Bisakah Hormon Pengatur Kalsium Menangkal Dampak Merugikan Pola Molekul Terkait Kerusakan Pro-inflamasi dalam Perkembangan Gagal Jantung?

Untuk mempelajari info lebih lanjut, silakan hubungi{0}}

ABSTRAK

Bukti yang berkembang menunjukkan peran penting dari komponen inflamasi pada gagal jantung (HF). Perkembangan terbaru di bidang ini menunjukkan peran ambigu yang dimainkan oleh kekebalan bawaan pada HF yang didorong oleh kekebalan. Sel yang rusak atau stres, kardiomiosit, khususnya, memancarkan pola molekul terkait kerusakan (DAMPs) termasuk HMGB1, S100 A8/A9, HSP70, dan molekul lain, membuka mekanisme parakrin yang menginduksi respon imun bawaan. Dirancang sebagai reaksi regeneratif adaptif, kekebalan bawaan dapat menjadi terlalu aktif dan dengan demikian berkontribusi pada pengembangan gagal jantung dengan mengubah ritme alat pacu jantung, kontraksi, dan kopling elektromekanis, mungkin dengan merusak homeostasis kalsium. Tinjauan saat ini akan mengeksplorasi hipotesis keterlibatan hormon pengatur kalsium seperti hormon paratiroid dan hormon paratiroid - protein terkait dalam menangkal dampak merugikan dari kelebihan DAMP dan karenanya meningkatkan karakteristik fungsional jantung, terutama pada fase akut. dari penyakit.

Klik di sini untuk mempelajari lebih lanjut tentang Cistanche

GAGAL JANTUNG DAN KEKEBALAN BAWAAN

Berbagai patologi kardiovaskular sering berujung pada kondisi kompleks, gagal jantung (HF). HF sering dikaitkan dengan berbagai kondisi komorbiditas. Umum untuk komorbiditas tersebut adalah peradangan sistemik, paling sering dikaitkan dengan stres oksidatif dan disfungsi endotel. Berbagai macam gangguan kardiovaskular menyimpulkan di HF sangat berbeda dalam waktu dan tingkat aktivasi kekebalan. Dengan demikian, cedera iskemik, hipertensi, dan berbagai sindrom metabolik, serta kardiomiopati kongenital, disfungsi katup, dan stenosis aorta dicirikan oleh respons sekunder sistem imun, sedangkan miokarditis dengan asal yang berbeda, autoimun dan infeksi. virus dan bakteri) memicu aktivasi primer bawaan dan adaptifsistem kekebalan tubuh.2Karakteristik spesifik dari respon imun pada gagal jantung yang disebabkan oleh pemicu etiologi yang berbeda dibahas secara luas dalam literatur dan disajikan dalam beberapa ulasan yang sangat baik.3–5Sampai saat ini, dianggap bahwa otot jantung, jaringan yang sangat berdiferensiasi, memiliki kapasitas terbatas untuk regenerasi.Namun, ditunjukkan bahwa cedera jaringan dapat mengakibatkan aktivasi kekebalan, dan proses regeneratif di miokardium.Dimulai sebagai reaksi adaptif yang ditujukan untuk memperbaiki jaringan yang rusak, proses inflamasi dapat, bagaimanapun, dalam keadaan tertentu berubah menjadi proses kronis yang berkontribusi pada perkembangan gagal jantung.

Jika, pada fase pertama, cedera akut, respons imun (terutama bawaan) yang ditujukan pada perbaikan jaringan dimediasi oleh sebagian besar sel imun yang menetap dan menginfiltrasi, kemudian pada fase kronis penyakit, sinyal alarm dilepaskan oleh stres atau sel-sel yang rusak memulai gelombang kedua dari respon imun bawaanJaringan jantung mengekspresikan semua komponen penting dari sistem transduksi sinyal yang bertanggung jawab atas imunitas bawaan di jaringan jantung.Mereka dapat diaktifkan oleh sinyal alarm eksogen dan endogen, pola molekul terkait patogen (PAMP), dan pola molekul terkait kerusakan (DAMP).Sementara PAMP memiliki asal eksogen, yaitu bakteri atau virus (seperti komponen dinding bakteri, lipopolisakarida (LPS)), DAMP adalah molekul endogen, yang sebagian besar memiliki fungsi intraseluler penting yang tidak terkait dengan kekebalan.Anggota kunci dari grup ini adalah grup mobilitas tinggi kotak 1 (HMGB1), komponen struktural kompleks kromatin yang ada di mana-mana dengan beberapa fungsi pengaturan, pendamping molekul HSP70, sitokin S100 A8/A9, dan lainnya. 6 7 Pelepasan molekul-molekul ini darisel-sel yang rusak ke dalam ruang/sirkulasi ekstraseluler mengaktifkan aparatus pertahanankekebalan bawaan dalam berbagai jaringan dengan cara parakrin atau endokrin. Secara mekanis, itu terjadi melalui interaksi DAMP dengan sekelompok reseptor pengenalan pola (PRR), yang paling umum adalah keluarga reseptor seperti tol (TLR) dengan TLR4 sebagai anggota kunci, dan juga reseptor untuk tingkat lanjut. produk akhir glikasi (RAGE).8 9Semakin banyak bukti menunjukkan pentingnya fungsional molekul-molekul ini untuk pengembangan peradangan kronis pada gagal jantung. Aktivasi PRR oleh HMGB1 dan DAMP lainnya pada fase akut cedera jaringan jantung ditemukan memiliki dampak sitoproteksi yang paling menguntungkan (diulas dalam Mann10). Misalnya, pemberian akut HMGB1 ke dalam zona peri-infark (model hewan pengerat) memediasi regenerasi jaringan yang menginduksi proliferasi dan diferensiasi kardiomiosit.11 Demikian pula, ekspresi berlebihan HMGB1 pada tikus transgenik mengurangi nekrosis dan ukuran infark keseluruhan setelah infark miokard. 12Pada saat yang sama, efek DAMP yang berkepanjangan lebih negatif.13 Bukti tidak langsung dari hal itu adalah tingkat HMGB1 yang secara substansial berkurang pada pemulihan suplai darah ke kardiomiosit iskemik sedangkan penghambatan pelepasan HMGB1 secara substansial mengurangi intensitas respon imun.13 Pada pasien dengan gagal jantung, peningkatan kadar HMGB1 ditemukan terkait dengan keparahan penyakit.14–18 Peningkatan kadar serum HMGB1 pada sepsis menghasilkan efek inotropik negatif.19Ini juga telah ditunjukkan pada banyak model hewan dari penyakit jantung. Dengan demikian, penghambatan HMGB1 mempercepat pemodelan ulang kardiomiosit pada model tikus dengan cedera iskemik yang diinduksi.20 Pemberian heranilheranilacetone, penghambat HMGB1 spesifik, mengarah pada pengurangan zona infark dan penurunan kadar laktat dehidrogenase dan kreatin kinase di miokardium. 21 Pengobatan tikus tipe liar dengan HMGB1 rekombinan meningkatkan model murine ukuran infark dari cedera I/R.22

PERATURAN LEMBARAN DAN KALSIUM DI MIOKARDIUM

Mekanisme molekuler efek HMGB1 sangat kompleks, tergantung pada keadaan redoks HMGB1, reseptor yang berinteraksi dengannya, dan yang paling penting, jaringan efektor. Namun, diterima secara luas bahwa di sebagian besar jaringan termasuk miokardium, jalur transduksi sinyal yang dipicu HMGB1-dimulai dengan interaksi dengan PRR dengan aktivasi berikut dari reseptor nuklir NF-. promotor beberapa gen, khususnya sitokin dan kemokin pro-inflamasi. Namun, selain efek pro-inflamasi HMGB1, tampak bahwa di otot jantung HMGB1 juga dapat mengganggu fungsi kontraktil vital kardiomiosit, yang terutama bergantung pada homeostasis kalsium yang diatur dengan ketat. Arus kalsium sangat penting untuk pembentukan potensial aksi di miosit pembuat pacu jantung, untuk fase dataran tinggi dari potensial aksi, dan akhirnya untuk kopling eksitasi-kontraksi jantung.24-26 Oleh karena itu, gangguan homeostasis kalsium dapat menyebabkan atau memperburuk perkembanganpatologi jantung.27 Hipokalsemia, misalnya, mungkin mendasari etiologi kardiomiopati dan gagal jantung sedangkan hiperkalsemia menyebabkan kalsifikasi katup jantung, dan pembuluh darah yang menyebabkan fibrosis miokardium.28-30Tampaknya DAMP dapat mengganggu homeostasis kalsium di otot jantung. Dengan demikian, aktivasi yang dimediasi ligan dari sekelompok reseptor seperti tol di seluruh jantung murine dan kardiomiosit secara paralel dengan respons inflamasi (ekspresi IL6, berbagai kemokin) juga dikaitkan dengan penurunan kontraktilitas kardiomiosit.31 Pengobatan in vitro pada kucing terisolasi miosit jantung dengan HMGB1 menghasilkan penurunan 70 persen pemendekan sarkomer dan 50 persen penurunan ketinggian puncak Ca2 plus transien. Disimpulkan bahwa efek inotropik negatif HMGB1 disebabkan oleh penurunan ketersediaan kalsium pada miosit jantung melalui modulasi membran.masuknya kalsium.32Juga ditunjukkan bahwa HMGB1 meningkatkan frekuensi percikan Ca2 plus, mengurangi konten sarkoplasma (SR) Ca2 plus, dan mengurangi amplitudo Ca2 sistolik plus kontraktilitas sementara dan miosit (efek inotropik negatif) dengan cara yang bergantung pada dosis pada orang dewasa. miosit ventrikel tikus.33 Para penulis menyarankan bahwa efek ini terkait dengan aktivasi bergantung HMGB1/TLR4-bergantung sebelumnya dari NAD(P)H oksidase dan peningkatan produksi spesies oksigen reaktif (ROS) dengan modifikasi redoks jantung reseptor ryanodine (RyR2). Yang terakhir diketahui memainkan peran penting dalam kopling eksitasi-kontraksi jantung dengan melepaskan Ca2 plus dari SR. Selain itu, stres oksidatif juga telah ditunjukkan untuk mengaktifkan Ca2 plus /calmodulin-dependent protein kinase II dengan mengoksidasi enzim dan akibatnya meningkatkan aktivitas RyR. Secara keseluruhan, penulis menyimpulkan bahwa efek HMGB1 yang bergantung pada ROS pada kebocoran kalsium dan akibatnya pada kontraktilitas dapat berkontribusi pada berbagai patologi yang mengarah ke HF.33HMGB1 juga dapat diregulasi pada miosit jantung tikus pada pemberian LPS, dengan penurunan fungsi jantung berikutnya. Spesifisitas HMGB1 dari efek ini dikuatkan oleh perfusi dengan HMGB1 rekombinan dengan efek inotropik negatif yang dihasilkan pada ventrikel kiri.34Menariknya, inkubasi DAMP lain, HSP70, dengan kardiomiosit tikus primer juga menyebabkan penurunan kontraktilitas; namun, penulis menghubungkan ini dengan peningkatan regulasi mediator pro-inflamasi yang dimediasi NF-k dan karenanya dengan peradangan kardiomiosit daripada dengan perubahan homeostasis kalsium.3

FAKTOR PENGATURAN KALSIUM DAN PENYAKIT KARDIOVASKULAR

Apa faktor utama yang mengatur homeostasis kalsium dan apakah mereka berpotensi terlibat dalam gangguan kalsium yang dimediasi imunitas bawaan? Kadar kalsium darah diatur terutama oleh sistem hormonal pengatur kalsium yang mencakup hormon paratiroid (PTH), protein terkait hormon paratiroid (PTHrP), vitamin D, dan kalsitonin. Organ target utama untuk semua hormon/vitamin ini adalah ginjal, sumsum tulang, dan saluran pencernaan. PTH, PTHrP, dan vitamin D merangsang peningkatan kadar kalsium darah, sedangkan kalsitonin memiliki efek sebaliknya.35Karena peran penting mereka dalam homeostasis kalsium, mekanisme kerja hormon pengatur kalsium dipelajari sebagian besar dalam penerapannya pada fisiologi tulang. Namun, efek PTH/PTHrP juga didokumentasikan untuk beberapa organ dan jaringan lain termasuk jantung.PTH, serta PTHrP, dianggap sebagian besar melindungi jantung karena memfasilitasi peningkatan denyut jantung, efek inotropik dan kronotropik positif, dan vasodilatasi koroner.36-41 Menariknya, data kami yang tidak dipublikasikan menunjukkan peningkatan kadar PTH yang bersirkulasi pada pasien dengan penyakit jantung. -miopati, dan pergeseran ini berkorelasi dengan peningkatan kadar HMGB1.Meskipun perubahan kadar kalsium darah yang dimediasi PTH dapat secara tidak langsung mempengaruhi konduksi jantung, bukti yang berkembang menunjukkan juga dampak langsung PTH/PTHrP pada kardiomiosit (Palmeri dan Walker42 dan referensi di dalamnya). Hal ini didukung oleh penemuan ekspresi PTH/PTHrP reseptor, PTH1R, dalam kardiomiosit. Dengan demikian, mRNA PTH1R terdeteksi pada jaringan jantung tikus dan juga pada miosit ventrikel manusia, yang tampaknya meningkat setelah cedera iskemik.43 44Efek inotropik positif PTH dalam kardiomiosit dimediasi oleh PTH1R dan protein G terkait dengan aktivasi berikutnya saluran kalsium tipe-L yang meningkatkan kalsium intraseluler.45-47 Efek kronotropik terbukti bergantung pada aktivasi adenilat siklase dan cAMP hilir sinyal yang meningkatkanI f arus alat pacu jantung, khususnya di simpul sinoatrial jantung.48 49Meringkas sifat pengaturan kalsium dari sistem PTH/PTHrP dan disregulasi kalsium yang disertai dengan aktivasi berlebihan elemen sistem imun bawaan selama banyak gangguan jantung, dapat dihipotesiskan bahwa fitur kardioprotektif yang diduga dari hormon pengatur kalsium mungkin memainkan peran penting dalam pemulihan fungsi otot jantung.

HORMON PENGATUR KALSIUM DAN RESPON KEKEBALAN BAWAAN YANG TERAKTIFKAN TERLEBIH DAHULU DI JANTUNG

Di antara berbagai faktor pengatur kalsium, PTHrP tampaknya menjadi kandidat molekul yang paling menarik. Tidak seperti PTH, PTHrP tidak disekresikan oleh kelenjar paratiroid; namun, ia diekspresikan dan disekresikan di/dari berbagai jenis sel di bawah kondisi fisiologis maupun patologis dan diyakini bertindak sebagian besar dengan cara parakrin atau autokrin.50 Meskipun fungsi fisiologis PTHrP tidak sepenuhnya dipahami, mekanisme molekuler utama aksinya menyerupai, setidaknya sebagian, PTH, karena kedua hormon tersebut mengaktifkan ligan PTH1R,51 reseptor berpasangan G-protein yang dapat mengaktifkan adenil siklase dan fosfolipase C dengan inisiasi jalur transduksi sinyal yang berpuncak pada ekspresi berbagai gen target.52 Aktivasi fosfolipase C yang dimediasi PTHrP menghasilkan pembentukan inositol 1,4,5-trisfosfat (IP3) yang memulai pelepasan kalsium dari retikulum endoplasma. PTHrP adalah satu-satunya hormon pengatur kalsium yang diekspresikan dalam jaringan jantung. Protein PTHrP terdeteksi di jantung manusia yang sedang berkembang dan dewasa.53 54 Lebih khusus lagi, ekspresi ditemukan di sel endotel danmiosit atrium.55 Namun, itu juga terdeteksi di kardiomiosit ventrikel.56Secara fungsional, PTHrP disarankan untuk bertindak sebagai molekul pengatur sensitif-mekano yang berpartisipasi dalam kontrol tonus vaskular (dan dengan demikian tekanan darah), kronotropik, dan inotropi, yang mengarah pada konsep PTHrP sebagai "mimetik pengkondisian" kardioprotektif endokrin.{ {1}}Memang, ekspresinya terbukti diinduksi di bawah cedera iskemik56 dan gagal jantung kongestif,54, dan fungsi kontraktil miokardium tertegun pada tikus dan babi ditingkatkan pada pemberian PTHrP rekombinan.58 Demikian pula, PTHrP meningkatkan respons kontraktil orang dewasa kardiomiosit tikus.59Seperti yang ditunjukkan sebelumnya, komponen inflamasi dari banyak gangguan jantung, setidaknya sebagian, bertanggung jawab atas disregulasi homeostasis kalsium, yang membuatnya tergoda untuk berspekulasi bahwa respons akut adaptif mungkin termasuk induksi PTHrP untuk mengembalikan fungsi kontraktil. dari kardiomiosit.

Apa bukti yang mendukung hipotesis ini? Aktivasi sistem kekebalan yang didorong oleh LPS terbukti menginduksi mRNA PTHrP di berbagai organ, termasuk jantung, setelah peningkatan ekspresi lokal sitokin pro-inflamasi, TNF-, dan IL-1. Disarankan bahwa aksi parakrin atau autokrin lokal dari sitokin-sitokin ini mungkin bertanggung jawab atas ekspresi PTHrP yang dapat diinduksi selama respon inang.60 Contoh lain dari ekspresi berlebih PTHrP yang diinduksi sitokin ditunjukkan pada sel mesangial tikus. Disarankan bahwa PTHrP dapat bertindak sebagai faktor kelangsungan hidup melalui mekanisme loop umpan balik negatif yang mencakup upregulasi siklooksigenase-2.61 Selain itu, ekspresi gen PTHrP dapat diaktifkan oleh NF-, yang merupakan reseptor nuklir utama mengatur berbagai efek hilir DAMP. Dengan demikian, ditunjukkan bahwa salah satu dari dua promotor gen PTHrP yang berbeda, P2, mengandung situs pengikatan NF-. Uji imunopresipitasi kromatin mengkonfirmasi pengikatan in vivo subunit p50 dan c-Rel dari NF- ke promotor P2 sedangkan pendekatan reporter gen menunjukkan peningkatan regulasi yang didorong oleh NF- dari promotor P2 PTHrP.62A motif umum seperti itu jalur transduksi sinyal yang berpuncak pada aktivasi/represi gen transkripsi adalah jendela temporal yang sangat terbatas, yang biasanya diatur oleh loop umpan balik negatif.63 Ini adalah mekanisme yang dilestarikan secara evolusioner yang mencegah akumulasi berlebihan dari produk gen target yang seringkali dapat memiliki dampak yang merugikan pada fisiologi sel normal. Peningkatan regulasi ekspresi PTHrP yang dimediasi oleh imun di jantung tampaknya mengikuti pola temporal seperti itu, misalnya, level mRNA PTHrP memuncak 1-2 jam setelah injeksi endotoksin dengan pengembalian berikutnya ke level dasar.60 Selain itu, efek hilir intraseluler dari PTHrP juga berumur pendek. 50 Semua data ini mendukung hipotesis bahwa salah satu konsekuensi dari kekebalan bawaan yang terlalu aktif pada patologi jantung dapat menjadi induksi ekspresi PTHrP yang memicu spektrum efek intraseluler yang akan membatasi dampak merugikan dari berbagai modulator imun seperti sebagai PAMP dan DAMP pada homeostasis kalsium dan karena itu mengembalikan sifat kontraktil kardiomiosit. Dapat juga disarankan bahwa karenadengan pola temporal spesifik dari kaskade pensinyalan yang diprakarsai PTHrP, efek kardioprotektif semacam itu mungkin memainkan peran penting dalam tahap awal (akut) patologi jantung yang didorong oleh kekebalan. Mengingat banyaknya data yang mendukung hipotesis ini, tentu saja penelitian ini memerlukan penelitian lebih lanjut yang dapat membantu dalam pengembangan pendekatan terapeutik baru menggunakan faktor pengatur kalsium untuk profilaksis dan/atau terapi komplikasi gagal jantung yang didorong oleh kekebalan.