Jalur Autophagy-Lysosomal Sebagai Target Terapi Potensial pada Penyakit Parkinson

Mohon hubungi{0}}untuk informasi lebih lanjut

Abstrak:Sistem kontrol kualitas seluler telah mendapatkan banyak perhatian dalam beberapa dekade terakhir. Di antaranya, autophagy adalah mekanisme pelestarian diri alami yang terus-menerus menghilangkan komponen seluler beracun dan bertindak sebagai proses anti-penuaan. Sangat penting untuk kelangsungan hidup sel dan untuk mempertahankan homeostasis. Beberapa jalur autophagy kanonik atau non-kanonik yang bergantung pada tipe sel telah dilaporkan menunjukkan berbagai tingkat selektivitas sehubungan dengan substrat yang ditargetkan. Di sini, kami memberikan ulasan terbaru tentang mesin autophagy dan membahas peran berbagai bentuk autophagy pada penyakit neurodegeneratif, dengan fokus khusus pada penyakit Parkinson. Kami menjelaskan temuan terbaru yang mengarah pada proposal strategi terapi yang menargetkan autophagy untuk mengubah perjalanan penyakit Parkinson.

Kata kunci:autofagi; lisosom; penyakit neurodegeneratif; Penyakit Parkinson; autoimunitas

Silakan klik di sini untuk tahu lebih banyak

1. Perkenalan

Meskipun beberapa elemen penyakit Parkinson (PD) telah dijelaskan sejak lama, deskripsi medis pertama yang jelas dari penyakit ini diterbitkan pada tahun 1817 oleh James Parkinson [1]. Sejak itu, upaya substansial telah dilakukan untuk memahami patogenesis yang mendasari dan elemen patologis dari penyakit kompleks ini, dalam hal perubahan neuropatologis dan anatomis [2-5]. PD merupakan penyakit multifaktorial dengan faktor penyebab yang heterogen, meliputi komponen genetik, lingkungan, molekuler, dan seluler. PD ditandai dengan spektrum yang luas dari tanda dan gejala motorik dan non-motorik. Mereka termasuk tremor istirahat, bradikinesia, ketidakstabilan postural / gaya berjalan tidak stabil, dan kekakuan, di samping gangguan kejiwaan, gangguan tidur, gangguan disautonomik, nyeri, anosmia, dan gangguan kognitif. Tanda-tanda motorik dihasilkan terutama dari hilangnya neuron dopaminergik (DA) di substansia nigra pars compacta (SNpc) dan inklusi intraseluler dari -synuclein (c-syn) yang teragregasi dan salah lipatan, terenkapsulasi atau tidak dalam badan Lewy (LB) dan neurit Lewy. LN) di neuron[3,6](Gambar 1; lihat lampiran untuk definisi).

Gejala PD berkembang secara bertahap seiring bertambahnya usia.apa itu cistanche?Mereka bisa mulai dengan sedikit getaran di satu tangan dan perasaan kaku di tubuh; bradikinesia sering terjadi. Studi terbaru mengkonfirmasi bahwa lebih dari 3 persen dari populasi umum dari usia 65 tahun dipengaruhi oleh PD. Namun, dalam 5 persen -10 persen kasus, gejala PD muncul lebih awal; ini disebut sebagai PD onset muda (YOPD). Pria 50 persen lebih mungkin mengembangkan PD daripada wanita, tetapi risiko untuk wanita tampaknya meningkat seiring bertambahnya usia.

Gambar 1. Temuan neuropatologis pada penyakit Parkinson. (A, B) Mesencephalon dan pons post-mortem dari pasien kontrol (A) dan dari pasien dengan PD (B): SN tampak lebih pucat di B karena denervasi dopaminergik. (C), SN, pewarnaan H&E (×250).(D): Pewarnaan H&E (×250) dari LB di neuron kortikal. Panah hitam menunjukkan LB. Singkatan yang tidak dijelaskan dalam teks: H&E, hematoxylin, dan eosin.

Akar penyebab PD sebagian besar masih belum diketahui.bioflavonoidBeberapa kasus PD telah dikaitkan dengan mutasi genetik, tetapi penyebab herediter yang jelas dari penyakit ini sulit ditentukan. Memang, hanya 15 persen pasien PD yang memiliki riwayat penyakit dalam keluarga. Beberapa gen telah dikaitkan dengan bentuk penyakit yang berbeda, khas, atau lebih jarang, yang mencakup onset remaja atau dewasa, awal atau akhir, resesif autosomal, dominan, atau bentuk terkait-X [4,7-9]. Faktor risiko penyebab yang terkait dengan kelompok etnis tertentu juga telah diidentifikasi. Gen yang paling sering dikaitkan dengan PD termasuk GBA, LRRK2, PRKN, SNCA, ATP13A2, ATP10B, DI-1,DNAIC6, FBXO7,HTRA2,MAPT, PINK1,PLA2G6,VPS35, dan VPS13C[4,{{19} }]. Mayoritas gen ini mengkodekan protein yang terkait baik secara langsung maupun tidak langsung dengan mekanisme kontrol kualitas yang penting dalam mempertahankan homeostasis sel, jalur transportasi vesikular, proses autofagi, dan sistem endo-lisosom. Perubahan genetik lainnya juga telah dikaitkan dengan PD, termasuk perubahan epigenetik, seperti metilasi DNA, remodeling kromatin, modifikasi histone, microRNA, dan RNA non-coding panjang [4,14].

2. Patogenesis dan Patologi

Studi klinikopatologi mengungkapkan perkembangan lambat PD dari daerah ventrolateral SNpc, dengan kemudian menyebar ke daerah otak lainnya [15]. Gejala klinis PD menjadi terdeteksi ketika degenerasi neuron DA berkembang di dalam SNpc. LBs diamati di lokasi kerusakan saraf (Gambar 1). Dalam fisiologi normal, -syn yang disimpan dalam struktur ini melakukan fungsi sentral dalam endositosis; perdagangan vesikel; sintesis, penyimpanan, dan pelepasan dopamin; Ca2 ditambah homeostasis; dinamika mikrotubulus; dan proses lainnya [16]. Dengan demikian, aktivitas neuron sepenuhnya bergantung pada -syn, dan juga pada homeostasis mitokondria. Meskipun -syn sebagian besar hadir dalam LB eosinofilik sitosol, ia juga telah terdeteksi di mitokondria, lisosom, dan organel lain di otak PD post-mortem. Kehadiran LBs di perifer, enterik, dan sistem saraf pusat (SSP) telah terlibat dalam gejala motorik dan non-motorik PD [17,18].beli cistancheMutasi titik pada urutan -syn atau gangguan patologis lainnya mengarah pada pembentukan oligomer, yang kemudian dapat dikelompokkan bersama sebagai agregat yang lebih besar. Agregat ini dapat mengubah banyak jalur seluler dan molekuler dalam neuron—khususnya yang melibatkan proses autofagi dan proteasomal, seperti fungsi mitokondria, perdagangan vesikel, organel, dan degradasi protein—semuanya mengarah pada degenerasi saraf. Selanjutnya, sebagai hasil dari neurodegenerasi, agregat o-syn disimpan di SN, di mana mereka mengaktifkan mikroglia [19]. Aktivasi tak terkendali ini dapat menghasilkan sinyal pro-inflamasi [20] yang dapat menyebabkan neurodegenerasi lebih lanjut ketika ambang kritis tercapai.

Cistanche dapat anti-penuaan

2.1. Manifestasi Neuropsikiatri PD

Tidak ada tes khusus untuk mendiagnosis PD. Akibatnya, diagnosis didasarkan pada riwayat medis, tinjauan tanda dan gejala, dan pemeriksaan neurologis dan fisik (Kotak1). Tanda-tanda motorik PD biasanya dimulai sekitar usia 60 tahun [21], tetapi YOPD tidak jarang, terutama dalam beberapa bentuk herediter [22]. Bradikinesia unilateral atau asimetris dan/atau tremor saat istirahat adalah gejala pertama penyakit ini [23]. Tremor istirahat hadir di otot-otot yang rileks dan menghilang selama tindakan dan tidur. Ini dapat ditingkatkan dengan perhitungan mental. Bradikinesia, yang didefinisikan oleh kelambatan gerakan dan penurunan amplitudo atau kecepatan, menyebabkan kesulitan dengan gerakan berulang, mikrografi, gaya berjalan kecil, dan kesulitan berbicara (hipofoni dan disartria), yang akan muncul seiring berkembangnya penyakit.tangkiKekakuan dapat menyebabkan rasa sakit dan berkontribusi terhadap deformitas postural (fleksi tulang belakang torakolumbalis). Perkembangannya lambat dengan perluasan bilateral akinesia, tremor, dan hipertonia, diikuti oleh ketidakstabilan postural, pembekuan gaya berjalan, jatuh, dan pada beberapa pasien, camptocormia. Beberapa tanda non-motorik (premotor) dapat terjadi beberapa tahun sebelum gejala motorik pertama; ini termasuk depresi, hiposmia, sembelit, atau gangguan tidur gerakan mata cepat [24]. Kecemasan dan apatis dapat muncul sejak awal PD, sedangkan disautonomia berat (hipotensi ortostatik, disfungsi urin karena hiperaktivitas detrusor), fragmentasi tidur, gangguan kognitif (gangguan dysexecutive), dan halusinasi muncul kemudian, dan akan berkontribusi pada hilangnya otonomi. 24,25].

2.2. Perawatan Saat Ini untuk PD dan Manajemen Klinis

Pengobatan simtomatik adalah satu-satunya pilihan klinis yang tersedia saat ini [26], dengan terapi yang bertujuan untuk mengkompensasi defisit dopaminergik. Obat dopaminergik (levodopa yang terkait dengan inhibitor dopa-dekarboksilase, agonis dopaminergik, atau inhibitor tipe B monoamine oksidase), digunakan secara individu atau dalam rejimen poli-terapi, sangat efisien selama tahap awal penyakit. Namun, pengelolaannya menjadi lebih sulit seiring berjalannya tahun. Memang, perawatan dopaminergik, yang meningkatkan tanda-tanda motorik, dapat memiliki komplikasi yang sangat melumpuhkan. Fenomena aus (kegagalan dosis akhir) dan diskinesia terjadi setelah beberapa tahun pengobatan levodopa [27]. Gangguan kontrol impuls (perjudian patologis atau belanja, hiperseksualitas; [28], halusinasi, atau psikosis juga dapat mempersulit perawatan dopaminergik, dan lebih sering ditemui dengan agonis dopamin [29]. Perawatan lain, termasuk inhibitor katekol-O-metiltransferase untuk mengobati fluktuasi motorik atau amantadine untuk diskinesia [26] dapat digunakan kemudian seiring perkembangan penyakit. Pengobatan lini kedua (infus subkutan berkelanjutan pemberian apomorphine, pemberian jejunal gel droxidopa secara terus menerus, stimulasi nuklir subthalamic bilateral) diusulkan ketika fluktuasi motorik dan diskinesia menjadi signifikan [30] Perawatan ini bertujuan untuk mencapai stimulasi dopaminergik striatal yang stabil tetapi tidak berdampak pada perkembangan penyakit. Selain itu, beberapa gejala aksial (disartria, ketidakstabilan postural) tidak sensitif terhadap dopa, dan manajemen klinis non-motorik gejala tetap sulit [31,32].

Beberapa dekade penyelidikan telah mengarah pada pengembangan strategi terapeutik, yang tidak diragukan lagi telah meningkatkan kualitas hidup pasien. Namun, memperlambat perkembangan penyakit masih tetap menjadi tantangan, dan prioritas yang terus-menerus [33], dan pendekatan modifikasi penyakit baru sangat ditunggu-tunggu [3,34]. Meskipun fungsi proteasome dan autophagy, termasuk macroautophagy dan chaperone-mediated autophagy (CMA), telah lama diketahui berkontribusi pada pembersihan -syn [35,36l, disregulasi proses ini masih kurang dipahami pada PD.cistanche AustraliaBeberapa mutasi gen dan perubahan protein yang terlibat dalam PD terkait erat dengan autophagy, terutama jalur mitofag dan autophagy-lisosom. Dalam ulasan ini, kami fokus pada keterlibatan autophagy dalam PD, mengomentari pertanyaan utama yang belum terjawab di lapangan dan mengusulkan arahan baru untuk kemungkinan intervensi terapeutik yang menargetkan jalur autophagy.

3. Autofagi

Autophagy adalah sistem degradasi intraseluler utama dimana bahan sitoplasma dikirim ke lisosom untuk degradasi. Berdasarkan rute pengiriman konten ke lisosom, beberapa bentuk autophagy telah ditentukan. Bentuk-bentuk yang berbeda ini juga memiliki berbagai tingkat selektivitas untuk kargo yang ditargetkan (Tabel 1; Gambar 2). Tiga jenis utama proses autophagy adalah macroautophagy, CMA, dan microautophagy/EMI. Apapun rute pengiriman, peran utama dari proses ini adalah untuk mendegradasi bahan yang tidak diinginkan yang rusak, mungkin beracun, atau telah diproduksi secara berlebihan, dan dengan demikian mempertahankan homeostasis sel.

3.1.Mesin Autophagy

Mekanisme autophagy telah diselidiki secara menyeluruh dan ditinjau secara rinci oleh banyak penulis [61-63]. Fitur umum dari tiga jalur disajikan pada Gambar 2. Kemajuan terbaru terkait dengan proses autophagic kanonik dan non-kanonik — terutama dalam sistem mamalia — telah menambah pemahaman kita tentang mekanisme yang mungkin memainkan peran penting dalam penyakit neurodegeneratif seperti PD. Namun demikian, banyak penemuan molekuler yang menjadi dasar pemahaman kita saat ini tentang regulasi autophagy muncul dari analisis yang melibatkan ragi. Dalam sel, tiga bentuk autophagy hidup berdampingan dan memainkan peran penting dalam mempertahankan homeostasis seluler. Namun, sebagian besar hasil yang tersedia di bidang ini berhubungan dengan macroautophagy. Proses ini telah dibagi menjadi langkah-langkah berikut: nukleasi, elongasi, pembentukan autophagosome, fusi autophagosome-lisosom, dan degradasi (Gambar 2). Setiap langkah diatur secara genetik dan memainkan peran spesifiknya sendiri dalam mempertahankan sifat dinamis dari proses. Misalnya, sejumlah protein terkait autophagy yang dilestarikan bertindak secara hierarkis untuk memediasi pembentukan autophagosome. Setelah induksi hulu, mesin autophagy bersentuhan dengan membran isolasi/fagofor. Asal-usul awal dan definitif sumber kompleks retikulum endoplasma (ER), kompleks Golgi, endosom, dan mitokondria] dari membran isolasi yang baru lahir tetap menjadi bahan perdebatan [64]. Sebuah studi ultrastruktural yang melibatkan percobaan mikroskop elektron menegaskan bahwa subdomain khusus dari ER memberikan kontribusi untuk generasi fagofor [65]. Sekitar 40 protein terkait autophagy (ATG) telah diidentifikasi terlibat dalam proses dinamis ini, mereka diatur secara hierarkis, mulai dari inisiasi proses dan berlanjut hingga pematangan autophagosom. Protein ini bekerja sama dalam beberapa kompleks fungsional, terutama (i) kompleks Unc-51-seperti kinase 1(ULK1)/ATG1 kinase; (ii) kompleks phosphatidylinositol (PI)3-kinase kelas II;(ii)kompleks PI(3)P-binding ATG2-ATG18; (iv)dua sistem konjugasi (sistem konjugasi ATG12 dan protein terkait mikrotubulus 1A/1B-rantai ringan sistem konjugasi 3(MAP1LC3)/ATG8); dan (v) mesin fusi (Gambar 2).

Faktanya, beberapa yang disebut protein ATG memiliki fungsi alternatif di luar autophagy [66]. Jadi, misalnya, lipidasi MAP1LC3 (mekanisme yang telah lama digunakan untuk menilai aktivitas autophagic [67,68]) juga terlibat dalam mekanisme seluler non-autophagic seperti fagositosis, LAP, mikropinositosis, atau infeksi virus. Proses ini dikenal sebagai proses autophagic non-kanonik [69]. Dalam proses non-kanonik ini, fungsi yang masih belum dikarakterisasi secara lengkap [70,71] MAP1LC3 terkonjugasi ke membran tunggal (konjugasi ATG8 membran tunggal, SMAC), dan konstituen sitosol tidak dikirim ke lisosom [72].

3.2. Autophagy Neuronal Berkontribusi pada Fisiologi Neuronal

Ada bukti kuat untuk mendukung gagasan bahwa autophagy neuron memainkan peran yang menentukan dalam beberapa aspek perkembangan neuron dan dalam melestarikan aktivitas neuron [73-75]. Dalam sel pasca-mitosis seperti neuron, autophagy sangat penting untuk kelangsungan hidup dan homeostasis, karena sel-sel ini tidak dapat menghilangkan akumulasi zat beracun dan organel yang rusak selama pembelahan sel. Autophagy, serta sistem proteasomal [76], oleh karena itu salah satu mekanisme kontrol kualitas penting yang memastikan umur panjang sel saraf. Autophagy presinaptik di terminal akson juga penting untuk pemeliharaan sinaptik dan plastisitas [77].

Di antara sel saraf, hanya neuron kortikal, sel Purkinje, dan neuron hipotalamus yang dapat meningkatkan kandungan autofagosomnya pada suatu stimulus. Alasan yang tepat untuk mekanisme ceruk ini saat ini tidak diketahui [62,78]. Satu penjelasan yang mungkin adalah sepele dan terkait dengan fakta bahwa, seperti untuk beberapa jenis sel lainnya, mengukur autophagy di neuron, terutama di otak, tetap menantang [79,80]. Atau, karena sel saraf terdiferensiasi secara terminal—dengan kapasitas regeneratif yang lebih rendah daripada sel lain—mereka kurang autofagik. Namun, penelitian pada otak dari tikus yang kekurangan autofagi memberikan bukti bahwa protein sequestosom-1 (SQSTM1)/p62 dan protein poliubiquitinasi terakumulasi di sebagian besar sel saraf[81]. Sebaliknya, defisiensi SQSTM1 tidak mengakibatkan kurangnya autophagy. Oleh karena itu tampak bahwa konten autophagosome tergantung pada jenis sel dan jenis stresor.

3.3. Penyakit Autophagy dan Neurodegenerative

Seperti yang diperkenalkan di atas, untuk mencegah disfungsi neuronal dan sinaptik, neuron telah mengembangkan mekanisme untuk menghilangkan komponen dan organel yang beracun dan rusak. Mekanisme ini penting untuk mempertahankan tingkat transmisi saraf yang tinggi dan integritas proteom fungsional dalam neuron. Autophagy adalah pusat dari sistem pelindung ini. Hilangnya fungsi autophagy terkait usia membuat neuron lebih rentan terhadap stres dan dapat menyebabkan kematian sel [82]. Gangguan patologis jalur autophagy juga dapat mengakibatkan gangguan neurodegeneratif yang mungkin atau mungkin tidak terkait dengan penuaan.

Autophagy yang dikompromikan telah didokumentasikan dalam banyak penyakit neurodegeneratif, termasuk PD, penyakit Alzheimer (AD), penyakit Huntington (HD), dan amyotrophic lateral sclerosis (ALS) (untuk ulasan komprehensif, lihat [63,84]). Menyelidiki mekanisme yang menghubungkan autophagy dengan penyakit ini, telah diamati, misalnya, bahwa tikus yang secara khusus kekurangan Atg5 dalam sel saraf mengembangkan defisit progresif dalam fungsi motorik sementara juga mengumpulkan badan inklusi sitoplasma di neuron [85]. Demikian pula, pada tikus yang kekurangan Atg7, Atg5, atau Ambral, ubiquitin ditemukan terakumulasi di SSP, dan inklusi sitoplasma dikaitkan dengan disfungsi motorik, dan cacat tabung saraf pada embrio tikus [86]. Mutasi gen yang terkait dengan proses autophagic—misalnya, SQSTM1, optineurin/OPTN, E3 ubiquitin ligase PARKIN/PRKN, PINK1, TBK1—juga telah terlibat dalam banyak penyakit neurodegeneratif. Secara khusus, cacat pada mitofag yang juga terlihat pada penyakit inflamasi sistemik dan spesifik organ, telah didokumentasikan pada penyakit neurodegeneratif [87]. Selain mutasi genetik ini, perubahan signifikan pada ekspresi protein telah dikaitkan dengan penyakit neurodegeneratif. Misalnya, ekspresi abnormal dari sel epitel kelenjar protein 1 (GABARAPL1/GEC1) telah dikaitkan dengan penyakit neurodegeneratif [88]. 3.4. Autophagy dan Penyakit Parkinson

Di antara ciri-ciri patologis PD adalah LB yang mengandung protein -syn yang teragregasi secara abnormal. Mutasi atau triplikasi gen encoding -syn (SNCA) jarang terjadi tetapi jelas terlibat dalam inisiasi dan progresi PD. Menariknya, setiap kegagalan yang mempengaruhi salah satu komponen dari proses degradatif, baik secara langsung maupun tidak langsung, merusak proses autophagy lainnya. Sistem ubiquitin-proteasome (UPS) dikenal sebagai jalur degradatif utama untuk -syn monoubiquitinated, sedangkan jalur macroautophagy mendegradasi a-syn deubiquitinated [89,90]. Dalam PD, oleh karena itu, baik mitokondria dan lisosom memainkan peran penting (Gambar 3). 3.4.1.Peran Mitophagy di PD

Sebagai organel penghasil energi, mitokondria merupakan pusat dari beberapa penyakit neurodegeneratif, termasuk PD [91-95]. Beberapa penyelidikan mengungkapkan bahwa mutasi genetik yang terkait dengan PD (misalnya, PRKN, PINK1, dan lain-lain) juga terkait erat dengan cacat mitokondria, termasuk cacat pada mitofag (Tabel 2) [9]. Jenis kerusakan yang ditimbulkan pada mitokondria secara alami tergantung pada jenis a-syn (membentuk agregat atau tidak, dihasilkan dari bentuk SNCA yang bermutasi atau asli). Studi lebih lanjut menegaskan bahwa o-syn mempengaruhi interaksi membran terkait mitokondria dengan ER. Interaksi ini memainkan peran penting dalam mengatur pensinyalan Ca4 plus dan apoptosis. Selain itu, o-syn yang abnormal mengganggu peroksisom proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1-alpha, yang memainkan peran penting dalam biogenesis mitokondria dan dalam apoptosis. Disfungsi mitokondria dengan keterlibatan faktor-faktor yang berhubungan dengan a-syn telah dibahas secara komprehensif di tempat lain [9,97,98].

Gambar 3. Gangguan autofagi pada PD. Bentuk gangguan autophagy telah diamati pada PD. Mutasi genetik -syn terkait dengan gangguan proses autophagy. Banyak faktor, seperti faktor genetik, perdagangan mitokondria yang rusak, stres oksidatif, siklus ATP yang tidak berfungsi, dinamika mitokondria yang dideregulasi, dan perubahan mitogenesis yang mengganggu mitokondria yang sehat. Mitokondria yang rusak/tidak berfungsi memungkinkan PINK1 untuk merekrut PRKN, yang pada gilirannya mengaktifkan protein penting lainnya, seperti OPTN dan ubiquitin, Rab7, dan lainnya sehingga memulai proses kontrol kualitas, yaitu, mitofag. Fungsi Rab7 diatur oleh TBC1D15/17 (milik keluarga TBC dengan fungsi Rab-GAP), yang juga mengatur fungsi pembentukan dan target membran isolasi dengan menghubungkan silang dengan Fis1 dan MAP1LC3B. Langkah-langkah berurutan dari mitofag adalah pembentukan fagofor, pematangan menjadi mitoautofagosom, dan fusi mitoautofagosom dengan lisosom. Autophagy konvensional juga memainkan peran penting dalam (baik naif dan agregat) degradasi -syn. x-syn secara selektif mengikat reseptor pengenalan patogen, TLR-4, yang mengaktifkan jalur pensinyalan hilir setelah aktivasi NF-kB, untuk merangsang produksi SQSTM1/p62. SQSTM1 yang dihasilkan mengikat ke -syn yang diinternalisasi dan memulai proses autophagy. Disregulasi proses autophagy menyebabkan akumulasi -syn bersama SQSTM1. Selain mitofag dan makroautofagi, CMA juga secara selektif menurunkan -syn, yang mengandung motif mirip KFERQ. Penghambatan CMA selektif atau perubahan fungsi CMA mempengaruhi degradasi -syn. Singkatan yang tidak dijelaskan dalam teks: Fill, Mitochondrial fission 1 protein; GAP, protein pengaktif GTPase; IKK, IkB kinase; MyD88, protein diferensiasi myeloid 88; Rab, superfamili Ras dari protein G kecil; TBC, Tre-2/Bub2/Cdc16; TIRAP, protein adaptor reseptor Toll-interleukin 1.

Cacat pada jalur mitofag, terutama PARK2 (mutasi PRKN) dan PARK6 (mutasi PINK1), telah diusulkan sebagai penyebab utama PD familial. Dalam kondisi sehat, PINK1, yang terlokalisasi ke mitokondria, ditranslokasi ke dalam membran dalam mitokondria di mana ia terdegradasi. Dalam kondisi tertentu yang tidak diketahui, mitokondria menjadi rusak dan kehilangan potensial membran (Gambar 3). Ini mengarah pada aktivasi PINK1 dan perekrutan PRKN, yang membantu menginduksi mitofag saat bekerja pada protein membran mitokondria lainnya OPTN dan protein titik nuklir 52-kDa (NDP52)][62,119-124]. Mutasi PRKN adalah penyebab paling sering dari YOPD resesif autosomal, diikuti oleh mutasi pada PINK1. Di samping perannya dalam mitofag, PRKN memainkan peran penting dalam pemrosesan lipid dan ubiquitinasi GTPase Rab7, yang mengatur dinamika lisosom [125-128]. Defisiensi PRKN menghasilkan degenerasi neuronal DA pada tikus, dan fibroblas embrionik yang berasal dari tikus defisiensi PINK1-menunjukkan disfungsi lisosom [129]. Selain itu, mutasi pada PINK1 dan PRKN menyebabkan cacat pada proses mitofag [62]. Namun, penelitian belum menjelaskan mengapa PRKN tidak direkrut ke mitokondria di neuron DA dalam kondisi depolarisasi [130]. Konsekuensi dari disfungsi mitofag pada neuron adalah stres yang tidak terkontrol (yaitu, generasi spesies oksigen reaktif), yang menyebabkan kematian sel neuron. Sejalan dengan efek ini, menargetkan cacat mitofag mungkin bermanfaat pada PD. Telah ditunjukkan, misalnya, bahwa penghambat mitokondria deubiquitinase USP30, yang secara negatif mengatur mitofag yang dimediasi PRKN, secara selektif meningkatkan fluks mitofag, sehingga dapat menarik untuk pengembangan pendekatan terapi baru [131,132].

Selain efek utama mutasi PINK1 dan PRKN, mutasi SNCA telah dipelajari dalam konteks mitofag. -syn berinteraksi dengan protein Miro (protein adaptor membran mitokondria luar, berguna dalam motilitas mitokondria) dan mengganggu proses degradasi Miro, yang merupakan langkah penting dalam proses mitofag [133]. Studi pada tikus dan ragi yang menyimpan mutasi di SCNA mengkonfirmasi peran -syn dalam kematian neuron, melalui disfungsi mitokondria [134,135].

Faktor transkripsi faktor penambah miosit 2D (MEF2D) adalah regulator mitokondria penting lainnya (Tabel 2). Ini adalah faktor sentral dalam transmisi sinyal ekstraseluler dan aktivasi program genetik dalam menanggapi berbagai rangsangan di beberapa jenis sel, termasuk neuron. MEF2D adalah pengatur penting ekspresi gen IL-10, yang terlibat dalam kontrol negatif dari respon inflamasi mikroglial, dan mencegah sitotoksisitas yang dimediasi inflamasi[136]. Pengurangan ekspresi MEF2D secara langsung dikaitkan dengan penurunan kadar nikotinamida adenin dinukleotida dehidrogenase 6 (NADH) komponen kompleks mitokondria I. Analisis post-mortem sampel otak dari pasien PD mengungkapkan penurunan kadar MEF2D dan NADH [137].

Sejumlah mutasi genetik lainnya, termasuk defisiensi dalam faktor pemicu apoptosis mitokondria (AF) dan faktor transkripsi mitokondria A (TFAM; [138] yang mengganggu jalur endo-lisosom, juga mempengaruhi fisiologi dan fungsi mitokondria, yang menyebabkan misalnya gangguan mitofag, fosforilasi oksidatif disfungsional, dinamika mitokondria yang dideregulasi, perubahan mitogenesis, ketidakseimbangan kalsium, perubahan perdagangan mitokondria, dan induksi stres oksidatif (Tabel 2).Jalur autofagi independen PRKN terlibat dalam proses mitofag selektif melalui yang dimediasi reseptor, dimediasi lipid, dan ubiquitin ligase-mediated pathway [97.139.140]. Saat ini tidak diketahui sejauh mana jalur ini terkait dengan PD.

Artikel ini diambil dari Cells 2021, 10, 3547. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells