Mitokondria Astrosit dalam Cedera Materi Putih Bagian 4
Apr 25, 2024
Peran Mitokondria Astrosit dalam Interaksi Sel Glial dan Fungsi Materi Putih
Peran mitokondria yang disfungsional dalam fungsi sel glial, dan implikasinya terhadap homeostasis saraf dan fungsi materi putih, sebagian besar masih kurang dipahami. Salah satu alasan yang mendasarinya adalah kesalahan persepsi bahwa karena materi putih dan sel glial lebih tahan terhadap cedera dibandingkan neuron, maka sel-sel tersebut tidak mati atau mengalami cedera.
Disfungsi dalam Hubungannya dengan Memori Disfungsi, baik fisik maupun psikologis, dapat merusak memori. Sebab daya ingat merupakan bagian penting dari fungsi otak manusia, dan disfungsi merupakan tanda bahwa otak tidak berfungsi dengan baik.
Misalnya saja disfungsi fisik seperti kurang tidur, kurang gizi, kurang olah raga, dan lain-lain yang merupakan faktor-faktor yang mempengaruhi kesehatan fisik dan mental seseorang. Faktor-faktor tersebut dapat menyebabkan tubuh seseorang berada dalam kondisi terbebani dan tidak dapat pulih secara alami. Setelah tubuh terbebani, otak pun ikut terkena dampaknya. Akibatnya, disfungsi ini dapat menyebabkan ketidakmampuan berkonsentrasi, menilai, dan fleksibilitas, yang dapat memengaruhi daya ingat.
Gangguan psikologis antara lain kecemasan, depresi, stres, dll. Emosi tersebut dapat menimbulkan emosi negatif dan pikiran negatif. Ketika orang berada dalam emosi ini, otak memengaruhi koneksi neuron dan produksi dopamin, yang menyebabkan hilangnya ingatan.
Untuk memastikan kesehatan yang baik dan daya ingat yang lebih baik, kita perlu mempertahankan gaya hidup sehat yang mencakup makan sehat, tidur yang cukup, olahraga ringan, dan mengurangi stres. Ini membantu otak berfungsi lebih baik, meningkatkan memori dan fungsi kognitif, serta meningkatkan kualitas hidup dan kebahagiaan.
Singkatnya, kesehatan fisik dan mental yang baik adalah kunci menjaga daya ingat yang baik. Dengan menyesuaikan pola hidup dan mentalitas yang positif dan sehat, kita dapat mencegah dan mengatasi dampak negatif disfungsi dengan lebih baik serta menjaga otak kita tetap sehat dan efisien dalam bekerja. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena Cistanche deserticola merupakan bahan obat tradisional Tiongkok yang memiliki banyak khasiat unik, salah satunya meningkatkan daya ingat. Khasiat Cistanche deserticola berasal dari banyaknya bahan aktif yang dikandungnya, antara lain asam tanat, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat meningkatkan kesehatan otak dalam berbagai cara.
Klik tahu cara untuk meningkatkan daya ingat Anda
Memang benar, oligodendrosit, astrosit, dan mikroglia tidak mengalami degenerasi akibat gangguan fungsi mitokondria, karena mereka bergantung terutama pada glikolisis untuk menghasilkan energi dan memiliki kapasitas antioksidan yang lebih tinggi dibandingkan neuron. Namun, oligodendrosit, akson, dan mielin mengalami kerusakan jangka panjang akibat perubahan sinyal Ca2+, inflamasi, dan stres oksidatif, sehingga mengakibatkan gangguan fungsi white matter.
Selain itu, bukti terbaru menyoroti peran metabolisme dan sinyal mitokondria dalam fungsi sel glial dan dukungan saraf di dekatnya. Tabel 1 memberikan gambaran temuan utama mengenai peran mitokondria astrosit dalam kondisi fisiologis, patofisiologis, atau penuaan.
Astrosit dan oligodendrosit berasal dari ektoderm embrio, sedangkan mikroglia berasal dari mesoderm dan masuk ke otak vertebrata selama embriogenesis. Kemajuan teknik penghitungan telah menunjukkan bahwa meskipun rasio keseluruhan neuron terhadap sel glial bervariasi antar wilayah berbeda di otak, rasio ~1:1 glia terhadap neuron terdapat di seluruh otak manusia [170].
Oligodendrosit bertanggung jawab atas mielinisasi akson, menyediakan akson dengan "mantel isolasi" yang meningkatkan konduksi impuls saraf yang diinterupsi secara berkala oleh segmen internodal mielin yang dipisahkan oleh celah (nodus Ranvier) [171].
Oligodendrosit ditemukan di materi abu-abu dan materi putih, tetapi mereka merupakan sebagian besar dari semua sel di materi putih. Sel mikroglial adalah makrofag residen yang didistribusikan ke seluruh sistem saraf pusat (SSP) (172).
Sebagai sel imun bawaan, mikroglia diaktifkan oleh infeksi, cedera jaringan, atau xenobiotik. Setelah aktivasi, mikroglia menarik kembali perluasan sitoplasmanya dan bermigrasi ke lokasi cedera, tempat mikroglia berproliferasi dan menjadi sel penyaji antigen. Pada astrosit, stimulasi IFN meningkatkan ekspresi MHCII, sementara endositosis dihambat untuk memperpanjang retensi permukaan antigen [173].
Sel degenerasi fagositosis mikroglia bertindak sebagai sumber faktor imunoregulasi dan neuromodulator seperti sitokin, kemokin, dan faktor neurotropik. Mikroglia dapat diaktifkan oleh reseptor permukaan sel untuk endotoksin, sitokin, kemokin, protein yang salah lipatan, faktor serum, dan ATP. Meskipun aktivasi ringan merupakan respon imun adaptif utama, aktivasi terus menerus atau aktivasi mikroglia yang berlebihan diperkirakan berkontribusi terhadap degenerasi saraf [174-176].
Meskipun ada laporan apoptosis pada astrosit dan mikroglia dalam kondisi percobaan yang berbeda, hanya ada sedikit informasi mengenai hilangnya atau degenerasi sel glial yang berkaitan dengan kelainan pada manusia. Sebaliknya, oligodendrosit diketahui mengalami degenerasi pada kelainan demielinasi seperti multiple sclerosis dan dipengaruhi secara langsung atau tidak langsung oleh sebagian besar penyakit. kelainan yang diketahui pada SSP termasuk iskemia, trauma, dan degenerasi saraf.
Eksitotoksisitas glutamat/Ca2+, peradangan (sitokin), dan stres oksidatif merupakan pemicu umum cedera oligodendrosit pada situasi patologis ini. Kandungan lemak dan zat besi yang tinggi pada oligodendrosit juga membuatnya rentan terhadap kerusakan oksidatif yang disebabkan oleh sitokin (177).
Yang penting, respirasi/metabolisme mitokondria tampaknya terutama terlibat dalam diferensiasi oligodendrosit, sementara glikolisis tampaknya cukup untuk mempertahankan oligodendrosit pasca-myelinisasi (berdiferensiasi) [178]. Oleh karena itu, gangguan demielinasi yang terkait dengan disfungsi mitokondria tampaknya terutama terkait dengan peningkatan kerusakan oksidatif dan perubahan metabolisme Asam Lemak Bebas (FFA), namun tidak terkait dengan kegagalan energi [179-181].
Disfungsi mitokondria glial dapat merusak fungsi materi putih dan dapat memicu serta berperan dalam berbagai penyakit neurodegeneratif. Pola pensinyalan Ca2+ mitokondria dan kapasitas untuk memulai dan berkontribusi terhadap peradangan dan stres oksidatif bersama-sama mencakup mekanisme cedera utama yang berkontribusi terhadap berbagai patologi penyakit. Namun, sangat sedikit yang diketahui tentang dampak homeostasis Ca2+ mitokondria pada sinyal glial.
Seperti pada tipe sel lainnya, inastrosit dan oligodendrosit mitokondria fungsional mengatur gelombang Ca2+ yang dihasilkan oleh aktivasi reseptor inositol1,4,5-trifosfat (IP3) (IP3R) dan pelepasan Ca{{6} } dari endoplasmakretikulum (ER) [182–184]. Ca mitokondria2+ juga telah terbukti mengatur pelepasan vesikularglutamat dari astrosit, yang memodulasi komunikasi sinaptik dan rangsangan [185].
Akumulasi Ca2+ di mitokondria juga memodulasi fosforilasi oksidatif dan produksi energi. Pelepasan Ca2+ dari ER menstimulasi produksi energi yang bergantung pada mitokondria pada astrosit [186]. Sebuah laporan baru-baru ini menunjukkan bahwa pelepasan Ca2+ melalui NCX digabungkan dengan entri Ca2+ yang dioperasikan dengan penyimpanan (dipicu oleh penipisan Ca2+ dari penyimpanan ER) dan mengatur proliferasi astrosit dan pelepasan glutamat eksitotoksik [72, 187, 188].
Oleh karena itu, mitokondria tidak hanya mengatur akumulasi dan dinamika Ca2+, tetapi juga pelepasannya. Analisis ultrastruktur telah mengungkapkan bahwa mitokondria astrosit materi putih lebih memanjang dibandingkan mitokondria astrosit materi abu-abu [189], namun bagaimana hal ini berkontribusi interaksi dan fungsi sel-ke-sel masih belum dieksplorasi.
Perhatikan bahwa selain dampak lokalnya, jaringan astrosit dapat memperburuk dan menyebarkan sinyal Ca{0}} mitokondria menjauh dari pusat cedera, merekrut lebih banyak sel dan berkontribusi terhadap perkembangan penyakit neurodegeneratif pada materi putih.
Telah ditetapkan bahwa disfungsi mitokondria memicu respons inflamasi terutama karena perubahan metabolisme mikroglial mitokondria setelah aktivasi. Akibatnya, aktivasi klasik mikroglia (fenotipe mirip M1-) baru-baru ini dilaporkan disejajarkan dengan peralihan metabolik dari OXPHOS mitokondria ke glikolisis yang meningkatkan fluks karbon ke Jalur Pentosa Fosfat (PPP) [190–192].
Menariknya, penghambatan aktivitas kompleks I mengaktifkan sel mikroglial [193–195], sementara gangguan fisi mitokondria mengurangi produksi sinyal pro-inflamasi [196]. Induksi fenotip mirip M2- tidak menghasilkan perubahan yang dapat diamati pada oksigen mitokondria. konsumsi atau produksi laktat [191]. Namun, racun mitokondria seperti 3-asam nitro propionat dan rotenon mengganggu transisi ke fenotip mirip M2-yang diinduksi oleh IL-4 [197].
Hasil ini menunjukkan bahwa disfungsi mitokondria pada mikroglia dapat memperburuk fenotip M1 pro-inflamasi dan mengakibatkan pelepasan sitokin pro-inflamasi neurotoksik, dan meningkatkan pembentukan ROS/RNS (198). Sitokin pro-inflamasi yang dilepaskan dari mikroglia juga “mengaktifkan” astrosit, yang mungkin juga menghasilkan TNF untuk mempotensiasi aktivasi mikroglia. Peradangan adalah penyebab utama sebagian besar gangguan neurologis.
Akibatnya, kultur mikroglia dan astrosit menghasilkan lebih banyak faktor neurotoksik dibandingkan jenis sel yang diaktifkan saja [199]. Apakah astrosit dapat diaktifkan tanpa adanya mikroglia masih belum jelas karena sebagian besar penelitian yang menggunakan kultur primer astrosit juga mengandung setidaknya 5% mikroglia yang secara signifikan berkontribusi terhadap aktivasi astrosit [200, 201].
Peningkatan resistensi terhadap kerusakan oksidatif pada astrosit diamati meskipun mitokondria astrosit memiliki kekurangan respirasi mitokondria dan peningkatan pembentukan ROS jika dibandingkan dengan neuron (202). Menariknya, sebuah studi perbandingan menunjukkan bahwa astrosit lebih tahan terhadap kerusakan oksidatif dibandingkan mikroglia atau oligodendrosit [203].
Astrosit mengandung antioksidan endogen dan sistem antioksidan yang lebih tinggi yang mencakup NADPH dan G6PD (glukosa-6-fosfat dehidrogenase). Pentingnya astrosit untuk homeostasis redoks saraf ditetapkan oleh penelitian terbaru yang menunjukkan bahwa penipisan astrosit secara kondisional menyebabkan cedera saraf akibat stres oksidatif (204).
Studi ini menimbulkan pertanyaan tentang apa peran mitokondria dalam homeostasis redoks pada astrosit dan neuron. Hilangnya GSH akibat ekspornya ke neuron atau karena detoksifikasi elektrofil diperkirakan akan mendorong astrosit untuk mengisi kembali prekursor GSH. Menariknya, penipisan GSH meningkatkan regulasi aktivitas mitokondria pada astrosit [205], namun mekanisme pasti yang mengatur fenomena ini masih belum jelas.
Tinjauan singkat tentang peran mitokondria dalam fungsi sel glial yang mencakup metabolisme, homeostasis redoks, pensinyalan Ca2+, peradangan, dan kematian sel, dengan jelas menunjukkan pentingnya kesehatan mitokondria dalam sel glial dan relevansinya dengan fungsi saraf. Namun, tinjauan ini juga menyoroti terbatasnya pemahaman kita tentang fungsi mitokondria dalam sel glial dan perlunya penyelidikan lebih lanjut di bidang yang berkembang pesat ini.
Masih banyak pertanyaan yang harus dijawab mengenai peran mitokondria dalam gangguan neurologis, menunjukkan bahwa inilah saatnya untuk memikirkan kesehatan dan disfungsi mitokondria dalam konteks yang lebih inklusif di luar sel saraf. Telah menjadi jelas bahwa mtPTP mitokondria memainkan peran kunci dalam berbagai macam penyakit manusia yang patologi umumnya mungkin didasarkan pada disfungsi mitokondria yang dipicu oleh Ca2+ dan diperkuat oleh stres oksidatif [206].
Spesies oksigen reaktif menyebabkan degenerasi aksonal dan penurunan transportasi aksonal, menyebabkan distrofi aksonal dan degenerasi saraf termasuk penyakit Alzheimer [207], sklerosis lateral amiotrofik [208], penyakit Parkinson [209], dan penyakit Huntington [210].
Mengingat pentingnya transpor aksonal untuk menjaga integritas aksonal, secara mengejutkan hanya sedikit yang diketahui tentang bagaimana stres oksidatif mempengaruhi transpor aksonal, dan apakah hal ini berkontribusi terhadap efek merusak dari peningkatan kadar ROS. Kemajuan terbaru yang menyelidiki inhibitor molekul kecil untuk mtPTP mewakili senyawa dengan nilai terapeutik yang tinggi. sejak aktivasi dan pembukaan mtPTP menjadi target bersama untuk banyak penyakit [206].
Akibatnya, pencarian terapi molekul kecil yang ditargetkan untuk beberapa penyakit manusia yang paling luas dan menantang secara terapeutik, seperti multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, Penyakit Huntington, dan stroke semakin maju.
Misalnya, cedera iskemia-reperfusi adalah kelainan utama di mana pembukaan mtPTP memainkan peran penting dalam kerusakan iskemik pada jaringan apa pun, yang paling menonjol pada kerusakan iskemik pada jantung dan otak. Eksitotoksisitas, yang merupakan jalur utama cedera reperfusi iskemia, ditandai dengan masuknya Ca{2}} secara berlebihan ke dalam neuron yang terutama dipicu oleh aktivasi glutamat dan reseptor NMDA yang menginduksi pembukaan mtPTP.
Penyakit Alzheimer adalah bentuk cacat mental paling umum pada lansia dan penggabungan berbagai mekanisme yang menyebabkan dishomeostasis Ca2+ mengaktifkan mtPTP, memulai apoptosis neuron dan sel di sekitarnya.
Neuron dopaminergik sangat bergantung pada saluran Ca2+ tipe-L yang bergantung pada tegangan untuk aktivitas pacu jantung independen dan pelepasan dopamin tonik [211]. Akibatnya, sel-sel ini sangat rentan terhadap gangguan pada kapasitas buffering Ca2+ di mitokondria, yang menyebabkan pembukaan mtPTP pada pasien Parkinson. Penyakit Huntington, kelainan genetik progresif yang mengakibatkan gangguan motorik, kognitif, dan kejiwaan yang disebabkan oleh mutasi pada gen yang mengkode huntertin (Htt) yang pada akhirnya menyebabkan kematian di masa dewasa, adalah contoh lain yang tampaknya melibatkan cacat mitokondria yang bergantung pada mtPTP dalam patogenesisnya.
Pada sklerosis lateral amiotrofik, neuron motorik yang terkena menunjukkan pembengkakan dan fragmentasi mitokondria, dan Ca2+ mitokondria menginduksi depolarisasi membran abnormal yang menyebabkan pembukaan mtPTP.
Sklerosis multipel adalah penyakit paling umum yang melumpuhkan orang dewasa muda dan paruh baya, dan degenerasi aksonal merupakan bagian penting dari patogenesis MS dan merupakan faktor penentu utama kecacatan permanen. Kelebihan Ca2+ aksoplasma didorong oleh ketidakseimbangan ion dan ROS. menyebabkan disfungsi tomitokondria dan mengakibatkan pembukaan patologis PTP, yang pada akhirnya mungkin penting untuk degenerasi aksonal pada MS [211].
Oleh karena itu, ada daftar panjang patologi manusia di mana inhibitor mtPTP mungkin memainkan peran penting. Perhatikan bahwa kontribusi disfungsi mitokondria secara konvensional dikaitkan dengan neuron dan akson.
Pentingnya interaksi glia-akson dalam hal metabolisme, sinyal, dan fungsi kini diakui, namun pertanyaan mengenai apa peran mitokondria astrosit dalam patogenesis penyakit ini saat ini masih belum terjawab. Penelitian di masa depan yang menjawab pertanyaan-pertanyaan ini akan mengungkap pemahaman yang lebih baik tentang penyakit neurodegeneratif dan mengidentifikasi target terapi baru.
Ucapan Terima Kasih
Pekerjaan ini didukung oleh hibah dari National Institute of Aging (NIA, AG033720) dan National Institute of Neurological Diseases (NINDS, NS094881) kepada SB. Kami berterima kasih kepada Dr. Chris Nelson yang telah membantu mengedit makalah ini.
Referensi
1. Verkhratsky A, Nedergaard M (2018) Fisiologi Astroglia. Fisiol Wahyu 98:239–389. 10.1152/physrev.00042.2016 [PubMed: 29351512]
2. Zonta M, Angulo MC, Gobbo S, Rosengarten B, Hossmann KA, Pozzan T, Carmignoto G (2003) Sinyal neuron-ke-astrosit sangat penting dalam kontrol dinamis mikrosirkulasi otak. NatNeurosci 6:43–50. 10.1038/nn980 [PubMed: 12469126]
3. Iadecola C, Nedergaard M (2007) Regulasi glial mikrovaskular serebral. Nat Neurosci10:1369–1376. 10.1038/nn2003 [PubMed: 17965657]
4. Takano T, Tian GF, Peng W, Lou N, Libionka W, Han X, Nedergaard M (2006) Kontrol aliran darah otak yang dimediasi astrosit. Nat Neurosci 9:260–267. 10.1038/nn1623 [PubMed: 16388306]
5. Chesler M, Kaila K (1992) Modulasi pH oleh aktivitas saraf. Tren Ilmu Saraf 15:396–402.10.1016/0166-2236(92)90191-a [PubMed: 1279865]
6. Han X, Chen M, Wang F, Windrem M, Wang S, Shanz S, Xu Q, Oberheim NA, Bekar L, BetstadtS, Silva AJ, Takano T, Goldman SA, Nedergaard M (2013) Pencangkokan otak depan oleh glialprogenitor manusia sel meningkatkan plastisitas sinaptik dan pembelajaran pada tikus dewasa. Sel Induk Sel 12:342–353.10.1016/j.stem.2012.12.015 [PubMed: 23472873]
7. Wang DD, Bordey A (2008) Pengembaraan astrosit. Prog Neurobiol 86:342–367. 10.1016/j.pneurobio.2008.09.015 [PubMed: 18948166]
8. Belanger M, Allaman I, Magistretti PJ (2011) Metabolisme energi otak: fokus pada kerja sama astrosit-neuronmetabolik. Metab Sel 14:724–738. 10.1016/j.cmet.2011.08.016 [PubMed: 22152301]
9. Brown AM, Tekkok SB, Ransom BR (2002) Hipoglikemia dan white matter: patofisiologi cedera akson dan peran glikogen. Diabetes Nutr Metab 15:290–293 diskusi 293–294 [PubMed:12625471]
For more information:1950477648nn@gmail.com
