Alpha-Klotho pada Penyakit Parkinson: Perspektif Pada Bukti Eksperimental Dan Implikasi Klinis Potensial
Jul 14, 2023
-Klotho protein (KL) telah ditemukan lebih dari 20 tahun yang lalu dan segera muncul sebagai pengatur utama proses terkait penuaan, yang beroperasi sebagai faktor anti penuaan. Ini diekspresikan melalui seluruh tubuh manusia, mewakili pleksus koroid dan ginjal sebagai sumber paling aktif di sistem saraf pusat (SSP) dan tingkat perifer. Pada tingkat yang lebih rendah, kelenjar paratiroid, jaringan adiposa, dan hati juga mengekspresikan KL.
Glikosida cistanche juga dapat meningkatkan aktivitas SOD di jaringan jantung dan hati, dan secara signifikan mengurangi kandungan lipofuscin dan MDA di setiap jaringan, secara efektif mengais berbagai radikal oksigen reaktif (OH-, H₂O₂, dll.) dan melindungi dari kerusakan DNA yang disebabkan oleh radikal OH. Cistanche phenylethanoid glycosides memiliki kemampuan pemulungan radikal bebas yang kuat, kemampuan reduksi yang lebih tinggi daripada vitamin C, meningkatkan aktivitas SOD dalam suspensi sperma, mengurangi kandungan MDA, dan memiliki efek perlindungan tertentu pada fungsi membran sperma. Polisakarida Cistanche dapat meningkatkan aktivitas SOD dan GSH-Px dalam eritrosit dan jaringan paru-paru tikus tua yang disebabkan oleh D-galaktosa, serta mengurangi kandungan MDA dan kolagen di paru-paru dan plasma, dan meningkatkan kandungan elastin, memiliki efek pemulungan yang baik pada DPPH, memperpanjang waktu hipoksia pada tikus tua, meningkatkan aktivitas SOD dalam serum, dan menunda degenerasi fisiologis paru-paru pada tikus tua eksperimental Dengan degenerasi morfologi seluler, percobaan telah menunjukkan bahwa Cistanche memiliki kemampuan antioksidan yang baik dan berpotensi menjadi obat untuk mencegah dan mengobati penyakit penuaan kulit. Pada saat yang sama, echinacoside di Cistanche memiliki kemampuan yang signifikan untuk mengais radikal bebas DPPH dan memiliki kemampuan untuk mengais spesies oksigen reaktif dan mencegah degradasi kolagen yang diinduksi radikal bebas, dan juga memiliki efek perbaikan yang baik pada kerusakan anion radikal bebas timin.
Klik Dimana Saya Dapat Membeli Cistanche
【Untuk info lebih lanjut:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
KL adalah protein transmembran yang berfungsi sebagai ko-reseptor penting untuk reseptor faktor pertumbuhan fibroblast, tetapi, secara umum, ia memediasi beberapa jalur molekuler dan fungsi biologis pada tingkat multisistem. Bahkan ada bentuk yang larut, yang berasal dari pembelahan domain ekstraseluler, yang bersirkulasi dalam cairan manusia, memungkinkan semacam pensinyalan sistemik. Meskipun semua tindakan spesifik jaringan belum sepenuhnya diklarifikasi, ada bukti kuat bahwa KL mengatur homeostasis mineral dasar dan jalur metabolisme internal. Di SSP, sebaliknya, itu menyumbang efek struktural dan neuroprotektif yang luas (Cheikhi et al., 2019).
Regulasi bawah eksperimental KL dalam model menyebabkan fenotipe penuaan dini, termasuk fitur neurodegeneratif, keterlibatan visceral dan muskuloskeletal, dan umur yang lebih pendek. Sebaliknya, ekspresi berlebih mengarah pada peningkatan kognisi dan efek anti-penuaan saraf; selain itu, pemberian protein mencegah dan membatasi perkembangan kerusakan pada berbagai model penyakit internal akut/kronis (cedera ginjal dan jantung) melalui mekanisme antioksidan dan anti-inflamasi (Cheikhi et al., 2019).
Beberapa penelitian mengaitkan tingkat KL yang lebih tinggi dengan hasil kesehatan yang lebih baik, risiko gangguan kronis yang lebih rendah, dan harapan hidup yang lebih lama pada manusia. Sebaliknya, pengurangan telah dikaitkan baik dengan penyakit kardiovaskular dan kejadian makrovaskular pada pasien dengan diabetes tipe 2, atau komplikasi gagal ginjal kronis. Selain itu, pada banyak gangguan internal terkait usia, kadar KL perifer berkorelasi dengan tingkat keparahan perjalanan klinis dan prognosis. Dengan demikian, KL telah bertambah berat sebagai biomarker teoretis disfungsi jaringan terkait usia, tetapi juga dalam konteks terapi potensial yang menangkal penurunan terkait usia (Cheikhi et al., 2019).
Penyakit neurodegeneratif, yaitu penyakit Alzheimer (AD) dan penyakit Parkinson (PD) sebagai dua bentuk yang paling umum, mendominasi pemandangan gangguan yang berkaitan dengan usia. Seperti yang diharapkan, jalur KL terlibat bahkan dalam kondisi ini. Ada bukti bahwa KL berkurang di otak pasien AD dan model tikus; juga, korelasi yang berbeda antara aktivitas KL dan fenotip klinis atau beban amiloid dan tau telah ditemukan (Belloy et al., 2020). Mengenai PD, sebaliknya, data pertama baru saja tiba, tetapi mereka langsung terkesan dengan potensi implikasi klinisnya.
Oleh karena itu, dalam perspektif ini, kami akan meringkas bukti terkini tentang peran KL dalam PD, mengacu pada studi praklinis dan klinis utama; kemudian, kami akan mengantisipasi kemungkinan kemajuan selanjutnya untuk menjadikan KL sebagai biomarker yang berguna atau kandidat target terapi untuk PD.
Keterlibatan jalur KL pada PD dan potensi implikasi klinis:PD adalah gangguan neurodegeneratif yang ciri patologisnya adalah hilangnya sel dopaminergik dari substantia nigra pars compacta dan akumulasi intraneuronal dari -synuclein positive Lewy bodies. Pasien dengan PD menderita sindrom progresif, kecacatan, dan heterogen, termasuk tanda-tanda motorik kardinal (bradikinesia, kekakuan, tremor, gangguan postural dan gaya berjalan) dan spektrum gejala non-motorik yang luas. Terapi yang tersedia untuk PD didasarkan pada penggantian dopamin, hanya memberikan pereda gejala. Perawatan pemodifikasi penyakit yang efektif, memang, masih kurang, serta biomarker penyakit yang andal yang mendukung diagnosis, evaluasi prognostik, dan pemantauan perkembangan. Penemuan biomarker dan pengembangan terapi baru bergantung pada pemahaman yang lebih dalam tentang mekanisme patogenik PD. Secara khusus, ada kebutuhan untuk mengidentifikasi molekul, yang penilaian kuantitatifnya dalam jaringan dan cairan perifer dapat menginformasikan peristiwa patologis yang mendasarinya, tetapi itu juga dapat berfungsi sebagai target untuk intervensi yang menangkal degenerasi saraf dan perkembangan penyakit (Sancesario et al., 2021). Dalam dekade terakhir, studi dari model praklinis dan np pada keterlibatan KL di PD mendukung penelitian di bidang ini, menyoroti potensi klinis untuk jalur KL di bidang PD.
Eksperimen pada model hewan menunjukkan sifat neuroprotektif KL pada PD, sebagian besar dioperasikan melalui mitigasi Piergiorgio Grillo, Michele Basilicata, perubahan neuropatologis Tommaso Schirinzi*, penghentian pemicu patogen utama (stres oksidatif dan peradangan saraf), dan modulasi plastisitas sinaptik (Cheikhi et al., 2019). Secara khusus, Kosakai et al. (2011) menemukan bahwa tikus yang kekurangan KL, dibandingkan dengan teman serasah tipe liar, memiliki pengurangan neuron dopaminergik mesencephalic yang signifikan dari area kompak dan ventral tegmental substantia nigra pars, bersama dengan tingkat dopamin striatal yang lebih rendah. Di sisi lain, injeksi KL intraperitoneal akut dalam model tikus PD yang mengekspresikan -sinuklein transgenik mengarah pada peningkatan perilaku kognitif dan motorik, dan peningkatan plastisitas sinaptik di hippocampus (Leon et al., 2017). Selain itu, injeksi KL intraserebroventrikular dalam model tikus yang terkena lesi 6-hidroksidopamin memperbaiki defisit motorik dan menurunkan neuropatologi, memungkinkan beban yang lebih rendah dari -sinuklein, malondialdehid, spesies oksigen reaktif, dan akumulasi protein asam fibriler glial, bersama dengan fitur neurodegeneratif yang lebih ringan (Baluchnejadmojarad et al., 2017).
Baru-baru ini, data klinis juga telah diperoleh dan bentuk ekspresi KL diuraikan dalam biofluida pasien PD. Sancesario et al. (2021) memberikan pengukuran KL berpasangan dalam cairan serebrospinal (CSF) dan serum dari kohort PD, menemukan level yang berlawanan di dua kompartemen. Yakni, kadar KL lebih tinggi daripada kontrol sehat yang cocok dengan jenis kelamin/usia di CSF, dan lebih rendah dalam darah. Tidak ada korelasi yang dihasilkan antara dua kumpulan atau dengan disfungsi penghalang darah-otak, mengungkapkan ekspresi KL yang berbeda di tingkat pusat dan perifer, yang mendasari mekanisme patofisiologis yang berbeda. Bahkan, di CSF, tingkat KL dan total -synuclein berbanding terbalik, menunjukkan bahwa peningkatan ekspresi KL di SSP mungkin merupakan respons defensif terhadap pengendapan badan Lewy. Pengurangan darah, sebaliknya, telah dianggap sebagai konsekuensi dari peradangan sistemik dan stres oksidatif, dua fenomena terkait PD yang dapat menekan ekspresi KL perifer, seperti yang dijelaskan pada penyakit degeneratif kronis lainnya. Temuan dari Sancesario et al. (2021) berasal dari kohort PD pada stadium awal penyakit (usia 59 ± 11 tahun, durasi penyakit 3,5 ± 3,9 tahun), ketika, secara teori, respons defensif mungkin lebih efektif, karena peningkatan CSF dari KL terkait dengan akumulasi sinukleinopati menunjukkan.
Sebaliknya, dalam kelompok PD yang lebih besar dan lebih maju secara klinis, Zimmermann et al. (2021) menemukan bahwa kadar CSF KL berkurang dibandingkan dengan kontrol yang sehat dan menurun seiring dengan memburuknya gangguan motorik. Selain itu, pada kelompok pasien yang lebih tua daripada kelompok Sancesario, kadar plasma KL, yang diukur dengan uji imunopresipitasi-imunoblotting, serupa dengan kontrol yang sehat (Kakar et al., 2021). Terlepas dari keterbatasan karena berbagai teknik pengujian dan ukuran sampel studi yang berbeda, nilai potensial KL sebagai biomarker untuk PD muncul.
Faktanya, di SSP, ekspresi KL tampaknya berubah tergantung pada stadium penyakit atau gambaran klinis secara keseluruhan. Pada fase awal, kita mungkin melihat peningkatan kompensasi, yang mungkin berfungsi untuk menangkal pertumbuhan neurodegenerasi (Sancesario et al., 2021). Secara konsisten, pasien PD dengan haplotipe KL-VS, yang memiliki protein KL yang berfungsi lebih rendah, mengembangkan fenotipe agresif, dengan gangguan motorik yang lebih parah dan penurunan kognitif lebih awal (Zimmermann et al., 2021). Seiring dengan perkembangan PD, mekanisme kompensasi gagal, dan baik neurodegenerasi dan peradangan saraf menyebar (Sancesario et al., 2021), dengan penghambatan berikutnya dari ekspresi KL SSP dan penurunan paralel kondisi klinis. Dengan demikian, kadar KL CSF dapat menginformasikan tentang potensi sistem pelindung saraf otak, yang sangat penting untuk mengelompokkan pasien, terutama pada awal penyakit, dan, pada akhirnya, untuk menyesuaikan perawatan. Sebaliknya, di perifer, KL sebagian besar diproduksi oleh ginjal dan pengurangan tingkat sirkulasi telah diukur pada pasien dengan gangguan ginjal, diabetes, dan penyakit degeneratif kronis, seringkali dengan nilai prediktif tinggi dalam istilah klinis (Sancesario et al., 2021). Demikian pula, pada PD, kadar KL darah dapat berfungsi sebagai pembacaan sistemik dari proses patogenik kritis, seperti stres oksidatif dan peradangan, yang bisa sangat berguna untuk mengkarakterisasi profil biologis individu setiap pasien dengan lebih baik (Gambar 1).
Baru-baru ini telah mengangkat hipotesis bahwa, dalam beberapa kasus, patologi PD dapat dimulai dari enterik atau sistem saraf otonom perifer, dan berturut-turut naik ke SSP sebagian besar melalui saraf vagus ("hipotesis pertama tubuh") (Horsager et al. , 2020). Peradangan usus memiliki peran utama dalam patogenesis atau perkembangan PD, dan bahkan mungkin mendahului fase penyakit yang terbuka (Brudek, 2019). Yang menarik, tingkat KL sistemik menurun dengan adanya peradangan usus dan penyakit radang usus (Thurston et al., 2010), sehingga mendukung gagasan bahwa KL yang bersirkulasi mencerminkan peristiwa yang terjadi di luar SSP tetapi terkait dengan mekanisme PD. Sel-sel enterik, terutama di usus besar, juga mengekspresikan KL. Ekspresi KL usus yang abnormal kemudian dikaitkan dengan penyakit lokal; yaitu, penelitian terbaru menunjukkan bahwa sel kanker kolorektal menunjukkan tingkat KL yang lebih rendah dibandingkan dengan jaringan normal. Sebaliknya, ekspresi berlebih KL atau pemberian eksternal menghambat proliferasi kanker (Arbel Rubinstein et al., 2019).
Data ini meletakkan dasar untuk penilaian langsung KL di saluran pencernaan pasien PD untuk tujuan klinis. Selain deteksi langsung KL di mukosa enterik, KL gastrointestinal mungkin lebih baik dievaluasi di tempat yang lebih mudah diakses, seperti mulut. KL diekspresikan oleh mukosa mulut dan kelenjar ludah (Tai et al., 2019), yang sudah mewakili sumber biomarker cairan yang berguna pada PD (Bougea et al., 2019). Demikian pula, modulasi kadar KL dalam usus meningkat sebagai pengobatan pemodifikasi penyakit baru, hipotetis, untuk PD, yang menargetkan salah satu situs neuropatologi paling awal.
Kesimpulan: Sebagai kesimpulan, kami memiliki bukti awal bahwa ekspresi KL dapat secara dinamis mencerminkan baik pada tingkat pusat atau sistemik mekanisme molekuler kritis yang mendasari berbagai fase PD. Pengukuran KL dalam jaringan yang berbeda (CSF, darah, jaringan perifer lainnya) dapat menginformasikan beban kekuatan patogen dan adanya beberapa upaya kompensasi, yang mendasar untuk mengidentifikasi jendela waktu yang ideal untuk Intervensi terapeutik yang berhasil. saya di s. Terlebih lagi, ada data yang menggembirakan yang menunjukkan KL sebagai target kandidat yang berharga untuk terapi baru di bidang PD.
Piergiorgio Grillo, Michele Basilicata, Tommaso Schirinzi*
Unit Neurologi, Departemen Kedokteran Sistem, Universitas Roma Tor Vergata, Roma, Italia (Grillo P, Schirinzi T) Departemen Kedokteran dan Bedah Eksperimental, Universitas Roma Tor Vergata, Roma, Italia (Basilicata M)
* Korespondensi ke:Tommaso Schirinzi, MD, Ph.D., t.schirinzi@yahoo.com atau tommaso.schirinzi@uniroma2.it.
Tanggal penyerahan:29 Oktober 2021
Tanggal keputusan:7 Desember 2021
Tanggal penerimaan:21 Desember 2021
Tanggal publikasi web:29 April 2022
Pernyataan akses terbuka:Ini adalah jurnal akses terbuka, dan artikel didistribusikan di bawah ketentuan Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0 Lisensi, yang memungkinkan orang lain untuk mencampur ulang, men-tweak, dan membangun karya non-komersial, selama kredit yang sesuai diberikan dan kreasi baru dilisensikan dengan ketentuan yang sama.
Peninjau sejawat terbuka:Katarzyna Kuter, Institut Farmakologi Utama, Akademi Ilmu Pengetahuan Polandia, Polandia; Melinda Barkhuizen, Manajemen Internasional Philip Morris SA, Belanda.
Referensi
Arbel Rubinstein T, Shahmoon S, Zigmond E, Etan T, Merenbakh-Lamin K, Pasmanik-Chor M, Har-Zahav G, Barshack I, Vainer GW, Skalka N, Rosin-Arbesfeld R, Varol C, Rubinek T, Wolf I (2019) Klotho menekan kanker kolorektal melalui modulasi respon protein yang tidak terlipat. Onkogen 38:794-807.
Baluchnejadmojarad T, Eftekhari SM, Jamali-Raeufy N, Haghani S, Zeinali H, Roghani M (2017) Klotho protein antipenuaan meredakan cedera jalur dopaminergik nigrostriatal pada 6-model tikus hidroksidopamin penyakit Parkinson: Keterlibatan PKA/ CaMKII / pensinyalan CREB. Exp Gerontol 100:70-76.
Belloy ME, Napolioni V, Han SS, Le Guen Y, Greicius MD, Alzheimer's Disease Neuroimaging I (2020) Asosiasi heterozigositas Klotho-VS dengan risiko penyakit Alzheimer pada individu yang membawa APOE4. JAMA Neurol 77:849-862.
Bougea A, Koros C, Stefanis L (2019) Alpha-synuclein saliva sebagai biomarker penyakit Parkinson: tinjauan sistematis. J Neural Transm (Wina) 126:1373- 1382.
Brudek T (2019) Penyakit radang usus dan penyakit Parkinson. J Parkinson Dis 9:S331-S344.
Cheikhi A, Barchowsky A, Sahu A, Shinde SN, Pius A, Clemens ZJ, Li H, Kennedy CA, Hoeck JD, Franti M, Ambrosio F (2019) Klotho: gajah dalam penelitian penuaan. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 74:1031-1042.
Horsager J, Andersen KB, Knudsen K, Skjærbæk C, Fedorova TD, Okkels N, Schaeffer E, Bonkat SK, Geday J, Otto M, Sommerauer M, Danielsen EH, Bech E, Kraft J, Munk OL, Hansen SD, Pavese N , Göder R, Brooks DJ, Berg D, dkk. (2020) Penyakit Parkinson yang mengutamakan otak versus tubuh yang pertama: studi kontrol kasus pencitraan multimodal. Otak 143:3077-3088.
Kakar RS, Pastor JV, Moe OW, Ambrosio F, Castaldi D, Sanders LH (2021) Penyakit Periferal Klotho dan Parkinson. Mov Disord 36:1274-1276.
Kosakai A, Ito D, Nihei Y, Yamashita S, Okada Y, Takahashi K, Suzuki N (2011) Degenerasi neuron dopaminergik mesencephalic pada tikus klotho terkait dengan paparan vitamin D. Otak Res 1382:109-117.
Leon J, Moreno AJ, Garay BI, Chalkley RJ, Burlingame AL, Wang D, Dubal DB (2017) Peningkatan perifer fragmen Klotho meningkatkan fungsi dan ketahanan otak pada tikus transgenik muda, menua, dan alpha-synuclein. Perwakilan Sel 20:1360-1371.
Sancesario GM, Di Lazzaro G, Grillo P, Biticchi B, Giannella E, Alwardat M, Pieri M, Bernardini S, Mercuri NB, Pisani A, Schirinzi T (2021) Profil biofluida alfa-Klotho pada pasien dengan penyakit Parkinson. Gangguan Relat Parkinsonisme 90:62-64.
Tai NC, Kim SA, Ahn SG (2019) Klotho larut mengatur fungsi kelenjar ludah dengan mengaktifkan jalur KLF4. Penuaan (Albany NY) 11:8254-8269.
Thurston RD, Larmonier CB, Majewski PM, Ramalingam R, Midura-Kiela M, Laubitz D, Vandewalle A, Besselsen DG, Muhlbauer M, Jobin C, Kiela PR, Ghishan FK (2010) Faktor nekrosis tumor dan interferon-gamma menurunkan regulasi Klotho di tikus dengan kolitis. Gastroenterologi 138:1384-1394.
Zimmermann M, Kohler L, Kovarova M, Lerche S, Schulte C, Wurster I, Machetanz G, Deuschle C, Hauser AK, Gasser T, Berg D, Schleicher E, Metzler W, Brockmann K (2021) Gen umur panjang Klotho dan gennya profil protein cairan serebrospinal sebagai pengubah penyakit Parkinson. Eur J Neurol 28:1557-1565.
【Untuk info lebih lanjut:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
