Tingkat Latihan yang Sesuai Melemahkan Disbiosis Usus Dan Peningkatan Asam Valeriat Untuk Meningkatkan Neuroplastisitas Dan Fungsi Kognitif Setelah Operasi pada Tikus Bagian 1

Disfungsi kognitif pasca operasi (POCD) mempengaruhi hasil jutaan pasien setiap tahunnya. Penuaan merupakan faktor risiko POCD. Di sini, kami menunjukkan bahwa disfungsi pembelajaran dan memori yang disebabkan oleh operasi pada tikus dewasa.

Dalam pengobatan modern, pembedahan adalah metode pengobatan yang sangat umum dan diperlukan untuk banyak penyakit. Namun, beberapa pasien akan mengalami disfungsi kognitif pasca operasi, yang merupakan masalah yang menyusahkan bagi beberapa pasien.

Disfungsi kognitif pasca operasi mengacu pada gangguan memori, perhatian, dan kemampuan berpikir yang terjadi setelah operasi. Kondisi ini jarang terjadi pada orang muda namun lebih sering terjadi pada orang tua. Disfungsi kognitif pasca operasi memang menimbulkan ketidaknyamanan dalam hidup, namun bukan berarti pasien perlu merasa frustasi atau kecewa.

Meskipun disfungsi kognitif pasca operasi akan mempengaruhi ingatan pasien sampai batas tertentu, ada banyak cara untuk membantu pasien meringankan kondisi ini. Pertama, pasien dapat mencapai hasil yang lebih baik dengan berkomunikasi dengan dokternya dan mengikuti rekomendasi pengobatannya. Kedua, pasien dapat meningkatkan kemampuan kognitifnya melalui olahraga yang tepat, seperti membaca, menulis, mendengarkan musik, dll. Selain itu, kebiasaan tidur dan makan yang normal juga dapat membantu memulihkan ingatan.

Terakhir, pasien perlu menjaga sikap positif dan sikap optimis. Disfungsi kognitif pasca operasi bukanlah titik akhir. Selama pasien terus menjalani pengobatan dan latihan, daya ingat pasien akan berangsur pulih. Oleh karena itu, kita tidak boleh terlalu khawatir dan mengeluh, namun hendaknya kita memperkuat rasa percaya diri dan yakin bahwa kita mampu mengatasi kesulitan dan menghadapi masa depan dengan percaya diri. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan, karena Cistanche deserticola merupakan bahan obat tradisional Tiongkok yang memiliki banyak khasiat unik, salah satunya meningkatkan daya ingat. Khasiat Cistanche deserticola berasal dari berbagai bahan aktif yang dikandungnya, antara lain asam tanat, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat meningkatkan kesehatan otak melalui berbagai jalur.

Klik tahu meningkatkan memori jangka pendek

Transplantasi kotoran dari tikus yang dioperasi tetapi tidak dari tikus kontrol menyebabkan gangguan pembelajaran dan memori pada tikus yang tidak dioperasi. Latihan intensitas rendah meningkatkan pembelajaran dan memori pada tikus yang dioperasi. Olahraga melemahkan peradangan saraf akibat operasi dan menurunkan keanekaragaman mikrobiota usus. Efek olahraga ini terjadi pada tikus yang tidak berolahraga yang menerima kotoran dari tikus yang berolahraga.

Olahraga mengurangi asam valerat, produk mikrobiota usus, dalam darah. Asam valerat memperburuk peradangan saraf, pembelajaran, dan memori pada tikus yang berolahraga dengan pembedahan. Efek hilir dari olahraga termasuk mengurangi penurunan faktor pertumbuhan, mempertahankan astrosit dalam bentuk fenotip A2 yang mungkin melalui penurunan sinyal C3, dan meningkatkan neuroplastisitas.

Mirip dengan hasil dari tikus dewasa, pembelajaran yang dilemahkan oleh olahraga dan gangguan memori pada tikus tua yang menjalani operasi. Tikus tua yang menerima kotoran dari tikus tua yang berolahraga memiliki pembelajaran dan memori yang lebih baik dibandingkan tikus tua yang menerima kotoran tikus tua. Pembedahan meningkatkan asam valerat darah. Asam valerat memblokir efek latihan pada pembelajaran dan memori pada tikus operasi lama.

Latihan menstabilkan mikrobiota usus, mengurangi peradangan saraf, melemahkan penurunan faktor pertumbuhan, dan menjaga neuroplastisitas pada tikus tua yang menjalani operasi. Hasil ini memberikan bukti langsung bahwa perubahan mikrobiota usus berkontribusi terhadap perkembangan POCD. Asam valerat merupakan mediator efek ini dan merupakan target potensial bagi kesehatan otak. Latihan intensitas rendah menstabilkan mikrobiota usus di hadapan gangguan, seperti pembedahan.

HIGHLIGHT

Olahraga mengurangi peradangan saraf pasca operasi dan gangguan kognisi dan neuroplastisitas.

Olahraga menurunkan perubahan mikrobiota usus dan asam valerat meningkat setelah operasi.

Efek olahraga terhadap perubahan yang disebabkan oleh pembedahan dapat ditransfer melalui transplantasi tinja.

Asam valerat menghalangi efek menguntungkan dari olahraga.

PERKENALAN

Disfungsi kognitif pasca operasi (POCD) mempengaruhi jutaan pasien setiap tahun di Amerika Serikat dan berhubungan dengan peningkatan angka kematian dan biaya rawat inap [1-4]. Usia lanjut merupakan faktor risiko independen untuk POCD [1, 2, 5]. Saat ini, mekanisme POCD belum sepenuhnya dipahami dan intervensi efektif untuk mengurangi POCD belum teridentifikasi. Peradangan saraf telah tersirat dalam perkembangan POCD [6, 7].

Pembedahan pada jaringan atau organ perifer dapat menyebabkan peradangan sistemik, yang kemudian ditransmisikan ke otak menyebabkan peradangan saraf yang menyebabkan POCD [8, 9]. Mikrobiota usus terlibat dalam mengatur peradangan [10]. Menariknya, perubahan keragaman mikrobiota usus dan area dysbiosis berhubungan dengan disfungsi pembelajaran dan memori setelah operasi pada hewan [11, 12].

Hewan yang diberi probiotik meningkatkan fungsi kognitifnya [13]. Namun, bukti langsung yang menunjukkan keterlibatan mikrobiota usus dalam POCD belum dilaporkan. Kami dan yang lain telah menunjukkan bahwa pengayaan lingkungan mengurangi gangguan pembelajaran dan memori setelah operasi [14, 15]. Pengayaan lingkungan dapat meningkatkan aktivitas fisik hewan. Sebuah penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa mikrobiota usus penting dalam menentukan apakah subjek manusia merespons olahraga untuk meningkatkan homeostasis glukosa dan sensitivitas insulin [16].

Olahraga telah terbukti meningkatkan daya ingat jangka panjang manusia [17]. Kemampuan latihan pra-operasi yang lebih baik dikaitkan dengan penurunan skor Mini-Mental State Examination setelah operasi jantung pada manusia [18]. Sebuah penelitian pada hewan menunjukkan bahwa olahraga melemahkan peningkatan peradangan saraf dan gangguan pembelajaran dan memori setelah operasi pada tikus pelari berkapasitas rendah. Olahraga juga meningkatkan keragaman mikrobiota usus tikus-tikus tersebut.

Meskipun olahraga tampaknya mengurangi produksi sitokin proinflamasi di otak tikus berkapasitas tinggi, olahraga tidak mengurangi pembelajaran yang disebabkan oleh operasi dan gangguan memori pada tikus tersebut [19]. Hasil ini menunjukkan bahwa olahraga atau kapasitas olahraga dikaitkan dengan pembelajaran dan memori yang lebih baik. Namun, masih belum jelas apakah olahraga melemahkan POCD, terutama pada hewan tua, dan apakah mikrobiota usus berperan dalam efek olahraga pada POCD.

Berdasarkan informasi di atas, kami berhipotesis bahwa tingkat olahraga yang tepat melemahkan peradangan saraf dan gangguan pembelajaran dan memori setelah operasi dan bahwa efek ini dimediasi oleh perubahan mikrobiota usus. Untuk menguji hipotesis ini, kami memberikan tikus dewasa dan tikus tua pada tingkat latihan yang berbeda. Transplantasi tinja dilakukan untuk mengetahui peran mikrobiota usus dalam efek olahraga terhadap perkembangan POCD.

Eksposur arteri karotis kiri dipilih menjadi prosedur pembedahan karena prosedur ini merupakan komponen endarterektomi karotis yang umum dilakukan pada pasien lanjut usia.

Selain itu, prosedur ini tidak boleh mempengaruhi fungsi anggota tubuh, yang diperlukan untuk tes pembelajaran dan memori, serta fungsi organ untuk kesehatan secara umum. Hasil kami memberikan bukti langsung keterlibatan mikrobiota usus pada POCD. Asam valerat, produk mikrobiota usus, memainkan peran penting dalam memediasi efek mikrobiota usus pada pembelajaran dan gangguan memori setelah operasi.

HASIL

Latihan intensitas rendah mencegah disfungsi kognitif yang disebabkan oleh pembedahan, peradangan saraf, dan gangguan pembentukan sel otak dan arborisasi dendritik yang mungkin terjadi melalui stabilisasi mikrobiota usus pada tikus dewasa
Untuk menentukan pengaruh aktivitas fisik terhadap fungsi dan struktur otak, tikus berumur 9-minggu dikenakan latihan lari treadmill paksa hingga 35–40% (intensitas rendah), 55–60% (intensitas sedang), atau 75–80% (intensitas tinggi) dari kapasitas latihan maksimal mereka, masing-masing, 5 hari seminggu selama 4 minggu sebelum mereka meninggalkan paparan arteri karotis selama 15 menit dengan anestesi bawah isofluran (pembedahan dan anestesi).

Tikus dinilai dengan pengenalan objek baru dan tes labirin Barnes dari satu minggu setelah operasi. Tikus di semua kelompok membutuhkan waktu lebih sedikit untuk menemukan kotak target dengan lebih banyak sesi pelatihan dalam tes labirin Barnes (Gbr. 1A). Pembedahan merupakan faktor penting dalam mempengaruhi hewan untuk menemukan kotak target [F(1, 113)=7.360, P=0.008] dan latihan intensitas rendah membalikkan efek pembedahan ini dalam sesi pelatihan uji labirin Barnes [F(1, 76)=5.278, P=0.024].

Tikus yang menjalani operasi membutuhkan waktu lebih lama dibandingkan tikus kontrol untuk menemukan kotak target satu atau delapan hari setelah sesi pelatihan. Efek pembedahan ini dilemahkan dengan latihan intensitas rendah tetapi tidak dengan latihan intensitas sedang atau tinggi (Gbr. 1B). Tikus dengan pembedahan menghabiskan lebih sedikit waktu dengan objek baru dibandingkan tikus kontrol dalam tes pengenalan objek baru dan penurunan waktu ini dibalik dengan latihan intensitas rendah tetapi tidak dengan latihan intensitas sedang atau tinggi tidak peduli kapan tes dilakukan baik 30 detik atau 24 jam setelahnya. eksplorasi awal dengan dua objek (fase familiarisasi) (Gbr. 1C).

Berbagai lama penundaan antara fase pengenalan dan pengujian (dari 10 detik hingga 24 jam) telah digunakan sebelumnya. Penghafalan setelah penundaan pendek dan panjang masing-masing mungkin melibatkan korteks perirhinal dan hipokampus [20]. Hasil kami menunjukkan bahwa pembedahan menyebabkan disfungsi pembelajaran dan memori dan bahwa olahraga dengan intensitas rendah tetapi bukan olahraga dengan intensitas sedang dan tinggi dapat mencegah efek pembedahan ini.

Sebagai langkah awal untuk menentukan apakah mikrobiota usus berperan dalam efek olahraga terhadap pembelajaran dan memori, tikus yang ditransplantasikan dengan kotoran dari tikus kontrol atau dari tikus dengan olahraga intensitas rendah menjadi sasaran pembedahan. Transplantasi dengan kotoran dari tikus yang berolahraga mengurangi jumlah waktu untuk mengidentifikasi kotak target dalam sesi pelatihan [F(1, 26)= 13.071, P =0.001] dan satu atau delapan hari setelah sesi pelatihan (Gbr. 1D, E). Tikus yang ditransplantasikan dengan kotoran dari tikus yang berolahraga menghabiskan lebih banyak waktu dengan benda-benda baru dibandingkan tikus yang ditransplantasikan dengan kotoran dari tikus kontrol (Gbr. 1F).

These results suggest that gut microbiota mediates the beneficial effects of low-intensity exercise. This level of exercise was used for mice receiving exercise conditioning in the following experiments and was referred to as exercise for simplicity. Exercise modified the diversity of gut microbiota within one sample (α diversity) and the difference in diversity among samples (β diversity) (Fig. 2A, B, and Supplementary Fig. 1a–c). Exercise increased the abundance of some bacteria, such as Bacteroidales and Alistipes. Control mice had abundant lactobacilliaceae and lactobacillus because the linear discriminant analysis (LDA) scores for the comparisons of these bacteria between control and exercise mice were all >3.5 (arahnya bisa negatif atau positif) (Gambar Tambahan. S1d), ambang batas yang menunjukkan perbedaan kelimpahan bakteri dalam sampel dari kondisi percobaan yang berbeda [21].

LDA dilakukan setelah perbedaan antara sampel dari kondisi eksperimen yang berbeda ditentukan signifikan dengan uji Kruskal-Wallis berdasarkan peringkat per protokol analisis ukuran efek LDA. Tikus mengalami penurunan keragaman mikrobiota usus dan perbedaan keragaman antar sampel 7 hari setelah operasi. Pengurangan ini dilemahkan pada tikus yang berolahraga (Gambar 2C – F dan Gambar Tambahan. S2). Tikus yang menerima transplantasi tinja mendapat pengobatan dengan campuran antibiotik untuk menghilangkan mikrobiota usus asli mereka sebelum transplantasi. Perlakuan ini hampir menghilangkan mikrobiota usus pada tikus-tikus ini karena DNA bakteri dalam tinja hampir tidak dapat dideteksi (Gambar Tambahan S3). Tikus yang ditransplantasikan dengan tinja dari tikus yang berolahraga juga mengalami penurunan perbedaan keragaman antar sampel (Gambar 2G, H dan Gambar Tambahan. S4a–c). Mikrobiota usus tikus yang ditransplantasikan dengan kotoran dari tikus yang berolahraga mengandung banyak Alistipes. Tikus yang ditransplantasikan dengan kotoran tikus kontrol mengandung sejumlah besar Lactobacilliaceae dan Lactobacillus (Gambar Tambahan. S4d).

Hasil ini menunjukkan bahwa olahraga mengubah mikrobiota usus dengan peningkatan kelimpahan pada filum Bacteroidetes, seperti Bacteroidales dan Alistipes, dan penurunan kelimpahan pada filum Firmicutes, seperti Lactobacilliaceae dan Lactobacillus. Olahraga juga menstabilkan mikrobiota usus setelah operasi. Konsisten dengan pola mikrobiota pada tikus yang menjalani operasi. , tikus yang ditransplantasikan dengan kotoran tikus yang dioperasi mengalami penurunan keragaman mikrobiota usus dibandingkan dengan tikus yang ditransplantasikan dengan kotoran tikus kontrol. Tikus yang menerima kotoran tikus operasi mengalami penurunan kelimpahan di Bacteroidales dan Alistipes dibandingkan dengan tikus yang menerima kotoran tikus kontrol (Tambahan Gambar. S5). Hasil ini menunjukkan bahwa perubahan mikrobiota pada tikus yang dioperasi berhasil ditransfer ke tikus yang tidak dioperasi. Tikus yang menerima kotoran tikus operasi membutuhkan waktu lebih lama dibandingkan tikus yang menerima kotoran tikus kontrol untuk mengidentifikasi kotak target di labirin Barnes satu hari setelah sesi pelatihan. Tikus yang menerima kotoran tikus operasi juga menghabiskan lebih sedikit waktu dengan objek baru dibandingkan tikus yang menerima kotoran tikus kontrol dalam tes pengenalan objek baru. Namun, tidak ada perbedaan antara tikus kontrol (tikus naif), tikus yang menerima antibiotik, dan tikus yang menerima kotoran tikus kontrol dalam kinerja Barnesmaze dan tes pengenalan objek baru (Gambar Tambahan S6). Hasil ini menunjukkan peran perubahan mikrobiota dalam pembelajaran dan memori. disfungsi setelah operasi.

Sebagai langkah awal untuk mengidentifikasi kemungkinan molekul hilir latihan intensitas rendah dan mikrobiota usus untuk mengatur pembelajaran dan memori, kami melakukan analisis RNA-seq. Pembedahan dan olahraga mengubah profil ekspresi mRNA di hipokampus (Gambar 3A, B), wilayah otak yang terlibat dalam pembelajaran dan memori [6, 22]. Gen dengan perubahan terbanyak melalui pembedahan dan olahraga ditampilkan pada Gambar 3C. Di antara mereka, mRNA komplemen 3a reseptor 1 (C3ar1) ditingkatkan dengan pembedahan dan peningkatan ini dilemahkan dengan olahraga berdasarkan analisis varians dua arah dengan pembedahan dan olahraga sebagai dua faktor independen (Gbr. 3C, D). Ekspresi mRNA C3ar1 setelah operasi menurun pada tikus yang ditransplantasikan dengan kotoran dari tikus yang berolahraga (Gbr. 3E).

Konsisten dengan hasil mRNA ini, pembedahan meningkatkan C3arprotein (Gbr. 4A, B). C3, ligan untuk C3ar [23], juga ditingkatkan melalui pembedahan dan peningkatan ini dikurangi dengan olahraga (Gambar 4C, D). Konsisten dengan gagasan bahwa pensinyalan C3 penting dalam imunomodulasi [24] dan bahwa pembedahan dapat menginduksi peradangan saraf [24] 8], pembedahan meningkatkan ekspresi molekul adaptor pengikat kalsium terionisasi 1 (Iba-1) dan interleukin (IL)−6 di hipokampus dan olahraga melemahkan peningkatan ini (Gbr. 4A, B,F). Namun, pembedahan dan olahraga tidak mengubah ekspresi IL-1 secara signifikan (Gbr. 4E). Hasil ini menunjukkan bahwa pembedahan menginduksi respons imun dan inflamasi dan olahraga menghambat respons tersebut. Pembelajaran dan memori seringkali memerlukan modifikasi struktur otak, seperti pembentukan sel otak dan arborisasi dendritik [14, 22]. Pembedahan mengurangi pembentukan sel otak yang dinilai dengan 5′-bromo{ Penggabungan {20}}′-deoxyuridine (BrdU).

Penurunan sel-sel baru yang dihasilkan termasuk sel-sel positif glial fibrillary acid protein (GFAP). Latihan melemahkan efek pembedahan ini (Gambar 5A, B). Pembedahan juga mengurangi persimpangan antara cabang dendritik dan kepadatan tulang belakang. Efek bedah ini dilemahkan dengan olahraga (Gbr. 5C, D). Hasil ini menunjukkan bahwa pembedahan mengganggu karborisasi dendritik dan olahraga menghambat kerusakan ini.

For more information:1950477648nn@gmail.com