Penuaan Dan Diabetes Mendorong COVID‑19 Maju; Mengungkap Alam Dan Terapi Yang Ada Untuk Perawatannya

Mohon hubungi{0}}untuk informasi lebih lanjut

Abstrak

Human SARS Coronavirus-2(SARS-CoV-2) telah menginfeksi lebih dari 170 juta orang di seluruh dunia dan sejauh ini mengakibatkan lebih dari 3,5 juta kematian. Infeksi ini menyebabkan penyakit Coronavirus (COVID-19) pada orang-orang dari semua kelompok umur, terutama penderita diabetes dan orang tua, dengan risiko infeksi dan kematian yang lebih tinggi. Sekitar 35 persen pasien yang meninggal karena penyakit ini adalah penderita diabetes. Infeksi 1s dikaitkan dengan melemahnya respon imun, peradangan kronis, dan potensi kerusakan pankreas langsung. Tampaknya ada hubungan tiga arah antara infeksi SARS-CoV-2 dengan diabetes dan penuaan. Infeksi COVID-19 menyebabkan komplikasi metabolisme, yang dapat menyebabkan diabetes dan mempercepat penuaan pada individu yang sehat. Bagaimana diabetes meningkatkan kemungkinan infeksi tidak dipahami dengan jelas. kami merangkum mekanisme penuaan yang dipercepat pada COVID-19 dan diabetes dan kemungkinan korelasi antara ketiga penyakit ini. Berbagai kandidat obat di bawah berbagai tahap perkembangan pra-klinis atau klinis memberi kita harapan untuk pengembangan terapi COVID-19, tetapi sejauh ini belum ada obat yang disetujui untuk mengobati penyakit ini. Di sini, kami mengeksplorasi potensi senyawa alami anti-diabetes dan anti-penuaan untuk pengobatan COVID-19. Kami juga telah meninjau strategi terapi yang berbeda dengan produk alami nabati yang dapat digunakan untuk menyembuhkan pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 dan sindrom pasca infeksi.

Silakan klik di sini untuk tahu lebih banyak

pengantar

Coronavirus mewakili sekelompok virus yang memiliki genom RNA indra positif untai tunggal yang menyebabkan penyakit pada mamalia dan burung. Pandemi COVID-19 saat ini disebabkan oleh virus corona SARS manusia-2(SARS-CoV-2), yang sudah dikenal secara global karena infeksinya yang parah dan tingkat morbiditas dan mortalitas yang tinggi karena kurangnya dari obat terapeutik yang efektif. Agen penyebab pandemi ini, SARS-CoV-2 terdiri dari empat protein (Gbr. 1) yaitu protein nukleokapsid, protein spike, protein amplop, dan protein membran[]. Protein nukleokapsid (Gbr. IA) berhubungan dengan genom RNA. Protein lonjakan (Gbr. 1B) memiliki peran multifungsi dalam siklus infeksi coronavirus dan juga memfasilitasi masuknya virus ke sel inang. Protein membran memainkan peran struktural dalam menentukan bentuk amplop virus dan berpartisipasi dalam perakitan virus. Protein amplop berinteraksi dengan protein membran untuk membentuk amplop virus. Infeksi dimulai ketika protein lonjakan virus mengenali dan mengikat reseptor sel inang, enzim pengubah angiotensin-2(ACE-2), protein kunci yang diperlukan untuk infeksi virus [2]. Virus ini secara eksklusif menargetkan sel-sel pengekspresi ACE-2-dan memiliki afinitas pengikatan yang sangat tinggi dibandingkan dengan Coronavirus SARS lainnya [3]. Pengikatan ini diikuti oleh pembelahan protein spike oleh protease tertentu (TMPRSS2 dan furin) yang mengarah pada fusi membran ke sel inang. Ini memfasilitasi masuknya genom virus ke dalam sel inang [4,5]. Virus mengambil alih mesin inang untuk mereplikasi genomnya dan memfasilitasi pembentukan kompleks multi-subunit replika-transkriptase (RTC), yang mentranskripsi untuk menghasilkan RNA virus baru. Kelompok bersarang RNA sub-genomik (sgRNA) dihasilkan melalui transkripsi terfragmentasi, yang diterjemahkan untuk membentuk protein struktural dan aksesori virus. Sintesis protein terjadi pada ribosom yang menempel pada retikulum endoplasma. Protein struktural virus yaitu. protein spike, protein membran, dan protein amplop dimasukkan ke dalam retikulum endoplasma. Protein nukleokapsid bergabung dengan genom virus untuk membentuk kompleks nukleoprotein. Kompleks lain yang disebut kompartemen perantara retikulum endoplasma-Golgi (ERGIC) memfasilitasi pelepasan partikel virion baru [2].Ekstrak Cistanche Anti RadiasiVirion matang dihasilkan di aparatus Golgi, yang dipindahkan ke ruang ekstraseluler melalui eksositosis[2,6].

The COVID-19 pandemic is caused due to the infection with the newly recognized Human SARS-CoV-2 strain. The disease was first reported in Wuhan, China, in December 2019, and now, has been extended globally to more than 195 countries affecting more than 170 million people and has caused>3,5 juta kematian. Virus penyebab dapat ditularkan dari orang ke orang melalui tetesan pernapasan atau aerosol. Seperti kebanyakan virus corona lainnya, virus ini menyebar melalui saluran pernapasan. Gejalanya dapat bervariasi dari tanpa gejala hingga demam tinggi, batuk kering, sakit tenggorokan, sesak napas, kelelahan, dan kehilangan rasa atau penciuman. Metode umum yang digunakan untuk diagnosis infeksi SARS-CoV-2 termasuk RT-PCR dari sampel orofaringeal atau nasofaring atau tes antibodi. Meskipun tes antibodi juga dapat memberikan beberapa informasi tentang infeksi sebelumnya [7, 8], tes tersebut gagal mendeteksi infeksi pada tahap yang sangat dini. Tes berbasis RNA RT-PCR dianggap sebagai standar emas untuk diagnosis COVID-19 karena mendeteksi infeksi tahap awal juga. RT-PCR menawarkan deteksi RNA SARS-CoV-2 yang sangat terstandarisasi; tetap saja, ia rentan terhadap diagnosis negatif palsu karena tidak adanya sel yang terinfeksi dalam sampel atau ekstraksi RNA yang tidak akurat. Oleh karena itu, protokol alternatif juga baru-baru ini diusulkan untuk meminimalkan deteksi negatif palsu [8].

Cistanche dapat anti-penuaan

Agen antivirus yang akan dikembangkan di masa depan untuk SARS-CoV-2 dapat menargetkan komponen virus tertentu, tetapi resistensi terhadap obat antivirus ini kemungkinan akan muncul karena beberapa mutasi pada RNA virus dan varian virus baru. Oleh karena itu, terapi yang menargetkan komponen sel inang yang mengatur replikasi virus, perakitan virion, dan pelepasannya dapat menambah nilai untuk pengembangan obat di masa depan.

Respons kekebalan selama COVID-19

Pemahaman tentang respons imun terhadap virus corona sangat terbatas sampai sekarang; namun, hasilnya diharapkan serupa dengan infeksi virus corona lain berdasarkan urutan homologi SARS-CoV Manusia-2 ke virus corona lain dan konservasi pensinyalan kekebalan. Reseptor pengenalan pola (PRR) mengidentifikasi pola molekuler terkait patogen (PAMP) sebagai respons terhadap infeksi virus. Reseptor seperti tol, (TLR) dan reseptor seperti NOD (NLR) adalah beberapa contoh PRR, yang diaktifkan sebagai respons terhadap infeksi virus. Pemicu reseptor ini diikuti oleh produksi sitokin. Interferon tipe I dan I adalah sitokin paling signifikan yang dapat membatasi infeksi COVID-19. Sitokin lain termasuk pro-inflamasi tumor necrosis factor-alpha(TNF-), dan interleukin-1 (IL-1), IL-6, dan IL-18 [9,10 ]. 'Badai sitokin karena respons pro-inflamasi juga telah diamati pada pasien yang terinfeksi virus corona, dan patogenisitas penyakit ini berkorelasi dengan ketidakseimbangan respons interferon. Lebih banyak data dan penelitian diperlukan untuk memahami korelasi antara antivirus host dan respon inflamasi. Ada berbagai penyakit penyerta yang terkait dengan infeksi COVID-19 yang meliputi diabetes, penyakit kardiovaskular, dan hipertensi [10, 11].cistanche herbalBeberapa laporan dan studi klinis menunjukkan bahwa pasien COVID-19 dengan diabetes membutuhkan perawatan yang lebih intensif dan memiliki peluang pemulihan yang lebih kecil [12-14]. Faktor lain yang telah dikaitkan dengan infeksi virus yang lebih tinggi dan tingkat keparahan penyakit adalah penuaan. Orang tua memiliki sistem kekebalan yang lemah, dan mereka rentan terhadap tingkat keparahan infeksi virus secara umum, dan dalam kasus infeksi COVID-19, tingkat keparahan dan kematian tinggi pada pasien tersebut.pertumbuhan penis cistancheMenariknya, ada penelitian yang menemukan percepatan penuaan pada pasien diabetes. Karena pengembangan obat adalah proses yang memakan waktu yang membutuhkan waktu bertahun-tahun melalui berbagai tahap perkembangan pra-klinis dan klinis, senyawa alami yang ada dapat dieksplorasi untuk pengobatan berdasarkan alasan ilmiah. Oleh karena itu, kami juga meninjau senyawa alami nabati yang telah terbukti memiliki potensi efek antivirus, anti-diabetes, dan anti-penuaan. Yang terpenting, senyawa ini aman dikonsumsi tanpa produk sampingan yang mengancam jiwa atau reaksi kimia secara umum.

Diabetes mellitus, penuaan, dan COVID-19

Khususnya, pasien usia lanjut dengan diabetes berada pada risiko yang sangat tinggi untuk mengembangkan keparahan infeksi SARS-CoV-2. Juga telah dilaporkan bahwa COVID-19 dapat mengaktifkan diabetes pada individu yang tidak memiliki riwayat diabetes sebelumnya [8]. Ada hubungan dua arah antara diabetes dan COVID-19, karena COVID-19 tidak hanya sangat mempengaruhi patofisiologi hiperglikemia pada pasien diabetes tetapi juga membuat pasien diabetes 50 persen lebih rentan untuk mengembangkan risiko komplikasi serius dan kematian dibandingkan dengan pasien non-diabetes.manfaat cistanche salsa,Selain itu, kemungkinan terkena diabetes meningkat berlipat ganda pada sindrom -19 pasca-COVID (di mana gejala penyakit bertahan lama bahkan setelah pasien dinyatakan negatif virus)[15].

Pasien dengan diabetes memiliki risiko tinggi terhadap infeksi dan penyakit lain termasuk penyakit kardiovaskular, penyembuhan luka yang tertunda, infeksi kaki, dan gangguan terkait mata [16,17]. Pada individu diabetes, sistem kekebalan melemah, dan pelepasan sitokin yang tidak teratur terjadi oleh sel-T dan makrofag yang mengakibatkan disregulasi multi-sistem. Sintesis dan sekresi Interferon (IFN-alpha dan IFN-gamma) dari CD8 plus sel T berkurang, dan ada penurunan populasi sel dendritik baru dan sel natural killer (NK) yang selanjutnya merusak respon imun. Selain itu, virus dapat bertahan dalam kadar glukosa yang lebih tinggi sehingga lebih sulit untuk menghilangkan penyakit [18]. Selain itu, tingkat IFN-I yang lebih rendah (faktor penting untuk respons imun antivirus) pada pasien diabetes kemungkinan menjadi alasan kematian pasien COVID-19 yang lebih tinggi dengan diabetes yang sudah ada sebelumnya. Interferon berpotensi dapat digunakan untuk pengobatan infeksi virus dan hasil yang menggembirakan telah diamati ketika tetes hidung IFN-alpha digunakan untuk mencegah infeksi [10,19]. Akan menarik untuk melihat apakah pengobatan interferon pada pasien COVID menghasilkan respons yang berbeda pada kelompok diabetes vs non-diabetes.

Diabetes juga mempercepat proses penuaan biologis dan frekuensi diabetes juga melonjak seiring bertambahnya usia dengan sekitar 30 persen lansia menderita diabetes [20]. Ada mekanisme berbeda yang diusulkan yang menjelaskan bagaimana diabetes menyerang orang tua dan berhubungan dengan penuaan. Proses glikasi non-enzimatik memainkan peran penting dalam kemajuan penuaan. Produksi produk akhir glikasi lanjut (AGEs), yang terbentuk karena interaksi kimia glukosa dan protein, mempercepat diabetes [21,22]. Mereka menumpuk di dalam tubuh dan membentuk ikatan silang dengan molekul lain di dalam sel. Faktor-faktor lain seperti peningkatan kerusakan oksidatif, peningkatan aktivitas Na/K ATPase, pertumbuhan penebalan membran basal kapiler, dan penurunan tingkat pelepasan DNA pada penderita diabetes lebih lanjut mengkatalisis penuaan biologis. Selain itu, hubungan diabetes dengan penyakit kardiovaskular dan hipertensi menambah proses penuaan yang dipercepat. Ada beberapa laporan yang menyebutkan peningkatan stres oksidatif pada pasien COVID-19 [23-25]. Setelah virus memasuki sel inang, sistem kekebalan menghasilkan makrofag dan sel dendritik, yang menghasilkan ROS (spesies oksigen reaktif). Pada individu dengan keseimbangan redoks yang berkurang (rasio pro-oksidan terhadap anti-oksidan), ROS menyebabkan penghancuran aktivasi eritrosit dan neutrofil, yang pada gilirannya menghasilkan ledakan pernapasan membentuk radikal super-oksida dan hidrogen peroksida. Superoksida dan peroksida ini menyebabkan stres oksidatif, yang memulai "badai sitokin" dan karenanya tingkat keparahan COVID-19 [23]. Stres oksidatif juga memainkan peran penting dalam patogenesis dan perkembangan diabetes. Resistensi insulin dalam sel terjadi karena pembentukan radikal bebas oleh glikasi non-enzimatik protein, oksidasi glukosa, dan lonjakan peroksidasi lipid [22]. ROS yang dihasilkan karena stres oksidatif menurunkan regulasi pensinyalan insulin dan menyebabkan resistensi insulin. ROS ini dapat menyebabkan kerusakan mesin seluler dengan menyebabkan kerusakan pada DNA, lipid, protein, dan komponen seluler lainnya. Penumpukan komponen yang rusak ini mengakibatkan penuaan lebih cepat [26].

Penuaan dapat mempersulit pengelolaan diabetes. Toleransi glukosa menurun secara drastis seiring bertambahnya usia di samping penurunan jumlah sel T naif, dan kemampuan untuk mengenali antigen baru. Sitokin seperti ekspresi IL-2 dan transduksi sinyal juga terpengaruh. Ekspresi interferon-1 (IFN-1) juga berkurang pada individu lanjut usia. Penurunan respon imun yang diperantarai sel lebih lanjut meningkatkan komplikasi pada orang tua. Saat ini telah didokumentasikan dengan baik bahwa pasien lanjut usia dengan COVID-19 berada pada risiko tinggi keparahan infeksi dan kematian, dengan gejala penuaan yang dipercepat. Perlu dievaluasi lebih lanjut apakah biomarker penuaan biologis dan diabetes dapat digunakan untuk menilai intensitas COVID-19.

Penuaan juga dapat menyebabkan beberapa penyakit lain seperti penyakit Alzheimer, yang memiliki hubungan patofisiologis timbal balik dengan diabetes mellitus [27]. Aspek berpotongan lainnya yang berkaitan dengan diabetes, penuaan, dan COVID-19 terletak pada statistik gender. Pria lebih rentan terhadap diabetes [28, 29] serta penuaan [30], dan tren serupa dari kematian tinggi pada pria diamati pada COVID-19. Karena ada hubungan langsung antara penuaan, diabetes, dan COVID-19; ada kemungkinan menggunakan satu terapi untuk mengendalikan ketiga penyakit sekaligus. Di sini, kami telah membahas beberapa agen terapeutik dan senyawa alami, yang berpotensi dieksplorasi untuk pengobatan penyakit ini.

Pendekatan terapeutik potensial untuk pengobatan COVID-19

Salah satu aspek terpenting yang belum diteliti secara ekstensif adalah pengaruh infeksi pasca-SARS-CoV-2 pada pasien diabetes dan lanjut usia. Apakah sindrom pasca-coronavirus mempercepat penuaan biologis pada pasien tanpa gejala (sekitar 70 persen dari orang yang terinfeksi) dan akibatnya mengurangi umur? Ini adalah pertanyaan penting untuk dijawab. Ada laporan, yang menunjukkan percepatan kematian sel otot dan menyebabkan cachexia selama dan bahkan setelah pemulihan dari COVID-19 [31]. Cachexia, yang berhubungan dengan beberapa penyakit termasuk kanker [32], juga diamati dan merupakan salah satu ciri penuaan dan diabetes [32,33]. Karena diabetes diketahui meningkatkan penuaan dan kerentanan terhadap infeksi virus, obat efektif yang membantu dalam pengobatan COVID-19 dapat menjadi anti-diabetes dan anti-penuaan yang dapat berfungsi sebagai profilaksis atau solusi jangka panjang untuk menghindari keparahan akibat infeksi SARS-CoV-2. Berbagai strategi terapi menggunakan senyawa alami dengan profil keamanan tinggi telah dibahas di bawah ini untuk kemungkinan opsi pengobatan untuk COVID-19.

Polifenol

Ini adalah kelompok senyawa kimia yang tidak hanya memiliki kelipatan besar fenol sebagai unit struktural, dan berlimpah dalam sumber daya alam seperti tanaman, tetapi juga dapat disintesis secara kimia. Polifenol nabati (flavonoid, asam fenolik, dan stilbenes) memiliki aktivitas anti-oksidan yang tinggi [34] dan dapat membantu menurunkan kadar gula darah [35]. Beberapa polifenol seperti resveratrol, kurkumin, katekin, dan procyanidins memiliki sifat anti-diabetes. Ada bukti bahwa polifenol tertentu memiliki potensi untuk mengobati tidak hanya infeksi virus [36], tetapi juga memperlambat proses penuaan [37-39]. Lebih banyak studi perlu dilakukan untuk

mengevaluasi potensi polifenol untuk mengobati COVID-19, tetapi polifenol mungkin menawarkan beberapa agen potensial yang dapat dieksplorasi untuk mencegah dan mengobati infeksi virus.

resveratrol

Resveratrol(3,5,4'-trihydroxy-trans-stilbene)(Gbr.2A) adalah polifenol yang dapat diperoleh secara alami dari tanaman seperti blueberry, anggur, dan cranberry, dan juga ditemukan dalam anggur merah. Studi in vitro telah menunjukkan bahwa resveratrol berpotensi menghambat replikasi virus pernapasan yang muncul, terutama virus MERS [40,41]. Resveratrol juga diketahui efektif melawan peradangan dengan menghambat efek yang diinduksi TNF- -dan ekspresi mRNA IL-6[42]. Selanjutnya, resveratrol telah terbukti menurunkan regulasi penyambungan TNF- pra-mRNA pada ikan untuk mengurangi peradangan. Selain itu, ia menghentikan aktivitas fosfodiesterase (PDE) (terutama PDE3B, PDE8A, dan PDE10A), yang memecah aktivitas adenosin monofosfat siklik (cAMP) molekul.cistanche tubulosa dosis redditcAMP diketahui memainkan peran penting dalam sekresi glukosa dan insulin. Peningkatan cAMP intraseluler mempromosikan jalur pensinyalan sel yang meningkatkan insulin dan meningkatkan fungsi sel. Resveratrol telah terbukti memiliki aktivitas antivirus dengan menargetkan protein nukleokapsid virus.

Resveratrol memodulasi aktivitas sirtuins (SIRT1), yang mengontrol jalur terkait penuaan. Sebuah kaskade sinyal menyebabkan peningkatan aktivitas mitokondria dan mengurangi efek stres oksidatif dalam tubuh. Ini juga menghambat molekul adhesi seluler dan penanda inflamasi seperti NF-KB. Hal ini juga terkait dengan peningkatan produksi NO (nitrit oksida), yang meningkatkan vasorelaksasi. Ini juga meningkatkan mobilisasi lemak, oksidasi asam lemak, lipolisis, penurunan berat badan, dan efek anti-penuaan secara keseluruhan [43].

Kurkumin

Kurkumin (diferuloylmethane) (Gbr. 2B) adalah senyawa polifenol alami yang ada dalam kunyit. Ini menunjukkan aktivitas antioksidan, menekan aktivitas NF-KB, meningkatkan aktivitas p53, dan karena itu, bersifat anti-karsinogenik [44, 45]. Telah terbukti bahwa itu meningkatkan resistensi insulin dan memperbaiki hiperglikemia. Ini meningkatkan adiponektin, yang mengatur oksidasi glukosa dan asam lemak. Sifat anti-inflamasi dan anti-oksidan membuatnya menjadi senyawa anti-penuaan yang potensial.

Kurkumin memiliki potensi untuk menghambat infeksi SARS-CoV-2 seperti yang ditunjukkan dalam beberapa penelitian in silico [46-48]. Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengevaluasi potensi kurkumin sebagai obat antivirus. Disarankan bahwa pada tingkat molekuler, ia bertindak melalui dua mekanisme yang berbeda. Pada mekanisme pertama, ia menghambat interaksi protein lonjakan virus dan protein inang. Ia memiliki afinitas pengikatan terhadap protein S virus (domain pengikatan reseptor) dan protein inang ACE-2, protein yang diperlukan untuk pengikatan virus dengan sel inang. Hambatan dalam interaksi host-virus dapat mencegah perbanyakan dan penyebaran virus di dalam tubuh. Kurkumin selanjutnya dapat memodulasi diabetes dengan meningkatkan ekspresi protein ACE-2, yang mendorong peningkatan sekresi insulin di pankreas.

Kurkumin juga memiliki potensi untuk mengatur efek pro-inflamasi dari jalur pensinyalan reseptor Angiotensin II-AT1, yang mengurangi gangguan pernapasan dan, oleh karena itu, dapat digunakan untuk menyembuhkan infeksi virus. Ini lebih lanjut memodulasi aktivitas sitokin pro dan anti-inflamasi seperti IL-6, IL-8, dan IL-10, dan mengurangi badai sitokin yang terjadi selama COVID-19 [49]. Salah satu fungsi sitokin termasuk pembentukan spesies oksigen reaktif (ROS) dengan meningkatkan regulasi NADPH oksidase dalam leukosit. Modulasi sitokin dan diabetes juga terkait satu sama lain karena produksi sitokin yang tidak biasa seperti IL-6 terkait dengan resistensi insulin [50]. Oleh karena itu, kami telah mempresentasikan bagaimana kurkumin dapat bertindak melawan infeksi virus, diabetes, dan penuaan melalui jalur pensinyalan yang tumpang tindih dan perantara umum.

Katekin (flavanol)

Mereka adalah anti-oksidan seperti flavonoid dalam teh, kakao, dan buah beri. Secara kimia, senyawa ini memiliki dua cincin benzena, dihidropiran heterosiklik, dan sebuah cincin dengan gugus hidroksil pada bagian -3 karbon (Gbr. 2C). Berbagai jenis katekin hadir dalam teh tetapi epigallocatechin-3-gallate (EGCG) yang ditemukan dalam teh hijau adalah salah satu katekin yang paling menjanjikan yang dipertimbangkan untuk mengobati penyakit COVID-19 [51]. Ini sebelumnya telah terbukti berhasil melawan infeksi virus sindrom reproduksi dan pernapasan babi (PRRSV) [52]. Penelitian telah menunjukkan bahwa katekin dapat membantu dalam homeostasis glukosa. Selain itu, mereka membantu dalam translokasi transporter GLUT4 yang bergantung pada insulin. Studi simulasi molekuler telah menunjukkan bahwa katekin memiliki afinitas ikatan ganda terhadap protein S-virus dan reseptor ACE-2. Selain itu, katekin teh telah terbukti membantu mengurangi stres oksidatif dalam eritrosit dengan mengurangi kadar malondialdehid (MDA) dan melindungi kelompok membran -SH dari oksidasi.

Prosianidin

Procyanidins terbentuk dari oligomerisasi atau polimerisasi flavonoid (catechin, epigallocatechin, epicatechin, dan gallocatechin) (Gbr. 2D). Mereka menurunkan aktivitas IL-6 dan MCP-1 dan meningkatkan konsentrasi adipokin dan adiponektin, yang menunjukkan aktivitas anti-inflamasi. Mereka juga diketahui menginduksi translokasi GLUT4 dengan meningkatkan regulasi AMP kinase (AMPK) dan jalur pensinyalan insulin [53].

Procyanidins telah terbukti memiliki sifat antivirus terhadap infeksi SARS-CoV-2. Studi komputasi telah menunjukkan bahwa procyanidin B2 memiliki afinitas untuk protease SARS-CoV-2 [54]. Karena protease terlibat dalam pemrosesan proteolitik poliprotein dan memainkan peran penting dalam replikasi virus di dalam sel inang, afinitas pengikatan dengan procyanidins dapat membantu mengendalikan infeksi SARS-CoV-2. Procyanidins bersama dengan resveratrol menunjukkan sifat anti-penuaan dengan mengatur aktivitas AMPK dan sirtuin-1, yang terlibat dalam jalur yang terkait dengan modulasi metabolisme.

Theaflavin

Theaflavin adalah polifenol (Gbr.2E) yang menunjukkan aktivitas anti-oksidan dan anti-hiperglikemik yang tinggi. Ini meningkatkan aktivitas enzim heksokinase, piruvat kinase, dan glukosa-6-fosfat dehidrogenase yang terlibat dalam metabolisme glukosa. Ini upregulates glikogen sintase, yang memperbaiki kandungan glikogen hati dan otot [55]. Ini selanjutnya menurunkan regulasi glukoneogenesis dan aktivitas enzim glikogenolitik.

Polifenol ini memiliki potensi untuk berikatan dengan protein lonjakan virus (protein RBD reseptor) dan menghambat asosiasi host-virus seperti yang ditunjukkan oleh studi komputasi [56], tetapi studi in vitro dan klinis perlu dilakukan untuk mengevaluasi kemanjuran senyawa ini terhadap virus. Sifat anti-oksidan dan radikal bebas dari senyawa ini [57] memenuhi syarat untuk menjadi senyawa anti-penuaan yang potensial. Mereka memodulasi eritrosit malondialdehid (MDA), glutathione tereduksi intraseluler (GSH), dan enzim sistem redoks membran plasma (PMRS).

metformin

Metformin adalah obat antihiperglikemik yang menunjukkan fungsi pleiotropik pada manusia tanpa efek samping utama (Gbr. 2F). Metformin terutama digunakan untuk pengobatan diabetes dan telah diuji untuk pengobatan penyakit hati, penyakit kardiovaskular, obesitas, dan kanker [58]. Obat mengaktifkan AMPK di sel hati yang mengakibatkan pengambilan glukosa di otot. Metformin juga menghambat TNF- yang mengarah pada respons anti-inflamasi dan karenanya mengendalikan, "badai sitokin" yang merupakan salah satu peristiwa penting selama keparahan COVID-19. Ada beberapa cara berbeda yang metformin dapat menghambat aktivitas coronavirus [59].

Metformin dapat menghambat interaksi virus-sel inang dengan membentuk kompleks Metformin-AMPK-ACE-2. Pengikatan protein lonjakan virus dengan ACE-2 adalah langkah pertama infeksi. Domain pengikat reseptor (RBD) dari protein lonjakan dan ACE-2 berinteraksi satu sama lain selama infeksi virus normal. Metformin menghambat asosiasi sel inang virus ini serta meningkatkan aktivasi protein ACE-2. Metformin memfosforilasi protein ACE-2 dengan mengaktifkan AMPK. Fosforilasi ini secara sterik menghambat pengikatan protein virus dengan reseptor ACE-2 dan, dengan demikian, mengganggu hubungan mereka [59, 60].

Selain itu, metformin menunjukkan aktivitas anti-penuaan, yang juga dikaitkan dengan peningkatan ekspresi protein ACE-2 [59]. Protein ACE-2 mengkatalisis konversi Angio-tensin II menjadi Angiotensin, yang diketahui menurunkan pembentukan ROS dan apoptosis. Oleh karena itu secara keseluruhan, metformin adalah kandidat potensial yang dapat digunakan untuk efek anti-diabetes, anti-virus, dan anti-penuaan dengan profil keamanan yang baik[60].

Metformin juga dapat menghambat jalur mTOR yang merupakan jalur kunci yang terlibat dalam patogenesis beberapa virus lain [61]. Metformin menghambat jalur ini dengan memodulasi kinase hati B1 (LKB1) yang secara negatif mengontrol kaskade pensinyalan mTOR [62]. Metformin juga menghambat ekspresi AKT (Protein Kinase B), yang merupakan aktivator jalur mTOR. Metformin menunjukkan potensi anti-penuaan dan selanjutnya menurunkan regulasi kelemahan, dan meningkatkan umur panjang pada orang tua.

Rapamisin

Karena jalur mTOR dikaitkan dengan beberapa infeksi virus, rapamycin inhibitor mTOR baru-baru ini diusulkan untuk pengobatan penyakit COVID-19 [63]. Rapamycin dapat efektif dalam pengobatan COVID-19 melalui efek anti-penuaan dan anti-obesitas bersama dengan efek penghambatannya pada sintesis protein dan lipid [63]. Meskipun rapamycin awalnya digambarkan sebagai agen anti-jamur, kemudian ditemukan bahwa itu juga bertindak sebagai agen imunosupresif. Telah digunakan untuk pengobatan kanker ginjal dan tumor padat lainnya. Dalam berbagai penelitian, telah ditunjukkan bahwa rapamycin menekan kelangsungan hidup dan proliferasi sel tumor dan endotel. Selama dekade terakhir, menjadi jelas bahwa mengurangi penghambatan farmakologis mTORC1 oleh rapamycin menunda penuaan. Rapamycin telah terbukti efektif terhadap model tikus dari penyakit yang berkaitan dengan usia, termasuk penyakit Alzheimer. Peningkatan yang dimediasi rapamycin dalam rentang hidup tikus telah diamati pada dosis tanpa efek samping yang nyata. Menjadi imunosupresan, juga menurunkan sekresi sitokin seperti IL-6, IL-2, dan IL-10 dan berpotensi dapat mengurangi intensitas badai sitokin pada COVID-19 pasien. Selain itu, ada beberapa studi in silico yang mengidentifikasi mTOR sebagai salah satu molekul sentral dalam COVID-19 berdasarkan data dari infeksi virus corona manusia lainnya menggunakan model repurposing obat berbasis jaringan. Oleh karena itu, penggunaan rapamycin dosis rendah sebagai terapi untuk mengobati COVID-19, dapat dipertimbangkan, namun, pertama, harus diuji pada sel yang terinfeksi virus, dalam studi pra-klinis, dan diikuti oleh uji klinis pada pasien COVID-19.

Dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) inhibitor

Dipeptidyl peptidase-4 (CD26 atau adenosine deaminase complexing protein 2) adalah glikoprotein transmembran tipe II yang diekspresikan biasanya pada permukaan sel dan diketahui terlibat dalam regulasi imun, transduksi sinyal, dan apoptosis. Ia memiliki afinitas pengikatan yang kuat terhadap virus dan dapat bertindak sebagai koreseptor bersama dengan protein ACE-2 untuk memulai infeksi. Telah dipelajari dengan baik bahwa domain beta-baling-baling DPP4 mengikat protein lonjakan virus MERS-CoV, yang memiliki kesamaan signifikan dengan virus corona lainnya. DPP4 menurunkan regulasi GLP-I (incretin yang diturunkan dari usus) dan GIP (polipeptida insulinotropik yang bergantung pada glukosa), yang memodulasi sekresi insulin. Dengan demikian, penghambatan DPP4 menyebabkan peningkatan sekresi insulin. Ini lebih lanjut memicu aktivasi sel T, yang menghasilkan peningkatan ekspresi CD86, jalur NF-kB, adhesi sel, modulasi kemotaksis, dan apoptosis. Sebuah penghambat DPP4, linagliptin (Gbr. 2G), telah dipelajari untuk sifat anti-penuaannya. Meskipun studi awal menggarisbawahi nilainya kurang menjanjikan terhadap pengobatan COVID-19, lebih banyak data dan analisis perlu dilakukan untuk sampai pada kesimpulan.

Produk cyanobacterial dan fitokimia

Metabolit tertentu (lektin, polisakarida sulfat, alkaloid) yang ditemukan di cyanobacteria diketahui memiliki aktivitas antivirus dan dapat digunakan sebagai agen terapi yang menjanjikan terhadap infeksi coronavirus. Selain itu, ada produk fitokimia seperti spermidine dan spermine, yang dapat menargetkan jalur pensinyalan mTOR dan autophagosomal dan dapat dieksplorasi untuk pengobatan infeksi coronavirus [64]. Beberapa phytocompounds seperti turunan quercetin dan flavonoid menargetkan protease virus, yang diperlukan untuk penyebaran virus [65]. Mereka juga dapat bertindak sebagai agen anti-diabetes potensial. Secara keseluruhan, produk alami ini harus dieksplorasi sebagai alternatif obat sintetis untuk pengobatan COVID-19, yang juga dapat menyembuhkan diabetes dan penuaan.

Menargetkan interaksi membran inang virus dengan senyawa alami

Komposisi lipid membran [66,67] atau domain mikro seperti rakit lipid memainkan peran penting dalam mengatur diabetes, penuaan, dan infeksi virus corona [68,69]. Khususnya, protein ACE-2 manusia adalah protein transmembran dengan residu 741-761 yang membentuk domain transmembran. Peran domain transmembran belum dieksplorasi secara rinci dalam siklus infeksi virus [70]. Melihat kembali penelitian yang diterbitkan pada SARS Coronavirus dan virus terkait, ada bukti yang menunjukkan interaksi protein virus dengan daerah transmembran dari berbagai protein inang. Protein Orf3a dari SARS coronavirus diketahui berinteraksi dengan caveolin [71]. Dalam kasus infeksi HIV-1, domain transmembran dari protein VpU HIV-1 diketahui membentuk oligomer, dan oligomerisasi tampaknya menjadi daerah Golgi atau vesikel intraseluler [72]. Ada penelitian yang menunjukkan hilangnya molekul permukaan sel CD80 dan CD86 dalam sel penyaji antigen selama infeksi HIV dan menyarankan keterlibatan membran [73]. Selain itu, protein HIV1-Vpu berinteraksi dengan CD74 dan memodulasi presentasi kelas II kompleks histokompatibilitas utama yang membutuhkan keterlibatan membran dan kompleks ER-Golgi [74].

Dengan menggunakan metode in silico, kami mengeksplorasi kemungkinan peran domain transmembran ACE{{0}} dalam infeksi virus COVID-19. Kami berhipotesis bahwa mutasi pada SARS-CoV-2(D614G) dapat memengaruhi pengikatan domain transmembran ACE-2 dan bentuk mutan dapat menjadi lebih menular. Untuk menguji hipotesis kami, kami memperoleh model prediksi untuk ACE-2(domain transmembran) dan protein lonjakan virus masing-masing menggunakan server swissdock dan I-TASER. Selanjutnya, pemodelan interaksi protein-protein dan energi bebas pengikatan kompleks (untuk interaksi ACE-2 dengan protein spike bermutasi asli dan D614G) diperoleh menggunakan server HawkDock. Perubahan energi bebas ikatan untuk ACE manusia-2 dan asosiasi protein lonjakan virus untuk mutan tipe liar dan D614G ditentukan menjadi-40.6 kkal/mol dan-48.0 kkal/ mol, masing-masing (Gbr.3). Perbedaan besar dalam afinitas pengikatan untuk tipe liar vs bentuk mutan menjelaskan mengapa yang terakhir bisa menjadi lebih menular. Studi komputasi kami juga menunjukkan bahwa lipid membran dapat memainkan peran penting dalam infektivitas virus corona. Senyawa alami seperti flavonoid dapat mempengaruhi regulasi pembentukan rakit lipid dan replikasi virus. Dengan demikian, senyawa ini dapat digunakan untuk menargetkan lipid membran dan karenanya untuk mengendalikan penyebaran virus.

Kesimpulan

Penyakit COVID-19, pandemi, yang disebabkan oleh SARS CoV manusia-2, telah mempengaruhi individu di lebih dari 196 negara dengan lebih dari 170 juta kasus dan lebih dari3,5 juta kematian. Wabah COVID-19 telah membuat populasi dunia terpapar infeksi virus, dan penderita diabetes serta orang tua menghadapi tingkat keparahan dengan tingkat kematian yang tinggi dibandingkan dengan populasi yang lebih muda. Selain itu, bagaimana kesehatan individu terpengaruh setelah pemulihan dalam jangka panjang tidak diketahui. Ada bukti yang berkembang bahwa pasien tanpa gejala dan individu sehat yang pernah terpapar virus sekali mungkin memiliki efek jangka panjang [15]. Bagaimana infeksi mempengaruhi percepatan penuaan atau timbulnya diabetes, perlu dipelajari lebih lanjut.

Pada tingkat molekuler, ada jalur berpotongan yang mengatur diabetes, penuaan, dan COVID-19. Stres oksidatif dan penurunan respon imun sering dikaitkan dengan ketiga penyakit tersebut. Komplikasi penyakit menyebabkan timbulnya berbagai penyakit lain; misalnya, diabetes juga dikaitkan dengan masalah kardiovaskular, penyakit mata, neuropati, dan nefropati, bersama dengan komplikasi jangka panjang lainnya [17]. Demikian pula, penuaan meningkatkan kemungkinan gangguan kardiovaskular, kanker, dan radang sendi. Infeksi virus corona juga dapat menyebabkan syok septik, sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), gangguan mental, dan nyeri sendi. Oleh karena itu, sangat penting untuk mempelajari persimpangan penyakit ini dan menemukan cara untuk mengelola dan menyembuhkan penyakit ini pada waktu yang tepat. Kandidat terapi yang ideal harus dapat menargetkan jalur umum dan mengendalikan penyakit ini bersama-sama sambil menghambat replikasi SARS-CoV-2, perakitannya, dan pelepasan dari sel yang terinfeksi. Juga, jalur kunci yang berbeda termasuk AKT dan Jalur mTOR diketahui mengatur diabetes dan penuaan dan juga telah terbukti dimodulasi oleh virus, seperti Influenza A, untuk pelepasan virus dari sel. Banyak virus termasuk virus herpes manusia (HHV) memerlukan aktivasi AKT, protein kinase pro-survival, untuk perbanyakan sel yang terinfeksi virus. Perbanyakan sel yang terinfeksi virus juga membutuhkan aktivasi jalur mTOR. Dalam beberapa penelitian, mTOR inhibitor Rapamycin juga telah terbukti menghambat sintesis protein virus dan dapat menghambat langkah penting yang diperlukan untuk sintesis partikel virus baru.

Selain itu, ada senyawa alami yang mempengaruhi pengikatan virus ke reseptor inang dan mempengaruhi interaksi molekuler yang diperlukan untuk replikasi dan pelepasan virus. Senyawa alami ini berikatan dengan baik dengan ACE-2 dan protein penting lainnya yang diperlukan untuk infeksi. Kami juga menyarankan bahwa turunan katekin dapat bertindak sebagai penghambat potensial untuk infeksi SARS-CoV-2 dan membantu mengendalikan tingkat keparahan COVID-19. Secara keseluruhan, ini perlu dipahami dan dipertimbangkan untuk memilih terapi yang efektif dari kumpulan senyawa potensial yang ada. Berbagai senyawa alami nabati seperti resveratrol, curcumin, catechin, procyanidins, theaflavin, dan obat-obatan yang ada seperti metformin, dan inhibitor DPP4(Gbr.4) adalah kandidat potensial yang dapat diuji untuk pengobatan COVID{{7} } seperti yang ditunjukkan oleh berbagai studi in silico, in vitro, dan in vivo. Dengan molekul yang ada ini, ada kebutuhan untuk melakukan eksperimen ekstensif untuk menguji potensinya dalam pengobatan COVID-19 dan sindrom pasca-coronavirus.

Artikel ini disarikan dari Biokimia Molekuler dan Seluler https://doi.org/10.1007/s11010-021-04200-7