Menilai Hubungan Antara Protein C-reaktif Sensitivitas Tinggi Dan Fungsi Ginjal Menggunakan Pengacakan Mendel dalam Studi J-MICC Berbasis Komunitas Jepang

ABSTRAK

Latar Belakang: Peradangan diduga afaktor risiko penyakit ginjal. Namun, apakah status inflamasi merupakan penyebab atau akibat daripenyakit ginjal kronismasih kontroversial. Kami bertujuan untuk menyelidiki hubungan sebab akibat antaraprotein C-reaktif sensitivitas tinggi(hs-CRP) danperkiraan laju filtrasi glomerulus(eGFR) menggunakan pendekatan pengacakan Mendel (MR).

Metode:Sebanyak 10.521 peserta Studi Kelompok Kolaboratif Multi-institusi Jepang dianalisis dalam penelitian ini. Kami menggunakan pendekatan MR dua sampel (inverse-variance Weighted (IVW), Weighted Median (WM), dan metode MR-Egger) untuk memperkirakan pengaruh hs-CRP yang ditentukan secara genetik terhadap fungsi ginjal. Kami memilih empat dan tiga polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) terkait hs-CRP sebagai dua variabel instrumental (IV): IVCRP dan IVAsian, berdasarkan SNP yang sebelumnya diidentifikasi pada populasi Eropa dan Asia. IVCRP dan IVAsian menjelaskan masing-masing 3,4% dan 3,9% variasi hs-CRP.Hasil:Dengan menggunakan IVCRP, hs-CRP yang ditentukan secara genetik tidak berhubungan secara signifikan denganeGFRdalam metode IVW dan WM (perkiraan kenaikan per 1 unit ln(hs-CRP), 0.000; interval kepercayaan 95% [CI], −0.{{ 7}}19 hingga 0.020 dan −0.003; 95% CI, −{{23 }}.019 hingga 0.014, masing-masing). Untuk IVAsian, kami menemukan hasil serupa menggunakan metode IVW dan WM (perkiraan, 0.005; 95% CI, −0.{{44} }20 hingga 0,010 dan −0,004; 95% CI, masing-masing −0,020 hingga 0,012). Metode MR-Egger juga tidak menunjukkan hubungan sebab akibat antara hs-CRP dan eGFR (IVCRP: −0.008; 95% CI, −0.058 hingga 0.042; IVAsian: 0.001; 95% CI, −0.036 hingga 0.036).

Kesimpulan:Analisis MR dua sampel kami dengan infus berbeda tidak mendukung efek kausal hs-CRP pada eGFR.

Kata kunci: hs-CRP; eGFR; Studi pengacakan Mendel;epidemiologi genetik; peradangan

KLIK DI SINI UNTUK MENDAPATKAN EKSTRAK CISTANCHE ORGANIK ALAMI DENGAN 25% ECHINACOSIDE DAN 9% ACTEOSIDE UNTUK FUNGSI GINJAL

Layanan Pendukung Wecistanche-Ekspor cistanche terbesar di Cina:

Surel:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Telp:+86 15292862950

Belanja Untuk Detail Spesifikasi Lebih Lanjut:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

PERKENALAN

Peradangan sistemik dianggap sebagai salah satunyafaktor risiko penyakit kronis yang umum, termasukdiabetes mellitus,1 hipertensi,2 penyakit kardiovaskular,3 danpenyakit ginjal kronis(CKD).4 Umumnya,protein C-reaktif(CRP) telah digunakan sebagai biomarker peradangan sistemik dalam penelitian klinis dan dasar. Meskipun penelitian longitudinal sebelumnya telah meneliti hubungan antara kadar CRP dan CKD pada populasi yang berbeda, bukti hubungan sebab akibat dari hubungan ini masih kontroversial.5–7 Namun, beberapa peneliti menunjukkan efek fungsi biologis yang berorientasi pada CRP pada fungsi ginjal.8, 9 Seorang peneliti juga telah menerbitkan meta-analisis yang menyatakan bahwa suplementasi vitamin D dapat menurunkan kadar CRP dalam sirkulasi.10 Secara keseluruhan, penelitian-penelitian ini menunjukkan bahwa intervensi pada CRP dapat membantu meningkatkan fungsi ginjal.

Dalam beberapa tahun terakhir,Pengacakan MendelPendekatan (MR) telah menarik banyak perhatian dalam epidemiologi genetik. Keuntungan terbesar dari metode ini adalah menyelidiki hubungan sebab akibat antara paparan (X) dan hasil (Y) dari kumpulan data observasi yang menggunakan varian genetik sebagai variabel instrumental (G: IV).11 Perkembangan analisis MR terjadi secara berurutan setelahr mengidentifikasi polimorfisme nukleotida tunggal(SNP) dalam studi asosiasi genom-lebar (GWAS). Seperti hasil kesehatan lainnya, GWAS sebelumnya mengidentifikasi SNP yang terkait dengan kadar CRP, termasuk gen CRP di kromosom 1.12,13 Menariknya, diketahui bahwa kadar CRP serum dipengaruhi oleh polimorfisme genetik,14 yang menunjukkan bahwa SNP yang terkait dengan kadar CRP mungkin mencerminkan paparan jangka panjang terhadap=tingkat CRP yang lebih tinggi. Oleh karena itu, SNP yang dikaitkan dengan kadar CRP serum cocok untuk infus untuk menyelidiki hubungan sebab akibat antara CRP dan beberapa kondisi patofisiologis, dan digunakan dalam penelitian MR sebelumnya pada orang dewasa di negara-negara Eropa.15–17

Di negara-negara Asia, penelitian kohort berskala besar telah mengumpulkan genom manusia dan melakukan genotipe dalam beberapa dekade terakhir. Beberapa peneliti melakukan GWAS dan menemukan lokus baru yang terkait dengan tingkat CRP pada populasi Asia.18–20 Penelitian ini memungkinkan peneliti untuk melakukan penelitian MR menggunakan SNP terkait CRP pada populasi Asia, yang tampaknya penting dalam kaitannya dengan perbedaan etnis. Oleh karena itu, kami menyelidiki apakah kadar hs-CRP yang ditentukan secara genetis menggunakan dua infus berbeda, berdasarkan SNP yang diidentifikasi pada populasi Eropa dan Asia, mempunyai hubungan sebab akibat denganfungsi ginjalpada populasi Jepang menggunakan pendekatan MR.

METODE

Subyek studi

The study subjects were participants of the Japan Multi-institutional Collaborative Cohort (J-MICC) Study which was conducted in 14 study areas throughout Japan. The purpose of the J-MICC study was to find out the risk factors of cancer and other diseases by examining the relationship between genetic variants, lifestyle habits, blood components, and disease. The eligibility for the J-MICC Study was adults aged 35–69 years living in each study area. The details of the J-MICC Study have been described previously elsewhere and the latest information is available on its website (http:==www.jmicc.com).21,22 The selection process of participants is shown in Figure 1. From the genotyped 14,539 subjects, 26 samples with inconsistent sex information between the questionnaire and an estimate from genotype were excluded. The identity-by-descent method implemented in the PLINK 1.9 software (https:==www.cog-genomics.org=plink2) identified 388 relative pairs (pi-hat >0.1875) and one sample of each pair was excluded. Principal component analysis with a 1,000 Genomes reference panel (phase 3) (http:==www. international genome.org= category=phase-3=) detected 34 subjects whose estimated ancestries were outliers from the Japanese population. The 34 samples were excluded. Among all the remaining 14,091 samples, five subjects withdrew their consent to participate, leaving 14,086 subjects for the final analyses. Of these, the values of serum hs-CRP were available only at three study sites. Therefore, we decided to use a two-sample MR study design, rather than a single sample MR for a smaller dataset. We divided the participants into two groups; 1) 2,503 participants (available for hs-CRP) and 2) 12,501 participants (non-overlapping participants), which are by a basic principle of two-sample MR (nonoverlapping populations with the same ethnicity, similar sex, and age distribution).23 After excluding participants who had an extremely high value for hs-CRP (hs-CRP >3.0 mg=dL, n = 828) and eGFR (eGFR >120 mL=min=1.73 m2, n=3,647), dan lebih rendah dari batas kuantifikasi hs-CRP (n=8), total 10.521 orang Jepang (1.667 untuk hubungan genetik dengan hs-CRP [disebut sebagai kumpulan data CRP] dan 8.854 untuk hubungan genetik dengan eGFR [disebut sebagai kumpulan data eGFR]) dianalisis dalam dua sampel MR penelitian ini. Persetujuan tertulis diperoleh dari semua peserta penelitian ini. Studi J-MICC dilakukan dengan mematuhi pedoman Etika untuk Penelitian Genom Manusia dan Pengurutan Genetik. Prosedur penelitian ini telah disetujui oleh Komite Peninjau Etika dari Fakultas Kedokteran Universitas Nagoya (939-14), Pusat Kanker Aichi, dan semua lembaga penelitian. Kami melakukan analisis menggunakan kumpulan data versi 20190728.

Pengukuran hs-CRP dan eGFR

Sampel serum dikumpulkan dari semua peserta. Kami mengukur hs-CRP menggunakan nefelometri yang disempurnakan dengan lateks. Kreatinin serum diukur menggunakan metode enzimatik. Beberapa lembaga mengukur kreatinin serum menggunakan metode Jaffe dan kemudian mengubahnya menjadi nilai yang setara dengan metode enzimatik. eGFR dihitung menggunakan persamaan Jepang yang diusulkan oleh Perkumpulan Nefrologi Jepang: eGFR (mL= min=1.73 m2 )=194 × kreatinin serum (mg=dL) −1.{{10}}94 × usia−0,287 (× 0,739 untuk wanita).24

Pemilihan variabel instrumental

Daftar kandidat SNP untuk IV ditunjukkan pada tabel 1. Pertama, kami memilih empat SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864, ​​dan rs1800947) dalam gen CRP yang digunakan sebagai IV dalam penelitian MR sebelumnya.15 Dalam penelitian ini, SNP ini dipilih sebagai subset minimum untuk mendapatkan keragaman pada gen CRP pada populasi Eropa dan disebut IVCRP. Selanjutnya, kami menganggap perlunya memilih SNP dan mengembangkan infus asli pada populasi Asia karena IVCRP dikembangkan berdasarkan SNP yang diidentifikasi pada orang keturunan Eropa. Oleh karena itu, kami mencari kata 'CRP' di katalog GWAS (https:==www.ebi.ac.uk= gwas=), dan mempersempit penelitian berdasarkan kriteria berikut: 1) penelitian yang dilakukan pada populasi Asia, dan 2) penelitian dengan fase penemuan dan replikasi. Setelah seleksi berbasis web, akhirnya kami memilih 13 SNP. Untuk 151233628, karena kualitas imputasi yang rendah (MAF<0.05 and r2 < 0.3), this SNP was not included in the original J-MICC dataset. Of the remaining 12 SNPs, 6 SNPs (rs12133641, rs9375813, rs2097677, rs79802086, rs2393791, and rs1169284) were excluded because these SNPs were not significantly associated with hs-CRP in our dataset (P > 0.0042 = 0.05=12). Next, rs814295 (GCKR) and rs429358 (APOE) were likely to have pleiotropic effects on kidney function. rs3093059 was excluded due to the high linkage disequilibrium (LD) with rs3093068 in the CRP dataset (r2 > 0.9). Finally, three SNPs (rs30933068, rs7553007, and rs7310409) were included in our analysis and were called as IVAsian (Table 2).

Analisis statistik

To confirm the cross-sectional association between hs-CRP and eGFR, multiple linear regression analysis was performed with adjustments for sex, age, and study sites. We performed two-sample MR approaches after dividing the participants into two datasets (CRP and eGFR datasets) as described above. Methods for two-sample MR were different from the one-sample MR method, which was described in previous methodological papers.25–27 The inversevariance weighted method (IVW) is a conventional approach to estimating a causal effect on a study outcome from different studies in meta-analysis.25 In the setting of MR analysis, the IVW method can provide a combined estimate weighted using the inverse variances of the causal effect of per-allele. However, this method can be biased when a genetic variant violates the assumptions of MR (eg, pleiotropic effect).27 Therefore, we also performed two other methods (the weighted median (WM) and the MR-Egger method) which can provide consistent estimates even under the weaker assumption.25 The MR-Egger analysis is also useful to detect either both directional pleiotropy or violation of the Instrument Strength Independent of Direct Effect (InSIDE) assumption. Additionally, the F-statistic was calculated for each IV from linear regression analyses to test whether IVs are strongly associated with exposure (referred to as relevance assumption).28 We performed linear regression analyses using the lm function in R and included all SNPs used in each IV in models. An arbitrary threshold of F-statistic >10 digunakan untuk menghindari penggunaan instrumen genetik yang lemah dalam penelitian ini.29 Semua analisis statistik dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak R versi 3.5.0 (R Foundation for Statistical Computing, Wina, Austria). Secara khusus, paket R "Pengacakan Mendelian" digunakan untuk analisis MR dua sampel.30