: uji coba double-blind, acak, terkontrol plasebo pada pasien dengan kanker stadium lanjut. J Clin Oncol. 2013; 31:3076–82. [PubMed: 23897970]

155. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone PC. Psikostimulan untuk Manajemen Kelelahan Terkait Kanker: Tinjauan Sistematis dan Analisis Meta. J Penanganan Gejala Nyeri. 2011; 41:761–767. [PubMed: 21251796]

156. EE Bawah, dkk. Khasiat dexmethylphenidate untuk pengobatan kelelahan setelah kemoterapi kanker: uji klinis acak. J Penanganan Gejala Nyeri. 2009; 38:650–662. [PubMed: 19896571]

157. Bruera E, dkk. Methylphenidate dan / atau intervensi telepon keperawatan untuk kelelahan pada pasien dengan kanker stadium lanjut: uji coba fase II acak, terkontrol plasebo. J Clin Oncol. 2013; 31:2421–2427. [PubMed: 23690414]

158. Morawska AR, dkk. Fase III, studi acak, double-blind, terkontrol plasebo dari methylphenidate kerja panjang untuk kelelahan terkait kanker: uji coba Kelompok Perawatan Kanker Pusat Utara NCCTG N05C7. J Clin Oncol. 2010; 28:3673–3679. [PubMed: 20625123]

159. Jean-Pierre P, dkk. Fase 3 uji klinis acak, terkontrol plasebo, double-blind, dari efek modafinil pada kelelahan terkait kanker di antara 631 pasien yang menerima kemoterapi: studi dasar Penelitian Program Onkologi Klinis Komunitas Pusat Kanker Universitas Rochester. Kanker. 2010; 116:3513–3520. [PubMed: 20564068]

160. Biksu JP, dkk. Penilaian blokade tumor necrosis factor-alpha sebagai intervensi untuk meningkatkan tolerabilitas kemoterapi dosis intensif pada pasien kanker. J Clin Oncol. 2006; 24:1852– 1859. [PubMed: 16622259]

161. Tookman AJ, Jones CL, DeWitte M, Lodge PJ. Kelelahan pada pasien dengan kanker stadium lanjut: studi percontohan intervensi dengan infliximab. 2008; 16:1131–1140.

162. Tyring S, dkk. Etanercept dan hasil klinis, kelelahan, dan depresi pada psoriasis: uji coba fase III acak terkontrol plasebo double-blind. Lanset. 2006; 367:29–35.

163. Raison CL, dkk. Uji coba terkontrol secara acak dari antagonis faktor nekrosis tumor infliximab untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan: peran biomarker inflamasi dasar. Psikiatri JAMA. 2013; 70:31–41. [PubMed: 22945416]

164. Cruciani RA, dkk. Suplementasi L-karnitin untuk pengelolaan kelelahan pada pasien dengan kanker: kelompok onkologi kooperatif timur fase III, acak, double-blind, uji coba terkontrol plasebo. J Clin Oncol. 2012; 30:3864–3869. [PubMed: 22987089]

165. Barton DL, dkk. Wisconsin Ginseng (Panax quinquefolius) untuk meningkatkan kelelahan terkait kanker: uji coba double-blind acak, N07C2. J Natl Kanker Inst. 2013; 105:1230–1238. [PubMed: 23853057]

166. Plaisance EP, Grandjean PW. Aktivitas fisik dan protein C-reaktif sensitivitas tinggi. Olahraga Med. 2006; 36:443–458. [PubMed: 16646631]

167. Creswell JD, dkk. Pelatihan Pengurangan Stres Berbasis Perhatian mengurangi kesepian dan ekspresi gen pro-inflamasi pada orang dewasa yang lebih tua: uji coba terkontrol acak kecil. Imun Perilaku Otak. 2012; 26:1095–1101. [PubMed: 22820409]

168. Antoni MH, dkk. Manajemen stres perilaku-kognitif membalikkan dinamika transkripsi leukosit terkait kecemasan. Biola Psikiatri. 2012; 71:366–372. [PubMed: 22088795]

169. Bower JE, dkk. Skrining, Penilaian, dan Manajemen Kelelahan pada Orang Dewasa yang Selamat dari Kanker: Adaptasi Pedoman Praktek Klinis Onkologi Klinis Amerika. J Clin Oncol. 2014

170. Minton O, Stone P. Tinjauan sistematis skala yang digunakan untuk pengukuran kelelahan terkait kanker (CRF). Sejarah Onkologi. 2009; 20:17–25. [PubMed: 18678767]

171. Mendoza TR, dkk. Penilaian cepat keparahan kelelahan pada pasien kanker: penggunaan Inventarisasi Kelelahan Singkat. Kanker. 1999; 85:1186–1196. [PubMed: 10091805]

172. Cella D, Peterman A, Passik S, Jacobsen P, Breitbart W. Kemajuan menuju pedoman pengelolaan kelelahan. Onkologi (Huntingt). 1998; 12:369–377. [PubMed: 10028520]

173. Donovan KA, McGinty HL, Jacobsen PB. Tinjauan sistematis penelitian menggunakan kriteria diagnostik untuk kelelahan terkait kanker. Psikoonkologi. 2013; 22:737–744. [PubMed: 22544488]

174. Miller AH, Haroon E, Raison CL, Felger JC. TARGET SITOKIN DI OTAK: DAMPAK PADA NEUROTRANSMITTER DAN NEUROCIRCUITS. Depresi dan Kecemasan. 2013; 30:297–306. [PubMed: 23468190]

175. Dantzer R, Kelley KW. Dua puluh tahun penelitian tentang perilaku penyakit yang diinduksi sitokin. Imun Perilaku Otak. 2007; 21:153–160. [PubMed: 17088043]

176. Capuron L, Ravaud A, Dantzer R. Gejala awal depresi pada pasien kanker yang menerima terapi interleukin 2 dan/atau interferon alfa-2b. J Clin Oncol. 2000; 18:2143–2151. [PubMed: 10811680]

177. Kirkwood J. Imunoterapi kanker: pengalaman interferon-alfa. Semin Onkol. 2002; 29:18– 26. [PubMed: 12068384]

178. Valentine AD, Meyers CA, Kling MA, Richelson E, Hauser P. Suasana hati dan efek samping kognitif dari terapi interferon-alpha. Semin Onkol. 1998; 25:39–47. [PubMed: 9482539]

179. Reichenberg A, dkk. Gangguan emosional dan kognitif terkait sitokin pada manusia. Psikiatri Jendral Agung. 2001; 58:445–452. [PubMed: 11343523]

180. Spath-Schwalbe E, dkk. Efek akut interleukin manusia rekombinan-6 pada fungsi tidur endokrin dan saraf pusat pada pria sehat. J Clin Endokrinol Metab. 1998; 83:1573–1579. [PubMed: 9589658]

181. Cho HJ, Kivimaki M, Bower JE, Irwin MR. Asosiasi protein C-reaktif dan interleukin-6 dengan kelelahan onset baru dalam studi kohort prospektif Whitehall II. Med psiko. 2013; 43:1773–1783. [PubMed: 23151405]

182. Cho HJ, Seeman TE, Bower JE, Kiefe CI, Irwin MR. Asosiasi Prospektif Antara Protein C Reaktif dan Kelelahan dalam Pengembangan Risiko Arteri Koroner pada Studi Dewasa Muda. Biola Psikiatri. 2009