Intervensi Anti-penuaan Mempengaruhi Variabilitas Umur dalam Jenis Kelamin, Ketegangan, Diet, dan Mode Ketergantungan Obat
Feb 26, 2022
Kontak:jerry.he@wecistanche.com
Andrzej Bartke1, Tracy R. Evans2, dan CJM Musters3
1Department of Internal Medicine, Geriatrics Research, Southern Illinois University School of Medicine, Springfield, IL 62794, USA
2Pusat Penelitian dan Koleksi Museum Negara Bagian Illinois, Springfield, Illinois 62703, AS
3Institut Ilmu Lingkungan, Universitas Leiden, Leiden 2333 CC, Belanda
Correspondence to: Andrzej Bartke; email: abartke@siumed.edu
Kata kunci: umur panjang, varians, hormon pertumbuhan, rapamycin, acarbose, 17 alpha estradiol, pembatasan kalori, mencit
Diterima: 5 Februari 2019 Diterima: 12 Juni 2019 Diterbitkan: 24 Juni 2019
Hak Cipta: Bartke dkk. Ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan di bawah persyaratan Lisensi Atribusi Creative Commons (CC BY 3.0), yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi tanpa batas dalam media apa pun, asalkan penulis dan sumber asli dicantumkan .
Cistanche memiliki efek anti-penuaan
ABSTRAK
Baru-baru ini dilaporkan bahwa faktor sosial-ekonomi yang terkait dengan perbedaan harapan hidup manusia dikaitkan dengan perbedaan varians usia saat kematian. Untuk menentukan apakahanti penuaanintervensi juga mengubah varians umur panjang, kami telah menganalisis data dari tikus yang dikenai pengobatan dengan obat-obatan yang mempengaruhi penuaan atau pembatasan kalori dan dari tikus mutan berumur panjang. Hubungan perubahan umur panjang dan varian umur panjang ditemukan tergantung pada jenis kelamin dan pengobatan dan tampaknya juga pada strain. Meningkatkan umur panjang tikus jantan yang diobati dengan efektifanti penuaanobat-obatan disertai dengan pengurangan varians usia saat kematian dan pengurangan nyata kematian awal kehidupan. Perpanjangan hidup yang disebabkan oleh mutasi terkait hormon pertumbuhan dan pembatasan kalori cenderung meningkatkan varians umur panjang hanya pada wanita. Kami menyimpulkan bahwa dampak darianti penuaanintervensi pada varians usia saat kematian dan distribusi rentang hidup individu pada tikus laboratorium bergantung pada pengobatan dan dimorfik seksual.
PENGANTAR
Dalam studi penuaan, perubahan panjang hidup biasanya dianalisis dengan membandingkan rata-rata (rata-rata) atau median umur panjang. Seringkali, beberapa perkiraan umur panjang maksimal juga dipertimbangkan. Sementara nilai deviasi standar atau kesalahan standar rata-rata dilaporkan secara rutin, distribusi usia individu saat kematian jarang dianalisis atau didiskusikan. Ini kontras dengan minat baru-baru ini dalam menganalisis distribusi biomarker penuaan menggunakan ukuran jarak statistik [1] untuk memperkirakan tingkat disregulasi fisiologis dan menghubungkannya dengan ketahanan dan ketahanan selama penuaan [2].
Dalam publikasi terbaru berdasarkan analisis data demografi, Van Raalte dan rekan-rekannya melaporkan bahwa status sosial ekonomi tidak hanya mempengaruhi umur panjang rata-rata tetapi juga variabilitas umur manusia [3]. Menggunakan contoh wanita Finlandia, para peneliti ini menunjukkan bahwa berkurangnya rata-rata umur panjang dari orang-orang yang kurang berpendidikan dan kurang makmur dikaitkan dengan variabilitas yang lebih besar dari rentang hidup. Hubungan terbalik antara harapan hidup dan variasi rentang hidup juga terlihat pada populasi manusia lainnya [3]. Implikasi praktis dari temuan ini adalah bahwa baik untuk individu dan sistem perawatan kesehatan lebih sulit untuk memprediksi usia saat kematian orang-orang yang kurang beruntung daripada strata yang lebih istimewa atau untuk seluruh populasi.
Karena potensi signifikansi hubungan ini untuk analisis data kematian dan biomarker fisiologis dalam studi penuaan serta untuk berbagai pertimbangan kesehatan masyarakat, kami pikir itu akan
Tabel 1. Estimasi koefisien regresi garis pas umur panjang terhadap varians, skewness, dan kurtosis.
Pada setiap kelompok uji, umur panjang diukur sebagai median usia saat kematian, varians sebagai Median Absolute Deviation (MAD) usia saat kematian, skewness sebagai kemiringan usia saat kematian, dan kurtosis sebagai kurtosis usia saat kematian. Estimasi, standard error (SE) dan nilai t diperoleh dari model linier campuran dengan lokasi penelitian sebagai variabel random effect. ² dan p-value berasal dari Likelihood Ratio Test (LRT) dimana model dengan variabel bebas dibandingkan dengan model tanpa variabel tersebut.
menjadi menarik untuk menentukan apakah intervensi diketahui memperpanjang rata-rata (atau rata-rata dan maksimal) panjang umur hewan percobaan memiliki efek pada variabilitas rentang hidup. Kami berhipotesis bahwa perpanjangan umur panjang dengan cara genetik, diet atau farmakologis mengarah pada pengurangan variabilitas umur. Namun, pemeriksaan data dari National Institute of Aging Interventions Testing Program (ITP) [4] dan dari penelitian kami tentang interaksi gen umur panjang murine dengan pembatasan kalori (CR) [5-7] menunjukkan bahwa perubahan timbal balik umur panjang dan variabilitasnya tidak diamati secara konsisten. Ini menunjukkan bahwa hipotesis kami kemungkinan besar perlu ditolak dan memunculkan pertanyaan baru, yaitu, faktor apa yang mempengaruhi variabilitas umur. Di sini kami melaporkan hasil penelitian yang bertujuan menganalisis efek seks, ketegangan, intervensi yang memperpanjang hidup dan interaksinya pada variasi rentang hidup.
HASIL
Ketika umur panjang tikus dalam dataset ITP berkorelasi dengan varians dalam umur panjang, penurunan yang kuat dalam varians dengan meningkatnya umur panjang diamati. Kemiringan juga menurun, sementara kurtosis, yaitu ketidakrataan, meningkat (Tabel 1). Namun, ketika jenis kelamin dimasukkan dalam hubungan ini, kami menemukan bahwa itu sangat mempengaruhi hasil (Gbr. 1; Tabel 2).
Temuan yang paling mencolok adalah bahwa varians umur panjang sangat dimorfik secara seksual (Gbr. 1) (Tabel 2: ²=20.47; df=1; p < 0.{{16="" }}01).="" pada="" wanita="" varians="" tidak="" berkurang="" dengan="" bertambahnya="" umur="" panjang="" (tabel="" 2:="" ²="0.95;" df="1;" p="0.329)," sedangkan="" pada="" laki-laki="" turun="" (²="" {{="" 13}}.47;="" df="1;" p="">< 0,001).="" kemiringan="" menurun="" (²="33.74;" df="1;" p="">< 0,001),="" sama-sama="" pada="" wanita="" dan="" pria="" (²="0.35;" df="1;" p="" {="" {26}}.556).="" kurtosis="" sedikit="" meningkat="" (²="4.51;" df="1;" p="0.034),">
Gambar 1. Hubungan antara longevity dan varians (a), skewness (b), dan kurtosis (c). Wanita: lingkaran merah; laki-laki: lingkaran biru; lingkaran penuh: dirawat; dan lingkaran tidak terisi; tidak diobati.
Tabel 2. Perkiraan kontras model umur panjang terhadap varians, skewness dan kurtosis, termasuk jenis kelamin dan interaksi antara jenis kelamin dan variabel independen.
Estimasi, standard error dan t-value berasal dari model linear mixed dengan lokasi penelitian sebagai variabel random effect. ² dan p-value berasal dari Likelihood Ratio Test (LRT) dimana model dengan variabel bebas dibandingkan dengan model tanpa variabel tersebut.
secara signifikan lebih rendah pada laki-laki dibandingkan perempuan (² {{0}}.16; df=1; p < 0,001).
Representasi grafis dari varians dalam umur panjang tikus kontrol vs tikus yang diobati dengan efektifanti penuaansenyawa menunjukkan bahwa, terlepas dari efek senyawa pada umur panjang rata-rata, mereka tampaknya terutama menurunkan kematian dini pada laki-laki (Gbr. 2).
Kumpulan data studi gen umur panjang/CR menunjukkan tidak ada korelasi keseluruhan antara umur panjang rata-rata per kelompok uji dan varians dalam umur panjang, diukur sebagai MAD per kelompok uji (²=0.25; df=1; p=0.617). Ketika jenis kelamin dipertimbangkan dan studi dibagi menurut efek diet, genotipe, atau diet ditambah genotipe, ditemukan bahwa ketika tikus memiliki genotipe yang diperpanjang umur panjang dan diperlakukan dengan
Gambar 2. Plot densitas umur kematian mencit kontrol (a) dan mencit yang diberi perlakuan efektifanti penuaanobat-obatan (b). Cox-test untuk perbedaan antara betina (garis merah solid) dan jantan (garis biru putus-putus) dalam kelangsungan hidup dengan lokasi penelitian sebagai variabel efek acak: tikus kontrol: z=11.02, p < {{="" 7}}.001;="" tikus="" yang="" dirawat:="" z="6,95," p=""><>
Tabel 3. Perkiraan kontras model umur panjang dengan varians termasuk jenis kelamin dan interaksi antara jenis kelamin dan variabel independen; CR, mutasi yang memperpanjang hidup, atau keduanya.
Estimasi, galat standar, dan nilai t berasal dari model campuran linier dengan regangan sebagai variabel efek acak. ² dan p-value berasal dari Likelihood Ratio Test (LRT) dimana model dengan variabel bebas dibandingkan dengan model tanpa variabel tersebut.
CR, varians perempuan meningkat mendekati signifikansi statistik (²=3.25; df=1; p=0.071), sedangkan pada laki-laki tampaknya tidak demikian (Gambar 3; Tabel 3 ).
Representasi grafis dari varians dalam umur panjang tikus kontrol vs tikus mutan berumur panjang yang diobati dengan CR menunjukkan bahwa, terlepas dari efek perpanjangan hidup pengobatan pada umur panjang rata-rata, perbedaan gender dalam umur panjang sebagian besar disebabkan oleh beberapa laki-laki sekarat. relatif awal (Gbr. 4).
DISKUSI
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa intervensi yang memperpanjang umur pada tikus laboratorium juga dapat mengubah distribusi dan varians usia saat kematian. Kehadiran, besarnya, dan tampaknya juga arah perubahan ini tergantung pada jenis kelamin hewan dan sifat intervensi. Dalam kumpulan data besar dari studi ITP, peningkatan umur panjang dikaitkan dengan penurunan varians pada pria (p<0.001) but="" not="" in="" females.="" moreover,="" the="" distribution="" of="" the="" data="" suggested="" a="" possible="" trend="" for="" variance="" in="" female="" data="" changing="" in="" the="" opposite="" direction="" (fig="" 1).="" in="" long-lived="" mice="" with="" gh-related="" mutations,="" subjected="" to="" cr,="" the="" variance="" was="" not="" related="" to="" longevity="" in="" males="" but="" seemed="" to="" increase="" with="" longevity="" in="" females="" (p="">
Dimorfisme seksual dalam respons terhadap intervensi perpanjangan umur panjang tidak terduga dan temuan kami menunjukkan bahwa hubungan distribusi usia individu pada data kematian dengan rentang hidup rata-rata populasi juga bergantung pada jenis kelamin. Dengan demikian, hasil saat ini menambah semakin banyak bukti bahwa berbagai aspek penuaan, termasuk umur panjang, serta respons terhadap berbagaianti penuaanintervensi, tidak dapat diprediksi dari data yang diperoleh pada individu yang berbeda jenis kelamin [8].
Hubungan timbal balik umur panjang manusia dan variabilitasnya yang Van Raalte, et al. [3] ditemukan di berbagai kumpulan data berasal dari segmen populasi yang sama yang dipisahkan berdasarkan pendapatan, pencapaian pendidikan, dan/atau jenis pekerjaan. Dasar biologis dari dampak faktor sosial-ekonomi yang terdokumentasi dengan baik pada penuaan manusia diyakini mencakup perbedaan dalam pola makan, perilaku yang berhubungan dengan kesehatan, dan akses ke serta kualitas perawatan kesehatan, meskipun pentingnya faktor-faktor terakhir dalam Finlandia dan negara-negara lain dengan sistem perawatan kesehatan yang sangat baik mungkin kecil atau tidak ada sama sekali.
Karena hewan di masing-masing dari empat kohort yang diperiksa secara genetik heterogen dan tiga dari empat kohort relatif kecil, penelitian ini tidak memungkinkan kesimpulan tegas tentang kemungkinan perbedaan antara strain. Studi termasuk populasi besar yang berbeda secara genetik, strain inbrida yang berbeda, dan lebih disukai juga persilangan mereka akan diperlukan untuk mengatasi masalah ini.
Gambar 3. Pengaruh CR, mutasi yang memperpanjang hidup atau keduanya pada hubungan dengan umur panjang dan varians pada tikus betina dan jantan. Wanita: lingkaran merah; laki-laki: lingkaran biru; lingkaran penuh: dirawat; dan lingkaran tidak terisi; tidak diobati.
Apa yang dapat disimpulkan dari analisis kami adalah bahwa dalam studi tentanganti penuaanintervensi pada hewan laboratorium perubahan variabilitas umur tidak dapat diprediksi dari perubahan umur panjang. Sangat menarik untuk berspekulasi bahwa ini mungkin terkait dengan perbedaan mekanisme yang bertanggung jawab untuk perpanjangan umur dengan berbagai intervensi.
Dalam kumpulan data yang kami analisis, ada contoh perbedaan dalam proporsi kematian dini pada wanita dan pria serta berumur panjang (mutan, dibatasi kalori atau diobati dengan obat) vs kontrol (tipe liar, diberi makan ad libitum, atau tidak diobati) hewan dan kemiringan kurva kelangsungan hidup juga berbeda dalam beberapa kasus. Kemiringan dan kurtosis seperti yang diharapkan. Perbedaan dalam distribusi rentang hidup individu mungkin telah berkontribusi pada perbedaan variasi yang diamati. Misalnya, penurunan terjadinya kematian dini kemungkinan berkontribusi pada umur panjang laki-laki yang diobati dengan obat dalam studi ITP [9]. Ini dan contoh lain dari peran kematian dini dalam menentukan umur panjang seluruh kohort menyerupai temuan demografis pada efek faktor sosial-ekonomi pada populasi manusia [3].
Analisis distribusi usia individu pada nilai kematian menunjukkan dampak yang berbeda dari yang diperiksaanti penuaanintervensi pada segmen yang berbeda dari sejarah hidup. Ini, pada gilirannya, kemungkinan terkait dengan mekanisme yang berbeda dari tindakan mereka. Korelasi yang signifikan dari umur panjang yang diperpanjang dengan varians kematian individu yang berkurang di berbagai populasi manusia [3] dan pada tikus jantan dari kohort ITP (Gambar 1), mungkin sebagian disebabkan oleh "efek langit-langit" saat umur panjang mendekati nilai umur maksimal untuk spesies. Lebih mungkin, ini mencerminkan proporsi kematian dini yang lebih besar dari
Gambar 4. Plot densitas umur kematian mencit kontrol (a) dan mencit yang diberi perlakuananti penuaandiet serta memiliki genotipe anti penuaan (b). Cox-test untuk perbedaan antara betina (merah solid) dan jantan (biru putus-putus) dalam kelangsungan hidup dengan strain sebagai variabel efek acak: tikus kontrol: z=0.57, p=0.57; tikus yang dirawat: z=3.97, p <>
Tabel 4. Persentase peningkatan umur rata-rata karena agen farmakologis yang diberikan dalam Program Pengujian Intervensi.
Catatan kaki: Untuk beberapa obat yang terdaftar di atas, penelitian tambahan dilakukan dengan menggunakan dosis yang berbeda dan atau memulai pengobatan pada usia yang berbeda yang menghasilkan persentase perpanjangan masa hidup rata-rata yang agak berbeda.
berbagai etiologi dalam kelompok dengan umur rata-rata lebih pendek. Menariknya, lintasan beberapa proses fisiologis yang secara mekanis terkait dengan penuaan lebih bervariasi pada orang yang berumur pendek daripada orang yang berumur sangat panjang [10].
Terlepas dari mekanisme yang terlibat, data kami menunjukkan bahwa analisis perubahan dalam variabilitas rentang hidup dalam menanggapi berbagai intervensi dapat memberikan informasi tambahan tentang sifat efek yang diamati.
BAHAN DAN METODE
Kami menggunakan data panjang hidup masing-masing tikus (usia saat kematian diukur dalam hari) dari ITP [4] dan dari studi yang dilakukan di Southern Illinois University (SIU) [5-7]. Dalam ITP, mencit betina dan jantan yang secara genetik heterogen (UM-HET3) yang berasal dari persilangan empat galur inbrida diperlakukan dengan berbagai senyawa mulai dari masa dewasa awal dan berlanjut sampai mereka mati atau di-eutanasia ketika dinilai hampir mati. Studi-studi ini dilakukan secara paralel di tiga institusi yang berkolaborasi. Kedua perpanjangan signifikan umur panjang dan tidak adanya efek dilaporkan dalam literatur peer-review [9, 11- 15]. Daftar senyawa, aksinya dan persentase peningkatan umur panjang rata-rata hewan yang dirawat tercantum dalam Tabel 4 bersama dengan referensi publikasi yang melaporkan data umur panjang.
Efek farmakologisanti penuaanintervensi dalam studi ITP dianalisis menggunakan data dari tikus yang diobati dengan perpanjangan hidup yang didokumentasikan dan kontrol yang cocok. Kelompok-kelompok ini termasuk hewan yang diobati dengan acarbose [9], aspirin [11], 17- -estradiol [9], diet glisin [15], asam nordihydroguaiaretic [9, 11], ProtandimTM (campuran ekstrak tumbuhan) [14] , atau rapamycin [16]. Varians umur panjang diperiksa dalam kaitannya dengan pengobatan dan jenis kelamin sambil memperhitungkan perbedaan dalam pengujian laboratorium [4].
Kumpulan data kedua dibuat dengan data umur panjang individu tikus dari tiga eksperimen terpisah tentang interaksi pembatasan kalori (CR) dengan salah satu dari tiga mutasi yang memperpanjang hidup [5-7]. Eksperimen ini menggunakan tikus dengan pensinyalan supresi hormon pertumbuhan (GH) oleh mutasi yang mengganggu diferensiasi tiga jenis sel hipofisis anterior yang mengarah ke hipopituitarisme termasuk defisiensi GH [17, 18], penghapusan gen hormon pelepas GH (GHRH) yang mengarah ke isolasi. Defisiensi GH [19], atau penghapusan gen reseptor GH (GHR) menyebabkan resistensi GH [20]. Sekitar setengah dari hewan di setiap kelompok genotipe/jenis kelamin diberi makan ad libitum (AL), sedangkan sisanya dikenai pembatasan kalori (CR) mulai usia dewasa awal dengan memberi mereka makan 60 -70 persen dari jumlah makanan yang dikonsumsi selama minggu sebelumnya berdasarkan usia, jenis kelamin, dan genotipe tikus AL yang cocok. Mutasi yang digunakan dipertahankan pada latar belakang genetik heterogen yang berbeda untuk setiap mutasi dan berbeda dari susunan genetik tikus ITP. Masing-masing dari tiga mutasi yang digunakan dalam penelitian ini meningkatkan umur panjang wanita dan pria sementara efek CR pada umur panjang bergantung pada mutasi dan jenis kelamin [5-7]. Persentase peningkatan rata-rata umur panjang pada masing-masing genotipe/jenis kelamin/kelompok diet tercantum pada Tabel 5.
Varians umur panjang diperiksa dalam kaitannya dengan kelompok yang berbeda (genotipe, diet, dan kombinasi jenis kelamin). Intervensi yang tidak efektif (seperti CR di GHR
Tabel 5. Efek Interaktif dari pembatasan kalori dan penekanan genetik sinyal hormon pertumbuhan pada umur panjang rata-rata di setiap kelompok genotipe/jenis kelamin/diet.
Ada 24 kelompok: tiga galur (Ames, GHR, GHRH); dua jenis kelamin; dua diet (CR dan AL); dan dua genotipe (Normal dan kerdil atau knock-out). Normal (N) menunjukkan saudara normal dari tikus mutan.
-/- tikus) dimasukkan untuk memperhitungkan kemungkinan bahwa CR dapat mengubah varians tanpa mengubah median.
Kami melakukan semua analisis statistik menggunakan software R 3.4.4 [21]. Untuk mempelajari hubungan antara umur panjang dan varians dalam umur panjang, kami menghitung usia rata-rata saat kematian wanita dan pria dari semua kelompok uji yang tersedia. Kami memilih median daripada mean karena kami tidak dapat mengasumsikan bahwa varians dalam umur panjang terdistribusi secara normal. Untuk varians dalam umur panjang, kami menghitung MAD, yaitu, Median Absolute Deviation, metrik yang cocok untuk distribusi non-normal [22]. Median, MAD, skewness, dan kurtosis semuanya dihitung dengan fungsi yang dijelaskan () dari package psych [23]. Untuk menguji hubungan antara longevity dan varians, skewness dan kurtosis, fungsi lmer() dari paket lme4 [24] untuk model efek campuran linier diterapkan, dikombinasikan dengan fungsi drop1() untuk Likelihood Ratio Test (LRT). Untuk menguji perbedaan kelangsungan hidup antara betina dan jantan, uji Cox untuk efek campuran digunakan, yaitu fungsi foxme() dari paket foxme [25]. Sebagai variabel efek acak, lokasi penelitian dimasukkan dalam semua analisis data ITP dan regangan dalam semua analisis data SIU (mutasi/CR). Grafik dibangun menggunakan scatterplot() dan density plots(), keduanya dari paket mobil [26]. Kami lebih memilih plot kepadatan daripada plot kelangsungan hidup Kaplan-Meier, karena mereka menunjukkan lebih jelas di mana perbedaan antara betina dan jantan terjadi.
UCAPAN TERIMA KASIH
Kami berterima kasih kepada Dr. Richard Miller atas komentar dan saran yang paling membantu dan Dr. Scott Pletcher atas komentarnya mengenai interpretasi temuan kami. Pekerjaan ini didukung oleh NIA melalui program ITP dan hibah AG031736, AG019899, dan AG038850, dan oleh American Diabetes Association, hibah 1- 19-IBS-
126.
KONFLIK KEPENTINGAN
Para penulis menyatakan tidak ada kepentingan keuangan yang bersaing.
