Koinfeksi Bakteri Dan Virus di Usus: Skenario Persaingan Dan Pengaruhnya Terhadap Imunitas Inang

Abstrak:Bakteri dan virus keduanya merupakan patogen penting yang menyebabkan infeksi usus, dan penelitian tentang mekanisme patogeniknya cenderung berfokus pada satu patogen saja. Namun, koinfeksi bakteri dan virus sering terjadi dalam kondisi klinis, dan infeksi oleh satu patogen dapat mempengaruhi tingkat keparahan infeksi oleh patogen lain, baik secara langsung maupun tidak langsung. Adanya efek sinergis atau antagonis dari dua patogen pada koinfeksi dapat mempengaruhi perkembangan penyakit pada tingkat yang berbeda-beda. Tiga serangkai interaksi bakteri-virus-usus melibatkan berbagai aspek sinyal inflamasi dan imun, autoimunitas, imunitas nutrisi, dan mikrobioma usus. Dalam ulasan ini, kami membahas berbagai skenario yang dipicu oleh berbagai jenis infeksi bakteri dan virus di usus dan merangkum kemungkinan mekanisme sinergi atau antagonisme yang terlibat dalam koinfeksi keduanya. Kami juga mengeksplorasi mekanisme pengaturan koinfeksi bakteri-virus pada antarmuka imun usus inang dari berbagai perspektif.

Kata kunci: koinfeksi bakteri-virus; transmisi sinyal; autoimunitas; kekebalan nutrisi; mikrobioma usus

manfaat cistanche untuk pria-memperkuat sistem kekebalan tubuh

1. Perkenalan

Diare adalah salah satu penyebab utama kesakitan dan kematian pada manusia secara global [1], yang memiliki dampak lebih besar pada anak di bawah usia 5 tahun [2-4]. Selain penyakit pada manusia, berbagai unggas dan hewan peliharaan kehilangan nilai ekonominya karena diare [5–8]. Infeksi saluran cerna dapat disebabkan oleh berbagai macam patogen, seperti bakteri, virus, dan parasit. Patogen penyebab yang mungkin termasuk rotavirus (RV) A, norovirus (NoV) GI dan GII, adenovirus, Salmonella, Campylobacter jejuni, Shigella, dan Escherichia coli (E. coli) [2,9]. Koinfeksi patogen ini sering kali menimbulkan konsekuensi yang lebih parah dibandingkan infeksi patogen tunggal [10]. Meskipun mekanisme infeksi tunggal oleh patogen ini telah dipelajari secara mendalam, hanya sedikit yang diketahui tentang mekanisme pengaturan koinfeksi di antara patogen tersebut [11]. Diare yang disebabkan oleh koinfeksi bakteri dan virus merupakan masalah kesehatan yang penting di negara berkembang [12]. Memahami mekanisme koinfeksi sangat penting untuk pengembangan strategi pengendalian penyakit yang lebih tepat. Arpit Kumar Shrivastava dkk. melakukan tes patogen pada sampel tinja 130 anak penderita diare akut dari klinik anak di India dan menunjukkan bahwa organisme patogen terutama E. coli (30,07%), diikuti oleh RV (26,15%), Shigella (23,84%), adenovirus ( 4,61%), Cryptosporidium (3,07%), dan Giardia flagellata (0,77%), dan 44 dari 130 kasus (33,84%) terinfeksi dua atau lebih patogen secara bersamaan [4]. Shilu Mathew dkk. menguji patogen dari 70 pasien anak dengan gastroenteritis, dan terdapat berbagai tingkat infeksi campuran virus dan bakteri, termasuk RV, NoV, Enteroaggregative E. coli (EAEC), dan Enteropathogenic E. coli (EPEC). Dibandingkan dengan infeksi RV dan NoV saja, koinfeksi EPEC dan EAEC memperburuk frekuensi diare dan muntah [13].

manfaat suplemen cistanche-mengobati sembelit

Koinfeksi menyebabkan perubahan kelimpahan flora usus, penurunan keanekaragaman mikroba usus, dan peningkatan gangguan flora usus [14,15], seperti halnya dengan kelimpahan Clostridiaceae dan Streptococcaceae yang lebih tinggi di dalam usus, mikrobiota dapat berinteraksi langsung dengan sel epitel, menyebabkan serangkaian peristiwa dalam proses inflamasi [13]. Sebaliknya, Sabrina J. Moyo dkk. menganalisis sampel tinja dari 723 anak penderita diare di Tanzania dan menemukan bahwa koinfeksi sering kali terjadi pada diare, namun patogenisitas suatu patogen kadang-kadang meningkat karena koinfeksi dan berkurang oleh patogen lain, tanpa adanya efek koinfeksi terhadap penyakit diare. tingkat keparahan diare [16]. Hal ini berbeda dari persepsi umum yang menyatakan bahwa semakin banyak patogen, semakin parah infeksinya. Hal ini menunjukkan bahwa ada beberapa mekanisme pengaturan koinfeksi yang belum dapat dijelaskan. Usus memiliki permukaan mukosa terbesar dan bertindak sebagai organ kekebalan terbesar dalam tubuh manusia. Usus terpapar pada lingkungan kompleks yang terus menerus terpapar rangsangan dari berbagai antigen asing [17,18]. Sistem kekebalan bawaan atau non-spesifik di usus adalah garis pertahanan pertama tubuh kita dan terdiri dari sel kekebalan dan efektor kekebalan lainnya. Sel imunitas bawaan terdiri dari beragam kelompok jenis sel, termasuk sel epitel usus (IEC) [19], makrofag mononuklear, sel dendritik, sel pembunuh alami, sel mast, granulosit, sel M, dll. Efektor imun terutama adalah zat yang disekresi oleh sel imun, seperti musin, imunoglobulin A sekretori (sIgA), dan defensin [20]. IEC, fagosit mononuklear, dan jaringan limfoid yang berhubungan dengan usus memainkan peran penting dalam merasakan elemen mikrobioma usus dan dalam mengatur respon imun [21]. Selain itu, semakin banyak bukti bahwa saraf otonom dan neurotransmiter, serta neuropeptida, memodulasi sistem kekebalan usus dan dengan demikian proses inflamasi usus [22]. Sistem saraf enterik (ENS) memiliki persarafan yang luas ke organ tubuh lainnya, termasuk sistem saraf pusat, dengan menerjemahkan sinyal kimia dari lingkungan menjadi impuls saraf untuk mengontrol dan mengintegrasikan seluruh aktivitas tubuh. Ini membentuk jaringan neuroimunitas enterik yang rumit untuk merasakan dan merespons ekosistem dinamis saluran pencernaan [23]. Setelah stimulasi, usus mendeteksi (atau mengenali) molekul pola molekuler terkait patogen (PAMPs) dan molekul pola molekuler terkait kerusakan (DAMPs) melalui beberapa mekanisme berbeda (24), yang mengatur transkripsi gen hilir dan respons inflamasi (25). Studi terbaru mengenai interaksi virus-bakteri menunjukkan bahwa interaksi virus-bakteri eukariotik mungkin meluas dan memiliki implikasi serius terhadap patogenesis mikroba, sehingga memerlukan penyelidikan lebih lanjut [10]. Interaksi antara patogen koinfeksi dalam suatu inang dapat mengubah penularan patogen, dan efeknya umumnya bergantung pada urutan kedatangan patogen dalam inang (efek preferensi intra-host) [26]. Studi klinis dan dasar koinfeksi bakteri dan virus pada epitel pernapasan telah berulang kali disorot. Ada lebih banyak kasus klinis koinfeksi yang dilaporkan pada epitel usus, namun studi tentang mekanisme interaksi masih dalam tahap awal [27]. Dalam ulasan ini, kami membahas berbagai skenario koinfeksi bakteri dan virus di usus dan dampak koinfeksi terhadap kekebalan usus inang, dan juga merangkum mekanisme molekuler yang diketahui saat ini dan menghadirkan isu-isu penting di bidang koinfeksi dengan usus. patogen yang dapat memberikan ide-ide baru untuk penelitian masa depan.

ramuan cistanche-Mengobati sembelit

2. “Pembunuh” Sebenarnya Apakah Bakteri atau Virus? Urutan Infeksi Itu Penting

Penelitian awal tentang koinfeksi bakteri-virus dimulai dengan "Flu Spanyol", di mana 95% kematian disebabkan oleh koinfeksi oleh Streptococcus pneumonia dan Staphylococcus aureus. Para peneliti sebelumnya percaya bahwa ini adalah pendekatan oportunistik yang relatif sederhana, yaitu bakteri yang secara alami tidak aktif, seperti Staphylococcus aureus, memanfaatkan berkurangnya kekebalan yang disebabkan oleh infeksi virus primer untuk menjadi patogen. Namun, hal ini terlalu menyederhanakan; Meskipun koinfeksi sering kali memperparah dan memperpanjang gejala, dalam beberapa kasus hal ini dapat meringankannya [28]. Meskipun kondisi ini ditemukan pada koinfeksi dengan patogen pernapasan, kondisi serupa juga terjadi pada koinfeksi di usus.

2.1. Infeksi Virus Diikuti Bakteri/Bakteri yang Mengancam

Ketika sel-sel usus inang diserang oleh virus, gangguan pada membran sel dan penekanan fungsi kekebalan menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap infeksi bakteri di usus; Namun, ketika usus kurang rentan terhadap infeksi bakteri patogen dan dalam keadaan defensif, virus tertentu dapat merangsang sistem kekebalan usus. Pada bagian ini, kami menjelaskan berbagai dampak infeksi bakteri sekunder setelah infeksi enterovirus.

2.1.1. Virus Menginfeksi Pertama dan Mempromosikan Infeksi Bakteri

Modifikasi seluler yang disebabkan oleh virus yang secara alami menghuni usus dapat memodulasi kemampuan patogen lain (misalnya bakteri atau virus) untuk melekat dan menyerang sel epitel dan dapat menyebabkan atau mendukung infeksi yang lebih parah pada manusia. Cara virus mensinergikan infeksi bakteri mencakup mekanisme individu atau gabungan, seperti peningkatan regulasi reseptor seluler, gangguan penghalang epitel, dan penekanan sistem kekebalan tubuh [29,30]. Virus gastroenteritis menular (TGEV) adalah virus corona yang ditandai dengan diare dan morbiditas tinggi, dan infeksi TGEV yang persisten menginduksi transisi epitel-mesenkim usus (EMT), yaitu konversi seluler dari sel epitel menjadi sel mesenkim yang meningkatkan motilitas dan invasif serta meningkatkan adhesi Enterococcus. facial (E. facial) dan E. coli enterotoksigenik (ETEC) K88 ke sel [31]. Bakteri patogen pertama-tama berikatan dengan reseptor bakteri fibronektin melalui mekanisme Ritsleting dan selanjutnya berikatan dengan protein membran integrin 5 untuk menyerang sel. Ia juga menyerang inang melalui celah sel yang membesar. Pembalikan EMT menurunkan regulasi integrin 5 dan fibronektin dan menghambat adhesi ETEC K88 ke IEC (Gambar 1A) [7,31]. RV adalah virus RNA beruntai ganda milik keluarga Reoviridae dan menginfeksi usus kecil melalui jalur oral. Dalam model sel adenokarsinoma usus besar manusia, infeksi RV membuat sel Caco-2 lebih rentan terhadap Yersinia pestis dan Yersinia pseudotuberculosis di usus kecil dengan memperkuat interaksi dan internalisasi awal sel bakteri. Proliferasi bakteri intraseluler menyebabkan kerusakan organel intrasitoplasma, sehingga mengurangi sintesis antigen virus di tengah koinfeksi [32]. Aeromonas adalah sekelompok batang pendek Gram-negatif dari keluarga Vibrionaceae, yang merupakan patogen penting pada ikan dan kadang-kadang menyebabkan diare dan infeksi ekstraintestinal pada manusia dan hewan [33]. Pra-infeksi sel Caco-2 dengan RV juga dapat mempengaruhi sifat kepatuhan beberapa spesies Aeromonas pada sel inang, dan efek ini bervariasi sesuai dengan durasi infeksi virus (Gambar 1A) [34]. Listeria monocytogenes (L. monocytogenes) adalah bakteri Gram-positif dan langkah kunci dalam patogenesisnya adalah invasi mikroorganisme ini ke dalam IECs [35]. Koinfeksi RV atau virus polio (PV) dan L. monocytogenes diselidiki dalam sel Caco-2, di mana sel yang terinfeksi RV menunjukkan peningkatan internalisasi L. monocytogenes dan mendorong replikasi bakteri, sedangkan infeksi PV hanya memiliki peningkatan sedikit efek mengganggu masuknya bakteri sebelum infeksi, menghambat proliferasi bakteri sampai batas tertentu (Gambar 1A) [36].

Gambar 1. Koinfeksi bakteri dan virus di usus. (A) virus menyebabkan infeksi bakteri;

2.1.2. Virus Menginfeksi Pertama dan Menghambat Infeksi Bakteri

Setelah infeksi virus, sistem kekebalan bawaan inang segera merespons rangsangan patogen; hal ini dapat membatasi infeksi patogen dan kemudian memicu sinyal yang tepat untuk mengaktifkan respon imun adaptif untuk membersihkan mikroorganisme yang menginfeksi. Sebaliknya, ketika virus imunosupresif pertama kali mengkolonisasi usus, ia menekan sistem kekebalan tubuh dan menyebabkan kolonisasi bakteri menjadi lebih mudah (37). Misalnya, enterovirus 71, yang awalnya dapat berkolonisasi di usus dan menyebabkan lesi sistemik, mengaktifkan sistem kekebalan tubuh dan menekan infeksi oleh patogen lain pada tahap selanjutnya [37,38].

Barton dkk. melaporkan bahwa tikus yang terinfeksi laten dengan mouse gamma-herpesvirus 68 atau sitomegalovirus tikus memiliki efek penghambatan pada L. monocytogenes [39]. Efek penghambatannya bergantung pada aktivasi sistemik makrofag dan produksi sitokin dalam sistem imun bawaan yang mendasarinya, termasuk produksi interferon sitokin. Berdasarkan hasil ini, dapat dihipotesiskan bahwa infeksi laten oleh virus menyesuaikan inang ke mode imunitas dan mempersiapkan inang untuk melawan tantangan bakteri [39,40]. Astrovirus juga dapat meniru peran mikrobiota untuk menetapkan ambang kekebalan dan melindungi epitel dari patogen usus dengan menginduksi ekspresi IFN tipe III di IECs [41]. Infeksi Nov dapat memainkan peran protektif dalam cedera usus yang disebabkan oleh DSS dan infeksi usus yang disebabkan oleh Citrobacter murine melalui penginduksian respons IFN-I ( / ) pada usus besar tikus dan mendorong produksi Interleukin 22 (IL-22) oleh limfosit alami (Gambar 1B) [42].

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem kekebalan tubuh

2.1.3. Virus Menginfeksi Terlebih Dahulu dan Replikasinya Dipengaruhi oleh Bakteri yang Menginfeksi Kemudian

Menariknya, faktor penentu infeksi tidak sesuai dengan urutan mikroorganisme yang terinfeksi. Dalam beberapa kasus, tidak hanya penyakit pertama yang mempengaruhi penyakit kedua dalam koinfeksi, tetapi penyakit kedua juga dapat mempengaruhi penyakit yang menjajah terlebih dahulu. Pada awal tahun 1996, F. Superti dkk. menemukan bahwa ko-inkubasi dengan L. monocytogenes pada suhu 37 ◦C selama 5 jam menyebabkan peningkatan sintesis antigen RV, namun tidak mempengaruhi replikasi PV dalam sel Caco-2 [36]. Artikel ini menunjukkan bahwa infeksi sel mirip enterosit oleh enterovirus yang berbeda dapat memengaruhi kerentanan sel terhadap invasi bakteri sekunder, namun mekanismenya belum dieksplorasi secara mendalam. Nov dan Salmonella merupakan patogen utama yang mempengaruhi keamanan kesehatan masyarakat manusia. Murine NoV (MNV) mengaktifkan jalur apoptosis yang dimediasi caspase yang membunuh sel inang dan menimbulkan infeksi produktif [43]. Salmonella adalah patogen invasif yang mengkolonisasi sel inang, mencegah kematian sel dan meningkatkan kelangsungan hidup sel, sehingga menimbulkan infeksi jangka panjang di dalam sel inang [44]. Infeksi sel RAW 264,7 oleh tikus NoV menyebabkan apoptosis dan peningkatan replikasi Salmonella Heidelberg melalui pembelahan poli ADP ribosa polimerase (PARP), caspases 3 dan 9 [43,45]. Namun demikian, infeksi Salmonella Heidelberg menghalangi proses apoptosis yang disebabkan oleh MNV, dan ini mungkin terkait dengan aktivasi jalur PI3K/Akt yang disebabkan oleh efektor sistem sekresi tipe III SopB (Gambar 1C) [45].

2.2. Infeksi Bakteri Diikuti Virus

Interaksi antar batas antara bakteri dan virus memainkan peran penting dalam antarmuka inang-patogen. Mirip dengan 2.1, infeksi bakteri memiliki dua efek terhadap infeksi virus berikutnya. Di satu sisi, bakteri enterik juga dapat membantu berbagai macam enterovirus dalam infeksi, misalnya, banyak bakteri enterik meningkatkan efisiensi dan kesesuaian kemampuan larut PV dengan mendorong rekombinasi DNA virus [46]; polisakarida dan lipid tertentu pada permukaan bakteri enterik dapat meningkatkan stabilitas termal beberapa virus enterik [10]. Di sisi lain, bakteri enterik dapat menghambat infeksi virus, misalnya Salmonella menghambat replikasi Nov pada makrofag tikus [45]; bakteriosin CRL35 (ECRL) yang disekresikan oleh E. fecalis menghambat sintesis glikoprotein virus yang diperlukan untuk infeksi dan replikasi virus [47]; kehadiran mikro bakteriosin dengan aktivitas antivirus dalam supernatan bakteri secara signifikan mengurangi titer virus secara in vitro [48].

2.2.1. Bakteri Menginfeksi Pertama dan Mempromosikan Infeksi Virus

Mikrobiota meningkatkan replikasi dan penyebaran enterovirus melalui beberapa mekanisme. Kita umumnya memahami bahwa bakteri dapat menekan respon imun bawaan untuk melindungi virus dari pembersihan [46,49]. Pengikatan langsung polisakarida permukaan bakteri dapat meningkatkan stabilitas virion enterik dan meningkatkan perlekatan virus pada reseptor inang [50].

Strain tertentu meningkatkan koinfeksi virus pada sel mamalia. Koinfeksi virus yang dimediasi bakteri dikaitkan dengan perlekatan bakteri pada sel [50]. Virus RNA seperti PV, enterovirus, dan NoVs ada sebagai kelompok virus yang beragam secara genetik dengan adaptasi berbeda, dan mutasi pada RNA mereka selama replikasi dapat menyebabkan hasil yang buruk [51]. Ditemukan bahwa PV enterik berikatan langsung dengan berbagai bakteri, sehingga mendorong infeksi virus yang lebih kuat pada sel inang dan memediasi rekombinasi virus yang lebih efisien. Yang penting, strain bakteri yang terlibat dengan virus dalam menyebabkan koinfeksi berkontribusi mendorong rekombinasi genetik antara dua virus yang berbeda, sehingga menghilangkan mutasi yang merugikan, memulihkan kebugaran virus, dan menghasilkan keturunan dengan kemampuan untuk tumbuh dalam kondisi yang membatasi (Gambar 1D) [46] . Enterovirus dapat berikatan dengan bakteri melalui polisakarida permukaan bakteri. Antigen golongan darah jaringan (HBGA) yang diekspresikan pada epitel usus dianggap sebagai reseptor atau koreseptor untuk NoVs manusia (HuNoVs) (52). HuNoVs berinteraksi dengan glikan HBGA dan berikatan dengan bakteri tertentu (53). Pengikatan enterovirus ke komponen selubung bakteri juga meningkatkan stabilitas termalnya (Gambar 1D) [54]. Pengikatan langsung polisakarida permukaan bakteri meningkatkan stabilitas partikel enterovirus dan meningkatkan perlekatan virus pada reseptor inang. Sharon K.Kuss dkk. menemukan bahwa viabilitas PV meningkat secara signifikan setelah inkubasi dengan bakteri Gram-negatif (E. coli) atau Gram-positif (Bacillus cereus (B. cereus), E. facials). Paparan B. cereus mengakibatkan peningkatan adhesi PV ke sel Hela dan meningkatkan infektivitas lebih dari 500% [55]. Penelitian lebih lanjut mengungkapkan bahwa komponen bakteri-lipopolisakarida (LPS), peptidoglikan (PG), dan polisakarida yang mengandung N-asetilglukosamin lainnya meningkatkan pengikatan PV ke reseptornya dan pelepasan virus (Gambar 1D) [55]. Oleh karena itu, pengikatan komponen bakteri meningkatkan stabilitas cangkang virus yang terkena suhu tinggi dan mendorong adaptasi enterovirus terhadap lingkungan [56].

Pengaruh jaraktubulosa-Mengobati sembelit

2.2.2. Bakteri Menghambat Infeksi Virus

Selama proses koinfeksi NoV dan Salmonella, ditemukan bahwa pra-infeksi Salmonella enterica pada sel RAW 264.7 mengurangi replikasi NoV pada tikus dengan memblokir pengikatan virus ke makrofag di awal siklus hidup virus dan menginduksi produksi sitokin antivirus seperti IL-6, IFN- , TNF- nanti [11,45,57]. Selain bakteri hidup, komponen bakteri tertentu terbukti menginduksi kekebalan antivirus bawaan melalui reseptor mirip Toll (TLR). Imunitas antivirus bawaan yang diinduksi pilus adhesin tipe 1 FimH dikaitkan dengan produksi IFN dan memerlukan keterlibatan MyD88, Trif, TLR4, IRF-3, dan pensinyalan IFN tipe I (Gambar 1C) [58]. Flagellin bakteri, komponen utama dari flagel bakteri, dapat secara efektif mengaktifkan ekspresi gen pertahanan inang di IEC, yang dianggap sebagai aktivator imun utama di usus dan digunakan sebagai bahan pembantu dalam pengembangan beberapa vaksin [59,60]. Zhang dkk. melaporkan bahwa pengobatan sistemik pada model tikus dengan bakteri flagellin dapat mencegah dan menyembuhkan infeksi RV. Perlindungan ini dapat diperluas ke infeksi enterovirus lainnya, termasuk virus eutherian [61]. Induksi infeksi antivirus oleh flagellin bergantung pada aktivasi Toll-like receptor 5 (TLR-5) dan NOD-like receptor C4 (NLRC-4) pada permukaan sel dendritik dan induksi hilir sitokin IL-22 dan IL-18 [62]. Kombinasi apoptosis yang diinduksi IL-18- dan proliferasi yang diinduksi IL-22-menghasilkan pergantian sel epitel vili yang lebih cepat dibandingkan laju infeksi virus pada sel baru (Gambar 1C) [61].

2.3. Mekanisme Sinergisme atau Antagonisme antar Patogen Enterik

Menjadi semakin jelas bahwa komunikasi antar kerajaan dan interaksi antara bakteri dan virus memainkan peran penting dalam antarmuka inang-patogen [50]. Secara umum, efek koinfeksi dengan patogen enterik dibagi menjadi dua aspek utama: pertama, interaksi langsung antara patogen, seperti pengikatan polisakarida permukaan bakteri ke partikel virus, meningkatkan stabilitas termal [54,56]. Kedua, dalam tindakan tidak langsung, usus inang dipengaruhi oleh infeksi patogen dan memasuki keadaan "terganggu" yang rentan terhadap infeksi oleh patogen lain, seperti kerusakan penghalang usus, gangguan flora usus, dan peningkatan regulasi ekspresi reseptor permukaan sel [63], dll. (Gambar 1E). Antagonisme antar patogen juga ada, termasuk, namun tidak terbatas pada persaingan nutrisi antara patogen yang berbeda [64]; sekresi bakteri tertentu menghambat sintesis protein virus penting; patogen yang terinfeksi pertama mengaktifkan pertahanan kekebalan bawaan terhadap patogen selanjutnya [39,40]; menunjukkan keadaan pertahanan kekebalan atau merangsang inang untuk melepaskan zat yang tidak berbahaya bagi dirinya sendiri tetapi menghambat infeksi zat tersebut, seperti interferon, bakteriosin, peptida antimikroba dengan aktivitas antivirus, dll. (Gambar 1E) [29,57] .

3. Dampak Interaksi Patogen pada Imunitas Usus Inang (Pertemuan Hebat antara Patogen dan Usus)

Ususnya besar dan tertata utuh; selama infeksi, keseimbangan ini bisa terganggu. Hubungan antara bakteri, virus, dan imunitas usus sangat rumit dan multiarah, dan interaksi antara ketiganya melibatkan mekanisme yang berbeda [65]. Tinjauan ini secara luas mengklasifikasikan interaksi-interaksi ini dan menjelaskan rinciannya dalam lima aspek: sel-sel usus dan efektor yang disekresikannya, sinyal, autoimunitas, imunitas nutrisi, dan mikrobioma usus.

3.1. Sel Kekebalan Usus dan Zat yang Disekresikannya

Epitel usus terdiri dari enam sel yang berdiferensiasi secara fungsional: enterosit, sel enteroendokrin, sel Paneth, sel berkas, sel cangkir, dan sel mikrofold (M) [25]. Sel-sel ini masing-masing berperan dalam penyerapan nutrisi, sekresi hormon, sekresi peptida antimikroba (AMP), respon kemosensori gustatory, produksi lendir, dan pengambilan sampel antigen [66]. Meskipun sel-sel epitel biasanya tidak dianggap sebagai sel kekebalan, mereka sangat responsif terhadap infeksi dan memainkan peran mendasar dalam membangun pertahanan kekebalan di usus menggunakan mekanisme otonom dan tidak disengaja (67). Persimpangan sel-ke-sel yang ketat merupakan penghalang usus untuk mengontrol masuknya mikrobiota, nutrisi, dan zat lain dari lumen ke dalam organisme [18,68]. Protein tertentu terdapat pada permukaan enterosit yang dapat bertindak sebagai reseptor patogen [68,69]. Dengan merangsang patogen, enterosit menghasilkan zat antimikroba, misalnya menghambat infeksi lokal melalui faktor yang disekresikan. Selain itu, enterosit menghasilkan sitokin dan kemokin yang mengkoordinasikan respon imun dan menginduksi imunitas sistemik melalui sel imun yang ada di jaringan [67]. Virus dan patogen bakteri intraseluler (IBP) menyerang monosit/makrofag (MOs/MPs) dan sel dendritik, sel epitel, fibroblas, dan sel endotel usus. Namun, sel-sel yang akhirnya berdiferensiasi ini tetap berada dalam keadaan metabolisme diam selama infeksi dan tidak dapat mengakomodasi replikasi virus dan IBP intraseluler yang efisien. Virus dan IBP dapat memprogram ulang metabolisme sel inang dengan cara spesifik patogen untuk meningkatkan pasokan nutrisi, energi, dan metabolit yang memerlukan patogen untuk memungkinkan replikasi [70]. Singkatnya, sebagian besar virus memanipulasi metabolisme sel inang melalui "perubahan metabolisme pro-virus" untuk mengoptimalkan kebutuhan biosintetik virus. Selain itu, sel inang telah mengembangkan strategi metabolik untuk menghambat replikasi virus melalui "perubahan metabolisme antivirus" [70,71]. Sel tuft adalah sel kemosensor yang berhubungan dengan imunitas usus melalui produksi sitokin seperti IL-25 [72]. CD300lf adalah reseptor MNV. Sel cluster ditemukan merupakan jenis IEC langka yang mengekspresikan CD300lf dan merupakan sel target MNV usus tikus. Sitokin tipe 2 yang menginduksi proliferasi sel cluster ditemukan mendorong infeksi MNV in vivo. Sitokin ini dapat menggantikan peran flora komensal dalam mendorong infeksi virus [73]. Sel mikrofold epitel (M) terletak di epitel terkait folikel dan dapat mengambil sampel berbagai zat, seperti antigen terlarut dan mikroorganisme, melalui minuman sitosol fase cairan dan endositosis yang dimediasi reseptor [74]. Penyerapan antigen yang bergantung pada sel M dimediasi, setidaknya sebagian, oleh reseptor spesifik, seperti 1-integrin, protein prion seluler, dan glikoprotein-2 (GP2). Serapan bakteri yang bergantung pada GP2-menginisiasi sekresi sel M spesifik antigen dan dapat mempertahankan homeostasis imun usus dengan memediasi imunitas seluler [75]. Transportasi antigen yang bergantung pada sel M meningkatkan respon imun seluler terhadap flora komensal usus untuk meringankan kolitis yang disebabkan oleh infeksi bakteri patogen pada tikus (76). Namun, berbagai patogen usus, seperti Shigella, Yersinia pestis, Brucella abortus, virus eutherian, dan protein prion gatal, memanfaatkan sel M sebagai portal untuk invasi awal [74]. Oleh karena itu, serapan antigen yang bergantung pada sel M mempunyai peran menguntungkan dan merugikan dalam lingkungan infeksi mukosa dan pertahanan tubuh (Gambar 2).

Gambar 2. Skenario persaingan koinfeksi bakteri dan virus serta pengaruhnya terhadap imunitas pejamu

Sel Paneth adalah IEC khusus yang membatasi invasi bakteri dengan mensekresi protein antimikroba, termasuk lisozim [77,78]. Mikroorganisme patogen dapat mengganggu aparatus Golgi, memicu stres retikulum endoplasma (ER), mengganggu sekresi protein, dan menghambat pengiriman protein antimikroba sehingga menghambat pertahanan antimikroba di usus. Selama infeksi bakteri, lisozim dapat disekresi melalui autophagy sekretori (jalur sekretori alternatif berbasis autophagy), sehingga melewati jalur sekretori tradisional; stres retikulum endoplasma yang diinduksi bakteri memicu autophagy sekretori dalam sel Paneth, membutuhkan sinyal eksogen dari sel imun asli (77). AMP adalah kelas besar polipeptida kecil, biasanya bermuatan positif yang melawan membran sel bakteri, jamur, dan mikroorganisme lainnya [67]. Sel mamalia Paneth adalah produsen AMP utama di usus. Infeksi Salmonella menyebabkan peningkatan jumlah sel Paneth dan IEC dan secara ekstensif mengaktifkan program antimikroba [79]. Sel Paneth secara tidak langsung dapat mempengaruhi mikrobiota usus atau akibat infeksi virus dengan mengatur populasi bakteri. Sel Paneth juga memainkan peran penting dalam pertahanan inang dengan merasakan mikroba melalui TLR (78). Dengan demikian, sel Paneth memainkan peran integral dalam pembentukan mikrobioma dan pertahanan inang. Limfosit alami tipe III (ILC3s) terdapat di organ limfoid dan usus dan diperlukan untuk ketahanan terhadap infeksi bakteri usus. Reseptor berpasangan protein G 183 (GPR183) adalah reseptor kemotaktik yang diekspresikan pada ILC3 pada tikus dan manusia. Secara in vivo, defisiensi GPR183 mengakibatkan distribusi ILC3 yang tidak teratur di kelenjar getah bening mesenterika dan mengurangi akumulasi ILC3 di usus, sehingga tikus yang kekurangan GPR183-lebih rentan terhadap infeksi bakteri usus patogen [80]. Selain itu, ILC3 mengekspresikan reseptor 2 (VIP) peptida usus vasoaktif (VIP) 2 (VPAC2), dan VIP diidentifikasi untuk meningkatkan resistensi terhadap infeksi murine Citrobacter dengan mempromosikan ekspresi CCR9 dari ILC3 dan rekrutmen usus [81]. Salmonella Typhimurium (STM) adalah patogen usus yang memicu peradangan, dan kemudian peradangan memprogram ulang lingkungan metabolisme dan kekebalan usus, sehingga mendorong perluasan STm [82]. Mukosa usus mengeluarkan serangkaian peptida antimikroba ke dalam lumen usus, termasuk lektin RegIII antimikroba (83) dan protein bakterisida baru SPRR2A (protein kecil kaya prolin 2A) (84). RegIII meningkatkan peradangan mukosa dengan meningkatkan kadar sitokin TNF- dan IL-6, kemokin Kc dan Mpi2, dan lipocalin-2, pada murine. Fase akut infeksi STm mendorong kolonisasi STm di usus [83]. RegIII juga sangat mengubah komposisi flora komensal selama infeksi, menurunkan proporsi basil anafilaksis. Hal ini membuatnya memperpanjang kolonisasi bakteri patogen yang persisten serta durasi enteropati selama infeksi, sementara suplementasi dengan vitamin B6 atau vitamin B6 tertentu mempercepat pembersihan patogen usus dan mengurangi enteropati [83]. Protein bakterisida baru SPRR2A (protein kecil kaya prolin 2A) berbeda dari AMP yang diinduksi flora yang diketahui dalam filogeni dan mekanisme kerjanya, diinduksi oleh kekebalan anti-parasit tipe 2, dan secara selektif menghambat bakteri komensal dan patogen Gram-positif, melindungi penghalang usus terhadap invasi bakteri selama infeksi cacing usus [84]. Interferon diproduksi oleh limfosit. IFN tipe I (IFN- / ) dan tipe III (IFN-λ1-4) memberikan efek antivirus sinergis pada sel dengan menginduksi transkripsi ratusan gen yang dirangsang oleh IFN antivirus (ISG) dan mendorong pembersihan virus [85]. Terdapat bukti substansial bahwa tingkat ekspresi IFN tipe I yang tinggi dapat mengganggu respons imun antimikroba, dan pada koinfeksi virus-bakteri, IFN tipe I dianggap penting dalam memicu infeksi bakteri sekunder. Ada mekanisme berbeda yang diketahui terkait dengan IFN tipe I, termasuk penghambatan respon Th17 dan neutrofil; berkurangnya produksi, rekrutmen, dan kelangsungan hidup neutrofil; penghambatan agen kemotaktik neutrofil; dan mengurangi produksi IL-17 oleh sel T [86]. IFN tipe III (IFN-λ) berada di pusat badai infeksi [85]. IFN tipe III melindungi tikus dewasa dan menyusui dari infeksi enterovirus dan kematian akibat enterovirus [87]. RV tikus menginduksi ekspresi IFN-l dan produksi IL-1 di IEC, sementara IL-1 turunan IEC mengaktifkan ekspresi IL-22 pada populasi ILC3 usus dari lamina propria. IL-22 secara sinergis mengaktifkan STAT1 dengan IFN-l untuk mengurangi infeksi RV enterik. Pengobatan kombinasi dengan IL-22 dan IL-18 melindungi tikus dari infeksi RV dan cedera patologis [67]. Infeksi Nov dapat memainkan peran protektif dalam cedera usus yang disebabkan oleh DSS dan infeksi usus yang disebabkan oleh Citrobacter murine dengan memunculkan respons IFN-I di usus besar tikus untuk meningkatkan produksi IL-22 oleh limfosit alami (Gambar 2) [42] . IFN- dan IFN- mencegah infeksi sistemik oleh NoV pada tikus, namun hanya IFN-λ yang mengendalikan infeksi usus persisten, menunjukkan bahwa IFN-λ secara spesifik menghambat NoV usus [88]. Dengan demikian, IFN-λ memainkan peran penting dalam melindungi mukosa usus dari infeksi virus [57]. Selain itu, IFN-λ berperan dalam berbagai penyakit infeksi bakteri intraseluler dan ekstraseluler, termasuk L. monocytogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus, Salmonella enterica, Shigella, dan Mycobacterium tuberkulosis [89]. Misalnya, infeksi plasenta tikus oleh Listeria monocytogenes mengakibatkan peningkatan regulasi tingkat ekspresi IFN-λ2/λ3 mRNA di plasenta, yang menunjukkan bahwa IFN-III berkontribusi terhadap perlindungan epitel dari infeksi bakteri (Gambar 2) [90]. Reseptor vitamin D (VDR) termasuk dalam keluarga reseptor nuklir yang sangat terekspresi di usus kecil dan usus besar dan melakukan peran penting dalam imunitas lokal dan sistemik, pertahanan inang, dan interaksi inang-mikroba [91]. Pensinyalan VD-VDR mempertahankan fungsi penghalang usus melalui berbagai mekanisme, seperti peningkatan regulasi ekspresi protein persimpangan ketat, penghambatan apoptosis IEC, peningkatan autophagy pada IEC, dan peningkatan perbaikan mukosa [91]. VDR memiliki efek pengaturan terhadap infeksi usus akibat bakteri dan virus. Rong Lu dkk. menemukan bahwa lisozim berkurang secara signifikan dalam sel Paneth dari tikus knockout VDR spesifik sel Paneth (VDR∆PC), dengan berkurangnya penghambatan pertumbuhan bakteri patogen dan berkurangnya respon autophagic; Tikus VDR∆PC mengalami peningkatan peradangan setelah infeksi Salmonella, dan penurunan respon autophagic menyebabkan melemahnya pertahanan terhadap invasi bakteri patogen dan meningkatkan peradangan usus pada tikus (92). Dengan membuat tikus knockout dengan penghapusan VDR spesifik di IEC (VDR∆IEC), sel Paneth (VDR∆PC), dan sel myeloid (VDR∆Lyz), Jilei Zhang dkk. menganalisis komposisi bakteri dan virus serta metabolit masing-masing kelompok tikus dan menemukan bahwa penghapusan VDR spesifik jaringan mengubah populasi virus dan secara fungsional mengubah reseptor virus, yang mengakibatkan disregulasi ekologi, disfungsi metabolisme, dan risiko infeksi. Ekspresi TLR3/7, NOD1/2, dan NLR6 diregulasi pada tikus knockout, dan reseptor lektin tipe C 4L (CLR4L) diregulasi secara signifikan (Gambar 2) [93]. Secara keseluruhan, perubahan signifikan pada reseptor pengenalan pola (PRR) pada tikus knockout VDR bersyarat menunjukkan dampak VDR pada homeostasis usus dan ekspresi PRRS. Kurangnya VDR pada sel Paneth dapat menyebabkan disregulasi virus, yang selanjutnya dapat menyebabkan gangguan fungsi penghalang epitel. Aktivasi VDR memiliki peran regulasi dalam interaksi enterovirus-host [91-93]. Hal ini menunjukkan bahwa VDR dapat menjadi target potensial untuk studi interaksi bakteri-virus-inang.

3.2. Jalur Sinyal Imun dan Peradangan

Sistem imun bawaan mengoordinasikan berbagai PRR yang dikodekan germline untuk merasakan PAMP dan DAMP [24,94]. PRR terutama terdiri dari TLR, reseptor lektin tipe C, sensor DNA sitoplasma (yaitu sintase GMP-AMP siklik), dan beberapa reseptor sitoplasma lainnya, seperti reseptor mirip RIG-I atau reseptor mirip Nod [24,95] . Vesikel inflamasi yang khas adalah kompleks multiprotein sitoplasma yang terlibat dalam imunitas intrinsik, penting untuk pertahanan dan perbaikan inang (96). Mereka terutama dirakit dengan domain pengikat nukleotida dan protein pengulangan kaya leusin (NLR), seperti NLRP1, NLRP3, NAIP, dan NLRP6 [62,97]. Setelah aktivasi, protein sensor ini merekrut pra-caspase-1 secara langsung atau tidak langsung melalui adaptor ASC atau NLRC4, sehingga menyebabkan dimerisasi dan aktivasi caspase-1. Selanjutnya, pemrosesan pro-interleukin (IL)-1, pro-IL-18 yang dimediasi caspase, dan protein pembentuk pori gasdermin D (GSDMD) juga menyebabkan pematangan dan pelepasan sitokin-sitokin ini. sebagai hangus seluler (Gambar 2) [97]. Ada banyak penelitian tentang gangguan patogen pada jalur pensinyalan inang pada koinfeksi pernapasan, seperti aktivasi sumbu pensinyalan TLR2-MYD88-NLRP3 yang memediasi peningkatan IL-1 selama -infeksi virus influenza A dan Streptococcus pneumoniae [98], dan mekanisme serupa terjadi di usus. Selama infeksi bakteri patogen usus, sel kekebalan bawaan pada tikus diaktifkan dan menghasilkan IL-23 dan IL-22 untuk meningkatkan produksi peptida antimikroba dan pembersihan bakteri. Pensinyalan IL-36R mendorong penghambatan yang dimediasi IL-23/IL-22/antimikroba peptida dan IL-6/IL-22/antimikroba peptida terhadap infeksi bakteri patogen usus dengan mengintegrasikan respon imun bawaan dan adaptif (Gambar 2) [99]. TLR3 hadir dalam IEC, dan mengenali infeksi virus dan menginduksi pensinyalan NF-κB dan produksi IL-15 [67]. DsRNA genom RV dan asam polisitidilat poliinosinat analog sintetiknya (poli (I: C)) menyebabkan kerusakan mukosa yang parah di usus kecil. Setelah berikatan dengan TLR3, dsRNA memicu sekresi IL-15 oleh IEC, yang mengganggu homeostasis mukosa mu dengan bekerja pada CD8 + IEL [100]. Ekspresi TLR3 epitel usus berkorelasi dengan kerentanan RV. Pelepasan virus meningkat secara signifikan pada tikus yang kekurangan TLR3 atau Trif dibandingkan dengan kontrol dalam percobaan infeksi RV, dan ekspresi gen proinflamasi dan antivirus berkurang (Gambar 2) (101). Pensinyalan TLR3 memberikan efek ganda pada infeksi usus, berkontribusi tidak hanya pada pertahanan inang tetapi juga pada patogenesis virus. TLR4 diekspresikan pada permukaan berbagai sel fagositik, termasuk makrofag, monosit darah tepi, neutrofil, dan DC [24], baik FimH "rambut" tipe I [58] atau LPS yang diproduksi oleh bakteri Gram-negatif dapat menstimulasi TLR4 dan memediasi jalur pensinyalan NF-κB dan MAPK hilir (Gambar 2) [102]. TLR5 mengenali flagelin ekstraseluler dan menggunakan MyD88 untuk memulai pensinyalan MAPK dan aktivasi NF-κB untuk merangsang sekresi sitokin dan memicu respon inflamasi untuk menghilangkan patogen (103). Flagellin F4 ETEC menginduksi ekspresi IL-17C yang dimediasi TLR-17dalam IEC dan meningkatkan ekspresi peptida antimikroba dan protein sambungan ketat secara autokrin/parakrin yang mendorong pertahanan mukosa inang terhadap infeksi bakteri [24,104 ]. Selain itu, flagelin mengaktifkan aktivasi IL-22 dan IL-18 melalui TLR5/NLRC4 (Gambar 2) [62], mendorong apoptosis infeksi virus yang diinduksi IL-18- serta IL{{84} } menginduksi proliferasi [61], sehingga menghambat infeksi virus. Ditemukan bahwa vesikel inflamasi epitel NAIP/NLRC4 mendorong kematian sel heterogen (termasuk kematian akibat hangus yang dimediasi caspase-1-dan apoptosis yang dimediasi caspase-3) dari IEC untuk mengurangi beban jaringan STm , untuk mendorong pengusiran sel epitel usus dapat mengurangi beban STm dengan mendorong kematian atau apoptosis sel epitel usus dan mendorong pengusiran sel epitel usus, sehingga mengurangi gangguan penghalang epitel usus yang diinduksi TNF (Gambar 2). Defisiensi NAIP/NLRC4 menyebabkan peningkatan kadar TNF, gangguan penghalang epitel usus, dan gangguan regenerasi jaringan pada tikus [105]. Vesikel inflamasi NLRP6 terlibat dalam regulasi sekresi lendir, produksi peptida antimikroba, jalur pensinyalan NF-κB, MAPK, dan IFN dan memainkan peran penting dalam pertahanan host [106]. NLRP6 berperan dalam sel yang berbeda. Dalam IEC, NLRP6 mendeteksi metabolit terkait mikroba, membentuk vesikel inflamasi yang bergantung pada ASC, dan mendorong pelepasan IL{101}} hilir dan sekresi peptida antimikroba (Gambar 2) [96]. Di usus, NLRP6 mengatur produksi IL-18, fungsi sel berbentuk mangkuk, dan homeostasis flora dan berkolaborasi dengan NLRP9 dalam pertahanan melawan virus [106]. Dalam cup-oosit, NLRP6 ditunjukkan untuk mengatur sekresi lendir dalam vesikel inflamasi dan cara autophagy-dependent untuk mencegah invasi oleh bakteri usus [106,107]. Demikian pula, NLRP6 ditemukan mencegah infeksi enterovirus, dengan peningkatan viral load pada tikus knockout yang terinfeksi secara sistemik dengan virus miokarditis serebral atau MNV pada tikus knockout dan kontrol Nlrp6. NLRP6 terbukti menghambat infeksi enterovirus melalui jalur interferon dengan mengikat RNA virus melalui enzim pemenggalan RNA DHX15 (108). Ligan seperti RNA untai ganda (dsRNA) yang diproduksi oleh banyak virus dapat berinteraksi dengan NLRP6 untuk menginduksi pemisahan fase cair-cair (LLPS). Mutasi pada wilayah NLRP6 yang bermuatan positif sangat penting untuk LLP, yang menghambat pembentukan titik NLRP6 yang diinduksi dsRNA, pembelahan GSDMD, dan kematian sel, serta mengganggu pertahanan anti-mikroba pada tikus (107). IEC mamalia dapat merasakan virus melalui MDA-5 dan NLRP6 untuk mengaktifkan pensinyalan IFN tipe III atau melalui TLR3 untuk mengaktifkan pensinyalan NF-κB [67]. RV secara spesifik menginfeksi IEC kecil dan telah mengembangkan strategi untuk memusuhi jalur pensinyalan IFN dan NF-κB (109). NLRP9 secara spesifik diekspresikan dalam IEC dan membatasi infeksi RV (110). NLRP9b mengenali fragmen RNA beruntai ganda pendek melalui enzim pemenggalan RNA Dhx9 dan berinteraksi dengan protein sambungan ASC dan caspase-1 untuk membentuk kompleks vesikel inflamasi yang mendorong apoptosis yang diinduksi IL-18 dan gastrin D [109] .

Sup Cistanche deserticola

3.3. Autoimunitas Usus: Bagaimana Jaringan Syaraf Usus Terlibat dalam Infeksi Patogen

ENS mengontrol berbagai fungsi fisiologis usus seperti motilitas usus, yang dapat terganggu oleh neuropati akibat infeksi atau kematian sel saraf [22,23]. Neuron yang berhubungan dengan enterik berhubungan erat dengan sel kekebalan dan terus memantau dan mengatur fungsi homeostatis usus, termasuk motilitas dan persepsi nutrisi (111). Infeksi bakteri usus dapat menyebabkan perubahan inflamasi persisten di usus disertai dengan penurunan jumlah neuron mienterik yang disebabkan oleh apoptosis yang dimediasi oleh NLRP6- dan caspase-11-. Sebaliknya, makrofag mienterik usus dapat merespons dengan cepat terhadap infeksi usus untuk membatasi kematian neuron enterik yang disebabkan oleh infeksi melalui jalur pensinyalan sumbu poliamina 2-adrenergik-arginase 1-[111]. Infeksi oleh patogen yang berbeda pada saluran usus, termasuk bakteri dan parasit, menginduksi fenotip pelindung pada makrofag lapisan mienterik usus, sehingga berperan dalam melindungi sel saraf enterik dan fungsi fisiologis usus selama infeksi berikutnya (112). Pemeliharaan homeostasis jaringan dan perbaikan cedera di usus memerlukan tindakan gabungan dari beberapa jenis sel, termasuk sel epitel, sel imun, sel stroma, dan sel glial [23]. Glial dan pericytes di usus berada dalam kontak dekat dengan sel endotel vaskular dan secara kolektif membentuk penghalang usus-vaskular (GVB) [113]. Spadoni dkk. mengungkapkan bahwa GVB mengoordinasikan masuknya antigen dan bakteri ke dalam aliran darah; sel glial usus dapat mengirim dan menerima sinyal dari neuron enterik dan IEC untuk mempertahankan GVB, yang memiliki molekul yang dapat berdifusi delapan kali lebih besar dari penghalang darah-otak; Infeksi murine typhoid Salmonella meningkatkan jalur sinyal -catenin dalam sel epidermis usus namun menghambat jalur -catenin dalam sel endotel vaskular, menyebabkan perjalanan bakteri melalui GVB (Gambar 2) [114]. ENS adalah organ saraf terbesar di luar otak dan sebagian besar dapat berfungsi secara mandiri sebagai respons dan adaptasi terhadap tantangan lokal (115). Sistem persarafan pada jaringan gastrointestinal penting untuk pemeliharaan fungsi gastrointestinal normal [23]. Saluran pencernaan dipersarafi oleh neuron asing dari ganglion akar dorsal dan ganglion vagal dan juga dikendalikan oleh neuron bawaan di muskularis dan submukosa [22]. Diantaranya, reseptor cedera usus (Nociceptor Neurons) merupakan reseptor utama di saluran cerna ketika gangguan nyeri viseral dan diare ini terjadi, sehingga memicu refleks saraf inflamasi dan pelindung nyeri [116,117]. Reseptor cedera mampu berinteraksi dengan mikroba usus dan sel usus dan terlibat dalam regulasi pertahanan mukosa usus. Reseptor cedera ganglion akar dorsal ditemukan melawan kolonisasi, invasi, dan penyebaran STm di usus. Reseptor cedera mengatur jumlah sel M epitel terkait folikel (FAE) ileum Peyer's patch (PP) dan bakteri berfilamen tersegmentasi (SFB) dengan melepaskan peptida terkait gen kalsitonin (CGRP), sehingga membatasi invasi STm (116). SFB adalah mikroorganisme usus yang mengkolonisasi vili ileum dan PP FAE, dan SFB menginduksi modifikasi histon pada IEC di lokasi motif kaya reseptor asam retinoat untuk meningkatkan pertahanan terkait RA terhadap infeksi bakteri patogen dalam organisme (118). CGRP adalah neuropeptida yang mengatur respons neutrofil dan sel dendritik dalam organisme [119], mengatur kadar sel M dan SFB di usus untuk mencegah infeksi Salmonella, dan memainkan peran pengaturan penting dalam homeostasis dan respons ILC2 (Gambar 2) [120 ]. Temuan ini mengungkapkan peran penting neuron reseptor yang merugikan dalam persepsi dan pertahanan terhadap patogen usus.

Imunitas mukosa usus memainkan peran penting dalam pemeliharaan flora komensal dan resistensi terhadap infeksi bakteri usus [23]. Di masa lalu, peran ini dianggap dimediasi terutama oleh sistem kekebalan usus dan epitel usus, namun penelitian terbaru menunjukkan bahwa ENS juga memainkan peran penting [22]. IL-18 telah muncul sebagai sitokin pleiotropik kunci untuk homeostasis dan pertahanan inang di usus. Dalam sel kekebalan, IL-18 adalah sitokin proinflamasi yang diperlukan untuk melawan infeksi bakteri invasif seperti STm. Namun, IL-18 yang berasal dari sel epitel dan imun tidak memiliki efek perlindungan terhadap infeksi STm usus [121]. Saraf enterik secara langsung menghasilkan sitokin IL-18, yang pada gilirannya meningkatkan ekspresi AMP dalam sel yang ditangkupkan untuk memperkuat penghalang usus terhadap invasi bakteri [122]. Tidak seperti sel imun dan sumber epitel, neuron yang mengekspresikan IL-18 secara non-redundan menginstruksikan sel yang ditangkupkan untuk memprogram produksi AMP, memperkuat penghalang intramukosa steril selama homeostasis, dan membantu membunuh patogen usus selama infeksi (Gambar 2). ENS adalah cabang kunci dari respon imun bawaan, tidak hanya untuk mengkoordinasikan homeostasis penghalang mukosa tetapi juga melawan infeksi bakteri invasif [22].

3.4. Imunitas Gizi: Perjuangan untuk Mikronutrien di Antarmuka Inang-Patogen

Ion logam merupakan salah satu nutrisi penting dalam patogen dan inang. Untuk membatasi infeksi patogen, sistem imun bawaan inang telah mengembangkan serangkaian mekanisme untuk membatasi penggunaan ion logam oleh bakteri patogen, suatu proses yang dikenal sebagai “imunitas nutrisi” [123]. Akibatnya, bakteri patogen juga telah mengembangkan mekanisme untuk secara efektif melawan imunitas nutrisi inang, biasanya dengan memanfaatkan berbagai sistem transportasi untuk mengangkut ion logam ke dalam sel bakteri untuk memenuhi kebutuhan pertumbuhan bakteri (124). Kemampuan bakteri patogen untuk bersaing dengan bakteri komensal untuk mendapatkan nutrisi sangat penting untuk kelangsungan hidup mereka di usus [125]. Sebelumnya, perhatian terfokus pada bagaimana pembatasan logam menghambat pertumbuhan bakteri, namun semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa inang juga menggunakan toksisitas logam untuk meracuni bakteri intraseluler secara langsung [126]. Selain bakteri, banyak elemen yang berperan penting dalam infeksi virus. Misalnya, seng menghambat proses pembelahan enzimatik protease dan polimerase virus, serta perlekatan virus, infeksi, dan pemenggalan kepala, sekaligus memainkan peran regulasi dalam imunitas antivirus yang dimediasi sel T (127). Imunitas nutrisi merupakan proses penting yang terganggu selama koinfeksi virus-bakteri. Infeksi virus pernapasan syncytial (RSV) mendorong pertumbuhan biofilm Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) melalui disregulasi imunitas trofik dan selanjutnya memungkinkan pelepasan transferin apikal, sehingga meningkatkan bioavailabilitas zat besi untuk pertumbuhan biofilm P. aeruginosa in vivo dan in vitro [128]. Infeksi virus pernapasan mengganggu regulasi homeostatis zat besi inang dan memicu infeksi bakteri sekunder yang berbahaya. Hal ini menambah pemahaman kita tentang mekanisme koinfeksi virus-bakteri. Vesikel ekstraseluler juga berpartisipasi dalam transfer trofik lintas batas selama koinfeksi bakteri-virus [129]. Menempati ceruk ekologis dalam infeksi dengan bersaing untuk mendapatkan ion logam adalah modalitas umum dalam koinfeksi, namun penelitian tentang imunitas nutrisi patogen usus masih dalam tahap awal. Kami masih dapat mengumpulkan informasi dari mereka untuk mendapatkan lebih banyak wawasan tentang interaksi berbagai patogen di dalam tubuh. koinfeksi. Zat besi terlibat dalam replikasi DNA dan proliferasi sel, membunuh virus dengan mengikat laktoferin dan transferin serta berinteraksi dengan neutrofil. Kadar zat besi yang berlebihan dapat meningkatkan aktivitas virus dan laju mutasi virus [126]. Selain mengatur kadar zat besi dalam sel individu untuk mengendalikan sitotoksisitas yang diproduksi zat besi, pengaturan distribusi zat besi juga merupakan mekanisme kekebalan bawaan yang melawan invasi patogen ke dalam organisme. Efektor STm, SpvB yang dikodekan oleh pSLT, mengatur sumbu hepcidin-ferroportin melalui jalur IL-6/JAK/STAT3, menyebabkan penurunan transporter besi seluler yang mengangkut feritin dan memperburuk disregulasi metabolisme besi sistemik (Gambar 2 ). Pada saat yang sama, SpvB mendorong produksi molekul pro-inflamasi yang terkait dengan infiltrasi sel inflamasi dengan meningkatkan regulasi jalur pensinyalan TREM-1 [130,131]. Mekanisme serupa terjadi pada infeksi enterovirus. Infeksi Coxsackievirus B3 (CVB3) pada tikus Balb/c menginduksi peningkatan regulasi diferensial ekspresi gen metallothionein (MT1), transporter logam divalen 1 (DMT1), dan hepcidin di usus dan hati, yang menyebabkan peningkatan tembaga/seng (Cu /Zn) rasio dalam serum [132]. Mengurangi kadar zat besi bebas dengan menambahkan lipocalin 2 eksogen, suatu protein pengkhelat besi inang, mengurangi beban bakteri selama koinfeksi virus-bakteri [129]. Pada antarmuka antara inang dan patogen, calmodulin memberikan efek antimikroba dengan bersaing atau mengkelat seng dan mangan patogen, menonaktifkan patogen dan melemahkan pertahanannya terhadap respon imun inang (133). Dalam beberapa kasus, patogen telah mengembangkan kemampuan untuk bersaing dengan kelaparan logam usus yang dimediasi oleh calmodulin. STm mengatasi khelasi seng yang dimediasi calprotectin dengan mengekspresikan protein transporter seng berafinitas tinggi (ZnuACB), yang memungkinkan STm berproliferasi secara normal dalam menghadapi peradangan usus dan mengalahkan bakteri komensal (134). Kebanyakan bakteri, seperti E. coli, Salmonella, dan Brucella, mengambil zinc dan melawan defisiensi zinc melalui sistem penyerapan ZnuACB [135]. Sementara itu, STm menggunakan strategi yang sama untuk menghindari isolasi mangan dengan calmodulin. Kemampuan patogen untuk memperoleh mangan, pada gilirannya, meningkatkan fungsi SodA dan KatN, enzim yang menggunakan logam sebagai kofaktor untuk mendetoksifikasi spesies oksigen reaktif. Aktivitas SodA yang bergantung pada mangan ini memungkinkan bakteri menghindari calprotectin dan pembunuhan neutrofil yang dimediasi oleh spesies oksigen reaktif (Gambar 2). Dengan demikian, akuisisi mangan memungkinkan STm untuk mengatasi pertahanan antimikroba inang dan mendukung pertumbuhan kompetitifnya di usus (133). Selain resistensi pasif terhadap imunitas nutrisi inang, virus juga berperan aktif dalam mendorong infeksi melalui modulasi ion-ion tertentu. Dalam garis sel dan organ mirip usus manusia, RV menginfeksi sebagian IEC, dan sel yang terinfeksi melepaskan adenosin 50 -difosfat (ADP), yang mengaktifkan reseptor purinergik P2Y1 di sel sekitarnya yang menyebabkan peningkatan konsentrasi ion kalsium intraseluler yang mendorong peningkatan konsentrasi ion kalsium intraseluler. replikasi virus itu sendiri. Telah ditunjukkan bahwa RV dapat menggunakan jalur sinyal purinergik parakrin sel untuk menghasilkan gelombang kalsium antar sel, yang memperkuat disregulasi IEC dan mengubah fisiologi gastrointestinal individu yang terinfeksi, sehingga memicu diare (Gambar 2) [136].

manfaat suplemen cistanche-meningkatkan kekebalan tubuh

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Meningkatkan Imunitas

【Minta lebih lanjut】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Aplikasi WhatsApp: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3.5. Mikrobiota Usus dan Infeksi Bersama: Interaksi Kompleks

Usus mamalia dihuni oleh triliunan mikroorganisme, yang sebagian besar merupakan bakteri yang berevolusi bersama inangnya dalam hubungan simbiosis. Fungsi utama mikrobiota adalah untuk melindungi usus dari patogen eksogen dan mikroorganisme endogen yang berpotensi membahayakan melalui beberapa mekanisme, termasuk kompetisi langsung untuk mendapatkan nutrisi terbatas dan modulasi respon imun inang (137). Kontribusi utama mikrobiota kepada inangnya meliputi pencernaan dan pengiriman karbohidrat, produksi vitamin, pengembangan jaringan limfoid terkait usus, polarisasi respon imun spesifik usus, dan pencegahan kolonisasi patogen. Pada gilirannya, respon imun usus yang disebabkan oleh flora komensal mengatur komposisi mikrobiota. Namun, hubungan timbal balik antara inang dan mikrobiota terganggu ketika patogen menyerang. Struktur serta kelimpahan mikrobioma usus berubah, yang dapat menyebabkan efek penghambatan atau fasilitasi pada patogen [137]. Memahami interaksi koinfeksi bakteri-virus dalam mikrobioma usus dapat membantu mengembangkan strategi untuk memanipulasi mikrobioma untuk melawan penyakit menular [125]. Koinfeksi patogen usus mempengaruhi perubahan kelimpahan mikroba yang terkait dengan infeksi tunggal. Shilu Mathew dkk. mengevaluasi komposisi mikrobiota usus pada anak-anak yang terinfeksi dua virus utama, RV dan NoV, dan dua bakteri patogen, EAEC dan EPEC, sendiri atau dalam koinfeksi. Hasilnya menunjukkan bahwa kelimpahan keluarga Bifidobacterium sebagai probiotik meningkat seiring dengan tingkat keparahan infeksi campuran virus-bakteri. Jumlah relatif Bifidobacteria berkurang secara signifikan pada infeksi RV dan NoV, dan terlebih lagi pada E. coli patogen yang koinfeksi. Meskipun infeksi campuran EAEC menghasilkan perbedaan mikrobiota yang signifikan dibandingkan dengan infeksi virus saja atau infeksi campuran EPEC, koinfeksi kedua E. coli patogen memperburuk gejala klinis pada anak-anak [13].

Mikrobiota usus mempengaruhi replikasi virus di saluran pencernaan dan penularan sistemik. Sharon K.Kuss dkk. membersihkan flora usus tikus dengan antibiotik dan kemudian menginfeksi mereka dengan PV. Ditemukan bahwa angka kematian lebih tinggi pada tikus yang tidak diobati dibandingkan tikus yang diobati dengan antibiotik dan bahwa masuknya kembali bakteri tinja ke dalam kelompok tikus yang diobati dengan antibiotik meningkatkan penyakit PV. Hasil ini menunjukkan bahwa tikus yang mengandung mikrobiota mendukung replikasi PV lebih efektif dibandingkan tikus yang tidak memiliki mikrobiota (Gambar 2) [55]. Pengikatan PV pada polisakarida permukaan terkait mikroba tertentu meningkatkan stabilitas panas virus dan perlekatan pada sel inang. Virus ini mungkin telah berevolusi untuk menggunakan mikroba usus di tempat yang paling sesuai untuk penularan sebagai pemicu replikasi [52,56]. Demikian pula, antibiotik mencegah infeksi MNoV yang persisten, yang efeknya dapat dibalik dengan penambahan mikrobiota bakteri. Antibiotik tidak mencegah infeksi jaringan atau mempengaruhi replikasi virus secara sistemik tetapi sangat efektif di usus. Sitokin antivirus reseptor interferon λ, Ifnlr1, dan faktor transkripsi Stat1 dan Irf3 diperlukan antibiotik untuk mencegah persistensi virus. Dengan demikian, mikrobiota bakteri meningkatkan persistensi enterovirus dengan cara yang dilawan oleh komponen spesifik dari sistem kekebalan bawaan (49). Kelompok enterovirus juga mempunyai peranan penting dalam pemeliharaan homeostatis usus. Suplementasi dengan virus tertentu dapat membantu tikus yang mengalami defisiensi imun meningkatkan kemampuannya untuk tertular infeksi enterovirus, dan resistensi terhadap infeksi ini dapat ditransfer antar inang melalui transmisi lateral flora komensal. Hasilnya menyoroti peran enterovirus dalam resistensi terhadap infeksi usus dan membantu menyelidiki mekanisme interaksi kelompok-host enterovirus [41]. Infeksi Nov melindungi usus dari cedera dengan menimbulkan respons IFN-I di usus besar tikus, tempat IFN-I bekerja pada IEC untuk meningkatkan proporsi makrofag yang bergantung pada CCR2-dan IL- 22-yang memproduksi limfosit alami, sehingga mempromosikan pensinyalan pSTAT3 di IEC. Infeksi MNV memainkan peran protektif dalam cedera usus yang disebabkan oleh DSS dan infeksi usus yang disebabkan oleh Citrobacter rhamnosus (Gambar 2) [42,138].

4. Kesimpulan

Telah dibuktikan bahwa koinfeksi bakteri dan virus dapat terjadi di berbagai tempat, termasuk saluran pernapasan dan saluran usus. Saluran usus adalah lingkungan yang rumit dan kompleks, yang semakin diperumit oleh rangsangan patogen dan mencakup berbagai aspek. Teknologi baru seperti pengurutan hasil tinggi (metagenomics, metabolomics, metalomics, dll.) memungkinkan kita untuk memahami infeksi patogen usus dari perspektif yang komprehensif; model organoid mensimulasikan lingkungan usus secara lebih realistis daripada sel saja dalam pengujian infeksi, dan pengurutan sel tunggal memberikan pemahaman menyeluruh tentang perkembangan intraseluler dari perspektif seluler. Kesimpulannya, studi tentang koinfeksi patogen usus sedang memasuki fase baru dan lebih komprehensif, namun masih banyak penelitian yang harus dilakukan untuk menjelaskan lebih lanjut mekanisme interaksi bakteri-virus-usus. Dengan berfokus pada interaksi patogen-patogen dan patogen-inang, bukan hanya pada patogen, jalur ini dapat dimanfaatkan untuk mengidentifikasi target terapi baru.

Referensi

1. Chen, C.; Wang, LP; Yu, JX; Chen, X.; Wang, RN; Yang, XZ; Zheng, SF; Yu, F.; Zhang, ZK; Liu, SJ; dkk. Prevalensi Enteropatogen pada Pasien Rawat Jalan dengan Diare Akut dari Daerah Perkotaan dan Pedesaan, Tiongkok Tenggara, 2010–2014. Saya. J.Trop. medis. kebersihan. 2019, 101, 310–318. [Ref Silang] [PubMed]

2. Li, LL; Liu, N.; Humphries, EM; Yu, JM; Li, S.; Lindsay, BR; Stine, OC; Duan, ZJ Etiologi penyakit diare dan evaluasi koinfeksi virus-bakteri pada anak di bawah 5 tahun di Tiongkok: Studi kasus-kontrol yang cocok. Klinik. Mikrobiol. Menulari. 2016, 22, 381.e9–381.e16. [Referensi Silang]

3. Zhang, SX; Zhou, YM; Xu, W.; Tian, ​​​​LG; Chen, JX; Chen, SH; Sial, ZS; Gu, WP; Yin, JW; Serrano, E.; dkk. Dampak koinfeksi dengan patogen enterik pada anak-anak yang menderita diare akut di Tiongkok barat daya. Menulari. Dis. Kemiskinan 2016, 5, 64. [CrossRef] [PubMed]

4. Shrivastava, AK; Kumar, S.; Mohakud, NK; Suar, M.; Sahu, PS Berbagai etiologi diare menular dan infeksi bersamaan dalam studi skrining berbasis rawat jalan pediatrik di Odisha, India. Patog Usus. 2017, 9, 16. [Referensi Silang] [PubMed]

5. Arango Duque, G.; Acevedo Ospina, HA Memahami Koinfeksi TGEV-ETEC melalui Lensa Proteomik: Kisah Diare Babi. Proteom. Klinik. Aplikasi. 2018, 12, e1700143. [Referensi Silang]

6. Zhao, ZP; Yang, Z.; Lin, WD; Wang, WY; Yang, J.; Jin, WJ; Qin, AJ Tingkat koinfeksi virus diare babi di Cina dan karakterisasi genetik virus diare epidemi babi dan kobuvirus babi. Akta Virol. 2016, 60, 55–61. [Referensi Silang]

7. Xia, L.; Dai, L.; Zhu, L.; Hu, W.; Yang, Q. Analisis Proteomik Sel IPEC-J2 sebagai Respon terhadap Koinfeksi oleh Virus Gastroenteritis Menular Babi dan Escherichia coli K88 Enterotoksigenik. Proteom. Klinik. Aplikasi. 2017, 11, 1600137. [Referensi Silang]

8. Watanabe, TTN; Dubovi, EJ; Evans, DE; Langohr, IM; Ferracone, J.; Ezelle, LB; Del Piero, F. Wabah infeksi canine parvovirus 2b dan Clostridium difficile pada berang-berang cakar kecil Asia. J.Dokter Hewan. Diagnosis. Selidiki. 2020, 32, 226–229. [Referensi Silang]

9. Bhattarai, V.; Sharma, S.; Rijal, KR; Banjara, MR Ko-infeksi dengan Campylobacter dan rotavirus pada anak-anak berusia kurang dari 5-tahun dengan gastroenteritis akut di Nepal selama 2017-2018. Dokter Anak BMC. 2020, 20, 68. [Referensi Silang]

10.Moore, MD; Jaykus, LA Interaksi Virus-Bakteri: Implikasi dan Potensi Bagi Ilmu Terapan dan Pertanian. Virus 2018, 10, 61. [CrossRef]

11. Azevedo, M.; Mullis, L.; Agnihothram, S. Koinfeksi Virus dan Bakteri serta Implikasinya. Virol SciFed. Res. J. 2017, 1. [Referensi Silang]

12. Wang, J.; Xu, Z.; Niu, P.; Zhang, C.; Zhang, J.; Guan, L.; Kan, B.; Duan, Z.; Ma, X. Uji PCR transkripsi balik multipleks dua tabung untuk deteksi simultan patogen virus dan bakteri diare menular. Bioma. Res. Int. 2014, 2014, 648520. [CrossRef] [PubMed]

13. Mathew, S.; Smatti, MK; Al Ansari, K.; Nasrallah, GK; Al Thani, AA; Yassine, HM Campuran Infeksi Virus-Bakteri dan Pengaruhnya terhadap Mikrobiota Usus dan Penyakit Klinis pada Anak. Sains. Ulangan 2019, 9, 865. [Referensi Silang]

14. Li, HY; Li, BX; Liang, QQ; Jin, XH; Tang, L.; Ding, QW; Wang, ZX; Wei, ZY Infeksi virus corona Porcine delta mengubah komunitas bakteri di usus besar dan kotoran anak babi yang baru lahir. Mikrobiologi Terbuka 2020, 9, e1036. [Ref Silang] [PubMed]

15. Sabey, KA; Lagu, SJ; Jolles, A.; Ksatria, R.; Ezenwa, VO Koinfeksi dan durasi infeksi menentukan bagaimana patogen mempengaruhi mikrobiota usus kerbau Afrika. ISME J. 2021, 15, 1359–1371. [Referensi Silang]

16. Moyo, SJ; Kommedal, O.; Blomberg, B.; Hanevik, K.; Tellevik, MG; Maselle, SY; Langeland, N. Analisis Komprehensif Prevalensi, Karakteristik Epidemiologi, dan Karakteristik Klinis Monoinfeksi dan Koinfeksi pada Penyakit Diare pada Anak di Tanzania. Saya. J.Epidemiol. 2017, 186, 1074–1083. [Referensi Silang]

17. Bain, CC; Mowat, AM Makrofag dalam homeostasis usus dan peradangan. imunol. Wahyu 2014, 260, 102–117. [Ref Silang] [PubMed]

18. Thomas, L.; Noti, M.; Krebs, P. Tetap tenang: Penghalang usus di antarmuka perdamaian dan perang. Kematian Sel Dis. 2019, 10, 849. [Referensi Silang]

19. Allaire, JM; Crowley, SM; Hukum, HT; Chang, SY; Ko, HJ; Vallance, BA Epitel Usus: Koordinator Pusat Imunitas Mukosa. Tren Imunol. 2018, 39, 677–696. [Ref Silang] [PubMed]

20. Peng, J.; Tang, Y.; Huang, Y. Kesehatan usus: Hasil interaksi kekebalan mikroba dan mukosa pada babi. animasi. Nutrisi. 2021, 7, 282–294. [Ref Silang] [PubMed]

21. Metzger, RN; Krug, AB; Eisenacher, K. Enteric Virome Sensing-Perannya dalam Homeostasis dan Imunitas Usus. Virus 2018, 10, 146. [CrossRef] [PubMed]

22. Brinkman, DJ; Sepuluh Hove, AS; Vervoordeldonk, MJ; Luyer, MD; de Jonge, WJ Interaksi Neuroimun di Usus dan Signifikansinya terhadap Imunitas Usus. Sel 2019, 8, 670. [CrossRef] [PubMed]

23. Yoo, BB; Mazmanian, SK Jaringan Enterik: Interaksi antara Sistem Kekebalan Tubuh dan Sistem Saraf Usus. Imunitas 2017, 46, 910–926. [Ref Silang] [PubMed]

24. Xia, P.; Wu, Y.; Lian, S.; Yan, L.; Meng, X.; Duan, Q.; Zhu, G. Kemajuan penelitian tentang transduksi sinyal reseptor mirip Tol dan perannya dalam respon imun antimikroba. Aplikasi. Mikrobiol. Bioteknologi. 2021, 105, 5341–5355. [Referensi Silang]

25. Soderholm, AT; Pedicord, VA Sel epitel usus: Pada antarmuka mikrobiota dan imunitas mukosa. Imunologi 2019, 158, 267–280. [Referensi Silang]

26. Tanah Liat, PA; Duffy, MA; Rudolf, VHW Efek prioritas dalam tubuh dan waktu epidemi menentukan tingkat keparahan wabah pada populasi koinfeksi. Proses. biologi. Sains. 2020, 287, 20200046. [Referensi Silang]

27. McCullers, JA Mencegah dan mengobati infeksi bakteri sekunder dengan agen antivirus. Antivirus. Ada. 2011, 16, 123–135. [Referensi Silang]

28. Hunter, P. Koinfeksi: Ketika keseluruhan bisa lebih besar dari jumlah: Reaksi kompleks terhadap koinfeksi patogen yang berbeda dapat menimbulkan gejala yang bervariasi. EMBO Rep.2018, 19, e46601. [Referensi Silang]

29. Shi, Z.; Gewirtz, AT Together Forever: Interaksi Bakteri-Viral dalam Infeksi dan Imunitas. Virus 2018, 10, 122. [CrossRef]

30. Almand, EA; Moore, MD; Jaykus, LA Interaksi Virus-Bakteri: Topik yang Muncul dalam Infeksi Manusia. Virus 2017, 9, 58. [CrossRef]

31. Xia, L.; Dai, L.; Yu, Q.; Yang, Q. Infeksi Virus Gastroenteritis Menular yang Persisten Meningkatkan Adhesi Escherichia coli K88 Enterotoksigenik dengan Mempromosikan Transisi Epitel-Mesenkim dalam Sel Epitel Usus. J.Virol. 2017, 91, 1–12. [Ref Silang] [PubMed]

32. SAYA, DIB; Petron, G.; Conte, anggota parlemen; Seganti, L.; Ammendolia, MG; Tinari, A.; Iosi, F.; Marchetti, M.; Superti, F. Infeksi sel mirip enterosit manusia dengan rotavirus meningkatkan invasi Yersinia enter ocolitica dan Y. pseudotuberculosis. J.Med. Mikrobiol. 2000, 49, 897–904. [Referensi Silang]

33. Dong, J.; Zhang, D.; Li, J.; Liu, Y.; Zhou, S.; Yang, Y.; Xu, N.; Yang, Q.; Ai, X. Genistein Menghambat Patogenesis Aeromonas hydro Phila dengan Mengganggu Pembentukan Biofilm dan Produksi Aerolysin yang Dimediasi Quorum Sensing. Depan. Farmakol. 2021, 12, 753581. [CrossRef] [PubMed]

34. Bertuccio, M.; Picerno, saya.; Scoglio, ME Kepatuhan strain Aeromonas hydrophila pada sel mirip enterosit manusia yang telah terinfeksi rotavirus. J.Sebelumnya. medis. 2012, 53, 165–168.

35. Krawczyk-Balska, A.; Ladziak, M.; Burmistrz, M.; Scibek, K.; Kallipolitis, Kontrol yang Dimediasi RNA BH di Listeria monocytogenes: Wawasan tentang Mekanisme Regulasi dan Peran dalam Metabolisme dan Virulensi. Depan. Mikrobiol. 2021, 12, 622829. [CrossRef] [PubMed]

36. Superti, F.; Petron, G.; Pisani, S.; Morelli, R.; Ammendolia, M.; Seganti, L. Superinfeksi oleh Listeria monocytogenes pada kultur sel mirip enterosit manusia yang terinfeksi virus polio atau rotavirus. J.Med. Mikrobiol. 1996, 185, 131–137. [Referensi Silang]

37. Pathinayake, PS; Hsu, AC; Wark, PA Imunitas bawaan dan Penghindaran Kekebalan Tubuh oleh Enterovirus 71. Virus 2015, 7, 6613–6630. [Ref Silang] [PubMed]

38. Nasri, D.; Bouslama, L.; Pil, S.; Bourlet, T.; Aouni, M.; Pozzetto, B. Alasan dasar, metode saat ini dan arah masa depan untuk pengetikan molekuler enterovirus manusia. Pakar Pdt. Mol. Diagnosis. 2007, 7, 419–434. [Referensi Silang]

39. Barton, ES; Putih, DW; Cathelyn, JS; Brett-McClellan, KA; Inggris, M.; Intan, MS; Miller, VL; Virgin, latensi Herpesvirus HWt memberikan perlindungan simbiosis dari infeksi bakteri. Alam 2007, 447, 326–329. [Referensi Silang]

40. MacDuff, DA; Reese, TA; Kimmey, JM; Weiss, LA; Lagu, C.; Zhang, X.; Kambal, A.; Duan, E.; Carrero, JA; Boisson, B.; dkk. Komplemen fenotipik imunodefisiensi genetik oleh infeksi virus herpes kronis. Elife 2015, 4, e04494. [Referensi Silang]

41. Ingle, H.; Lee, S.; Ai, T.; Orvedahl, A.; Rodgers, R.; Zhao, G.; Sullender, M.; Peterson, ST; Locke, M.; Liu, TC; dkk. Komplemen virus pada imunodefisiensi memberikan perlindungan terhadap patogen enterik melalui interferon-lambda. Nat. Mikrobiol. 2019, 4, 1120–1128. [Ref Silang] [PubMed]

42. Neil, JA; Matsuzawa-Ishimoto, Y.; Kernbauer-Holzl, E.; Schuster, SL; Sota, S.; Venzon, M.; Dallari, S.; Galvao Neto, A.; Hine, A.; Hudesman, D.; dkk. IFN-I dan IL-22 memediasi efek perlindungan dari infeksi virus usus. Nat. Mikrobiol. 2019, 4, 1737–1749. [Referensi Silang]

43. Bok, K.; Prikhodko, VG; Hijau, KY; Sosnovtsev, SV Apoptosis pada sel RAW264.7 yang terinfeksi norovirus murine dikaitkan dengan penurunan regulasi survivin. J.Virol. 2009, 83, 3647–3656. [Ref Silang] [PubMed]

44. Andino, A.; Hanning, I. Salmonella enterica: Perbedaan kelangsungan hidup, kolonisasi, dan virulensi di antara serovar. Sains. Dunia J. 2015, 2015, 520179. [CrossRef]

45. Agnihothram, SS; Basco, MD; Mullis, L.; Foley, SL; Hart, AKU; Dinyanyikan, K.; Azevedo, MP Infeksi Makrofag Murine oleh Salmonella masuk Serovar Heidelberg Menghalangi Infektivitas Murine Norovirus dan Apoptosis yang Diinduksi Virus. PLoS SATU 2015, 10, e0144911. [Ref Silang] [PubMed]

46. ​​Erickson, AK; Jesudhasan, PR; Mayer, MJ; Narbad, A.; Musim Dingin, Tenggara; Pfeiffer, Bakteri JK Memfasilitasi Koinfeksi Virus Enterik pada Sel Mamalia dan Mempromosikan Rekombinasi Genetik. Mikroba Inang Sel 2018, 23, 77–88.e75. [Referensi Silang]

47. Penjaga, MB; Castilla, V.; Holgado, APdR; Torres, RAd; Sesma, F.; Coto, CE Enterocin CRL35 menghambat tahap akhir replikasi HSV-1 dan HSV-2 secara in vitro. Antivirus. Res. 2003, 58, 17–24. [Referensi Silang]

48. Paquette, SJ; Reuter, T. Escherichia coli: Petunjuk Fisiologis Yang Menghidupkan Sintesis Molekul Antimikroba. Dokter hewan. Sains. 2020, 7, 184. [Referensi Silang]

49. Baldridge, M.; Bagus, T.; McCune, B.; Yokoyama, C.; Kambal, A.; Wheadon, M.; Intan, M.; Ivanova, Yu.; Artyomov, M.; Virgin, mikroba H. Commensal dan interferon-λ menentukan persistensi infeksi enterik murine norovirus. Sains 2015, 347, 266–269. [Referensi Silang]

50. Rowe, HM; Meliopoulos, VA; Iverson, A.; Bom, P.; Schultz-Cherry, S.; Rosch, JW Interaksi langsung dengan influenza meningkatkan perlekatan bakteri selama infeksi saluran pernapasan. Nat. Mikrobiol. 2019, 4, 1328–1336. [Referensi Silang]

51. Domingo, E.; Holland, mutasi virus J. RNA dan kebugaran untuk bertahan hidup. Ann. Pendeta Mikrobiol. 1997, 51, 151–178. [Ref Silang] [PubMed]

52. Jones, MK; Watanabe, M.; Zhu, S.; Kuburan, CL; Keyes, LR; Grau, KR; Gonzalez-Hernandez, MB; Iovine, NM; Wobus, CE; Vinje, J.; dkk. Bakteri enterik mendorong infeksi norovirus manusia dan tikus pada sel B. Sains 2014, 346, 755–759. [Referensi Silang]

53. Miura, T.; Sano, D.; Suenaga, A.; Yoshimura, T.; Fuzawa, M.; Nakagomi, T.; Nakagomi, O.; Okabe, S. Zat mirip antigen golongan darah histo dari bakteri enterik manusia sebagai adsorben spesifik untuk norovirus manusia. J.Virol. 2013, 87, 9441–9451. [Referensi Silang]

54. Berger, AK; Yi, H.; Kearns, DB; Mainou, BA Bakteri dan komponen selubung bakteri meningkatkan termostabilitas reovirus mamalia. Patog PLoS. 2017, 13, e1006768. [Referensi Silang]

55. Kuss, S.; Terbaik, G.; Tepi, C.; Pruijsser, A.; Frierson, J.; Hooper, L.; Dermody, T.; Pfeiffer, J. Mikrobiota usus mendorong replikasi virus enterik dan patogenesis sistemik. Sains 2011, 334, 249–252. [Referensi Silang]

56.Robinson, CM; Jesudhasan, PR; Pfeiffer, JK Pengikatan lipopolisakarida bakteri meningkatkan stabilitas virion dan meningkatkan kebugaran lingkungan dari virus enterik. Mikroba Inang Sel 2014, 15, 36–46. [Referensi Silang]

57. Rocha-Pereira, J.; Jacobs, S.; Noppen, S.; Verbeken, E.; Michels, T.; Neyts, J. Interferon lambda (IFN-lambda) secara efisien memblokir penularan norovirus pada model tikus. Antivirus. Res. 2018, 149, 7–15. [Ref Silang] [PubMed]

58. Ashkar, AA; Mossman, KL; Coombes, BK; Gyles, CL; Mackenzie, R. FimH adhesin fimbriae tipe 1 adalah penginduksi kuat respons antimikroba bawaan yang memerlukan pensinyalan TLR4 dan interferon tipe 1. Patog PLoS. 2008, 4, e1000233. [Referensi Silang]

59. Nedeljkovic, M.; Sastre, DE; Sundberg, Filamen Flagellar Bakteri EJ: Struktur Nano Multifungsi Supramolekuler. Int. J.Mol. Sains. 2021, 22, 7521. [CrossRef] [PubMed]

60. Seo, H.; Duan, Q.; Zhang, W. Vaksin terhadap gastroenteritis, kemajuan dan tantangan saat ini. Mikroba Usus 2020, 11, 1486–1517. [Ref Silang] [PubMed]

61. Zhang, B.; Mengejar, B.; Shi, Z.; Uchiyama, R.; Zhang, Z.; Denning, TL; Crawford, SE; Pruijsser, AJ; Iskarpatyoti, JA; Estes, MK; dkk. Infeksi virus. Pencegahan dan penyembuhan infeksi rotavirus melalui TLR5/NLRC4-produksi IL-22 dan IL-18 yang dimediasi. Sains 2014, 346, 861–865. [Ref Silang] [PubMed]

62. Carvalho, FA; Nalbantoglu, I.; Aitken, JD; Uchiyama, R.; Su, Y.; Doho, GH; Vijay-Kumar, M.; Gewirtz, AT Reseptor flflagellin sitosol NLRC4 melindungi tikus terhadap tantangan mukosa dan sistemik. Imunol Mukosa. 2012, 5, 288–298. [Referensi Silang]

63. Peng, JY; Shin, DL; Li, G.; Wu, NH; Herrler, G. Interferensi virus yang bergantung pada waktu antara virus influenza dan virus corona dalam infeksi sel epitel saluran napas babi yang berdiferensiasi. Virulensi 2021, 12, 1111–1121. [Ref Silang] [PubMed]

64. Xia, P.; Lian, S.; Wu, Y.; Yan, L.; Quan, G.; Zhu, G. Seng adalah sinyal antar kerajaan yang penting antara inang dan mikroba. Dokter hewan. Res. 2021, 52, 39. [Referensi Silang] [PubMed]

65. Zhang, C.; Liu, Y.; Chen, S.; Qiao, Y.; Zheng, Y.; Xu, M.; Wang, Z.; Anda, J.; Wang, J.; Fan, H. Pengaruh Infeksi Virus Pseudorabies Intranasal AH02LA terhadap Komunitas Mikroba dan Status Kekebalan Tubuh di Ileum dan Kolon Anak Babi. Virus 2019, 11, 518. [CrossRef]

66. Martens, EC; Neumann, M.; Desai, MS Interaksi mikroorganisme komensal dan patogen dengan penghalang mukosa usus. Nat. Pendeta Mikrobiol. 2018, 16, 457–470. [Referensi Silang]

67. Segrist, E.; Cherry, S. Menggunakan Sistem Model Beragam untuk Mendefinisikan Pertahanan Epitel Usus terhadap Infeksi Virus Enterik. Mikroba Inang Sel 2020, 27, 329–344. [Referensi Silang]

68. Ranhotra, HS; Flannigan, Kuala Lumpur; Berani, M.; Mukherjee, S.; Lukin, DJ; Hirota, SA; Mani, S. Regulasi Fungsi Penghalang Usus dan Imunitas Bawaan yang Dimediasi Reseptor Xenobiotik. inti. Terima. Res. 2016, 3, 101199. [Referensi Silang]

69. O'Toole, RF; Syukla, SD; Walters, EH Apakah peningkatan ekspresi reseptor sel inang memberikan hubungan antara adhesi bakteri dan penyakit pernapasan kronis? J.Terjemahan. medis. 2016, 14, 304. [Ref Silang] [PubMed]

70. Eisenreich, W.; Rudel, T.; Heesemann, J.; Goebel, W. Bagaimana Patogen Virus dan Bakteri Intraseluler Memprogram Ulang Metabolisme Sel Inang untuk Memungkinkan Replikasi Intraselulernya. Depan. Sel. Menulari. Mikrobiol. 2019, 9, 42. [Referensi Silang]

71. Maynard, ND; Gutschow, MV; Birch, barat daya; Terselubung, MW Virus adalah insinyur metabolisme. Bioteknologi. J.2010, 5, 686–694. [Ref Silang] [PubMed]

72. Elmentaite, R.; Kumasaka, N.; Roberts, K.; Fleming, A.; Dan, E.; Raja, HW; Kleshchevnikov, V.; Dabrowska, M.; Prita, S.; Baut, L.; dkk. Sel-sel saluran usus manusia dipetakan melintasi ruang dan waktu. Alam 2021, 597, 250–255. [Ref Silang] [PubMed]

73. Wilen, C.; Lee, S.; Hsieh, L.; Kebun, R.; Desai, C.; Hykes, B.; McAllaster, M.; Balce, D.; Feehley, T.; Brestoff, J.; dkk. Tropisme untuk sel berkas menentukan promosi kekebalan patogenesis norovirus. Sains 2018, 360, 204–208. [Ref Silang] [PubMed]

74. Mabbott, NA; Donaldson, DS; Oh tidak, H.; Williams, IR; Sel Mahajan, A. Microfold (M): Pos pengawasan imun penting di epitel usus. Imunol Mukosa. 2013, 6, 666–677. [Referensi Silang]

75. Shima, H.; Watanabe, T.; Fukuda, S.; Fukuoka, S.; Ohara, O.; Ohno, H. Vaksin mukosa baru yang menargetkan sel patch M Peyer menginduksi respons IgA spesifik antigen pelindung. Int. imunol. 2014, 26, 619–625. [Referensi Silang]

76. Nakamura, Y.; Mimuro, H.; Kunisawa, J.; Furusawa, Y.; Takahashi, D.; Fujimura, Y.; Kaisho, T.; Kiyono, H.; Hase, K. Transportasi antigen yang bergantung pada sel mikrofold meringankan kolitis menular dengan menginduksi imunitas seluler spesifik antigen. Imunol Mukosa. 2020, 13, 679–690. [Referensi Silang]

77. Bel, S.; Pendse, M.; Wang, Y.; Li, Y.; Ruhn, K.; Hassell, B.; Leal, T.; Musim Dingin, S.; Xavier, R.; Hooper, sel L. Paneth mengeluarkan lisozim melalui autophagy sekretori selama infeksi bakteri pada usus. Sains 2017, 357, 1047–1052. [Referensi Silang]