Sinopsis Tentang Penuaan—Teori, Mekanisme, dan Prospek Masa Depan Bagian 2

Mohon hubungi{0}}untuk informasi lebih lanjut

Karena fakta bahwa mitokondria adalah produsen utama ROS dalam sel mamalia, DNA mitokondria (mtDNA) oleh karena itu sangat rentan terhadap kerusakan oksidatif (Cui et al., 2011) dan produk purin utama dari kerusakan basa DNA oksidatif adalah 7,{ {2}}dihidro-8-okso-2'-deoksiguanosin(8-oksida). Hal ini, pada saat replikasi, dapat menyebabkan transversi G: T karakteristik pada frekuensi yang relatif rendah (Hanes et al, 2006), yang menghasilkan mutasi yang menyebabkan komponen Rantai Transpor Elektron (ETC) rusak. Penggabungan selanjutnya dari ini ke dalam ETC menyebabkan peningkatan lebih lanjut dalam spesies ROS, yang pada akhirnya mengarah ke "lingkaran setan" produksi ROS dan mutasi mtDNA, yang akhirnya mengarah ke tingkat kerusakan seluler yang tidak sesuai dengan kehidupan (Alexeyev, 2009). Pemeliharaan mitokondria, oleh karena itu, penting untuk mempertahankan homeostasis seluler dan pemeliharaan mitokondria yang terganggu telah digambarkan sebagai ciri bersama dari banyak patologi dan penuaan manusia (Artal-Sanz dan Tavermarakis, 2009). Meskipun mekanisme ini tidak sepenuhnya dipahami, penelitian terbaru telah menunjukkan bahwa mitofag, jenis autophagy spesifik dan selektif yang menargetkan mitokondria untuk degradasi, berinteraksi dengan biogenesis mitokondria untuk mengatur konten mitokondria serta umur panjang di C. elegans (Palikaras et al. ..2015).

Silakan klik di sini untuk tahu lebih banyak

Meskipun demikian, salah satu aspek yang paling dipertimbangkan dari kerusakan akibat ROS pada DNA dan penuaan adalah tingkat metilasi DNA. Ini bervariasi dengan usia, dan umumnya dianggap bahwa hipometilasi DNA adalah aspek khas dari proses penuaan (Afanas'ev, 2014). ROS adalah zat antara aktif metilasi DNA, serta modifikasi histon. Spesies oksigen reaktif ini mungkin berperan dalam proses epigenetik (variasi fenotip fisiologis yang disebabkan oleh faktor eksternal atau lingkungan yang mengaktifkan/menonaktifkan gen) melalui reaksi substitusi nukleofilik pada tingkat DNA.Cistanche anti penuaanAkibatnya, telah disarankan bahwa pelestarian tingkat metilasi DNA yang lebih baik, metabolisme sel yang lebih lambat, dan peningkatan kontrol dalam transmisi sinyal melalui mekanisme epigenetik dapat menjadi proses kunci yang terlibat dalam umur panjang manusia. Dengan kata lain, pensinyalan ROS dalam sel tua mungkin menyebabkan hipometilasi DNA, meskipun masih ada data yang tidak mencukupi untuk mempertahankan hipotesis tersebut (Gentilini et al., 2013). Namun demikian, ada beberapa bukti yang mendukung peran ROS dalam proses penuaan, yaitu, studi tentang efek radiasi pengion pada sel hidup, manipulasi diet, dan penelitian yang menyoroti peran radikal bebas dalam patogenesis penyakit tertentu (Harman, 1993).

Hubungan genetik antara penuaan dan kerusakan oksidatif ini telah dijelaskan untuk hewan di mana sebagian besar sel matang adalah postmitosis. Sel-sel tersebut mungkin lebih rentan terhadap

kerusakan kumulatif ROS karena ketidakmampuan untuk menggantikan diri mereka sendiri. Menariknya, telah ditunjukkan bahwa kerentanan terhadap kerusakan tersebut dapat sangat bervariasi pada mamalia, bahkan pada mamalia dengan ukuran yang sama (Montgomery et al., 2011). Organ yang paling rentan dalam organisme ini adalah jantung, otak, dan otot rangka. Ini karena ini adalah jaringan yang kaya energi dan, dalam kasus otak, kerentanan terhadap kerusakan yang diinduksi ROS mungkin berasal dari banyaknya senyawa aktif redoks (de Magalhaes, 2013). Meskipun ROS biasanya dianggap sebagai senyawa yang merusak, penelitian telah mengkonfirmasi bahwa ini memainkan peran penting dalam berbagai fungsi seluler (Miki dan Funato, 2012; Ray et al, 2012; Sena dan Chandel, 2012), seperti regulasi mitogen-activated jalur pensinyalan protein kinase (MAPK) (Cuadrado dan Nebreda, 2010) dan protein pengatur besi-1 dan-2 (IRP1 dan IRP2, terlibat dalam homeostasis besi) tingkat ekspresi (Recalcati et al., 2010) . Selanjutnya, akibat wajar dari pandangan ketat ROS sebagai senyawa yang merusak adalah bahwa antioksidan harus mengurangi efeknya pada penuaan dan kesehatan umum (Vina et al., 2016). Namun, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa ini tidak selalu terjadi (Fortmann et al.,2013; Grodstein et al.,2013; Higashida et al.,2011).ROS, termasuk dalam mitokondria, tidak selalu merugikan dan, pada kenyataannya, , beberapa manfaat kesehatan, termasuk peran positif dalam rentang hidup di bawah kondisi stres, telah dilaporkan (Lee et al., 2010). Oleh karena itu, tingkat rendah ini dapat menyebabkan respons adaptif yang pada akhirnya mengarah pada peningkatan umum mekanisme pertahanan sistemik, sebuah konsep yang disebut hormesis mitokondria atau mitohormesis (Kawagishi dan Finkel, 2014; Ristow, 2014).

Cistanche dapat anti-penuaan

Akibatnya, penuaan mungkin merupakan hasil dari deregulasi jalur pensinyalan ROS dan bukan dari spesies reaktif itu sendiri (de Magalhaes, 2013). Namun, apakah mempertimbangkan data yang tersedia untuk sel mitosis atau postmitosis, bukti hubungan langsung antara ROS dan penuaan masih lemah, paling banter.

Sementara mempengaruhi DNA dan lipid (Gbr.2), kerusakan oksidatif pada protein tidak dapat diubah dan tidak dapat diperbaiki (Thanan et al., 2014) dan harus didegradasi oleh proteasome. Proteasome adalah mesin proteolitik yang paling penting dalam sel eukariotik, sebagian besar bertanggung jawab untuk menghilangkan protein teroksidasi dan pencegahan agregasi mereka (Nystrom, 2005). Namun, telah ditunjukkan bahwa aktivitas proteasom terganggu selama penuaan yang menyebabkan akumulasi protein pengoksidasi, aggresome, dan lipofuscin, yang disebut pigmen usia.

Faktanya, agregasi protein adalah fitur penentu umum dalam terkait usia

penyakit neurodegeneratif, seperti Parkinson dan Alzheimer (David, 2012). Menurut pandangan ini, penuaan adalah, kemudian, meningkatnya keruntuhan homeostasis protein dan tergantung pada interaksi antara komponen jaringan proteostasis, yang memiliki konsekuensi nyata pada kesehatan sel jangka panjang (Douglas dan Dillin, 2010). Jaringan proteostasis ini mampu menyangga fluks konstan dari kesalahan lipatan protein, yang disebabkan oleh karakteristik rawan kesalahan dari mekanisme sintesis dan degradasi protein. Namun, jaringan tersebut juga mengalami kerusakan dari waktu ke waktu, sehingga membuat sel lebih rentan terhadap stres toksik yang diinduksi protein (Morimoto, 2004).

menangkal agregasi protein penyakit pada tahap awal kehidupan mereka dengan mengurangi fluks protein penyakit melalui peningkatan kontrol pelipatan dan degradasi, pengurangan sintesis protein dan pemrosesan protein yang menguntungkan (Douglas dan Dillin, 2010). Meskipun demikian, ini adalah mekanisme yang sangat kompleks (Hetz dan Glimcher, 2011) dan sifat pastinya sebagian besar masih belum diketahui (Jaroszet al., 2010). Upaya telah dilakukan untuk meningkatkan ekspresi dan aktivitas proteasome, yang mengarah pada 15-20 persen peningkatan umur panjang dalam model seluler. Namun, terlepas dari beberapa bukti kuat bahwa ada pembentukan agregat protein pada beberapa penyakit terkait usia, tidak jelas apakah agregasi protein menginduksi penuaan atau sebaliknya (Moronetti MazZeo et al., 2012).

Fungsi utama sistem degradasi proteolitik protein yang rusak dalam pencegahan akumulasi protein yang paling rusak. Jika protein yang rusak tidak dikenali dan didegradasi melalui aktivitas proteasomal, oksidasi lebih lanjut dapat terjadi, serta ikatan silang kovalen dengan produk sampingan protein lain dari peroksidasi lipid, seperti 4-hidroksi-2-trans-nominal (HNE) (Friguet dan Szweda. 1997) dan malondialdehid (MDA) (Voitkun dan Zhitkovich, 1999), dua produk oksidasi aldehidat bifungsional yang melimpah. Ketika tidak cukup cepat terdegradasi dan/atau ketika sel terkena stres oksidatif yang ekstrim, ada kemungkinan peningkatan sel untuk mencapai tahap yang berbeda. Pada tahap ini, protein tidak lagi dapat didegradasi oleh proteasom. Hal ini mengakibatkan terbentuknya agregat protein, bersifat hidrofobik dan tidak larut, yang disebut sebagai “agregom” (Amidi et al., 2007). Pembentukan aggresomes dapat didorong secara termodinamika oleh residu hidrofobik yang terpapar dan produk sampingan dari peroksidasi lipid (seperti MDA atau HNE) dapat menyebabkan ikatan silang kovalen (Jung et al., 2009) Aktivitas proteasomal menurun pada sel yang menua dan itu telah ditunjukkan bahwa penghambatan proteasomal dalam sel-sel muda mengarah pada peningkatan pembentukan agregat protein (poliubiquitinated) (Powell et al., 2005). Menariknya, ada beberapa indikasi bahwa centenarian sehat menunjukkan tingkat aktivitas proteasomal dan protein yang dimodifikasi secara oksidatif identik dengan yang ditemukan pada kelompok kontrol yang lebih muda (Chondrogianni et al., 2000). Pengamatan ini telah menyebabkan gagasan artifisial mengaktifkan sistem proteasomal sebagai strategi anti-penuaan (Chondrogianni dan Gonos, 2008). Meskipun menunjukkan peningkatan proteolisis yang nyata, dengan pergantian protein yang rusak/dimodifikasi yang lebih tinggi dan peningkatan pemulihan setelah stres oksidatif yang diterapkan secara eksternal, strategi seperti itu masih jauh dari layak. Hanya beberapa modifikasi pasca-translasi subunit ribosom yang mempengaruhi aktivitas proteasome selama penuaan telah diselidiki dan banyak area regulasi proteasome tidak sepenuhnya dijelaskan, termasuk regulator spesifik dan regulasi transkripsi jalur aktivasi proteasome.

Sama halnya dengan kerusakan oksidatif, kerusakan nitrosatif-yang disebabkan oleh spesies nitrogen reaktif (RNS), seperti oksida nitrat-telah diduga juga berkontribusi terhadap penyakit terkait usia, yaitu, steatosis hati dan apoptosis (Abdelmegeed et al.,2016), serta perubahan fungsional dan struktural pada sistem kardiovaskular (Novella et al.,2013; Surikow et al., 2015). Selain itu, juga telah dikaitkan dengan gangguan homeostasis tidur (Rytkönen et al., 2010), gangguan psikologis (Maurya et al, 2016), dan demensia (Mangialasche et al, 2009). Namun, mekanisme dimana RNS dapat berinteraksi dengan komponen seluler, seperti mitokondria, masih belum jelas, terutama in vivo (Zelickson et al.2013). Akibatnya, ada kebutuhan untuk lebih memahami bagaimana spesies ini terbentuk dan proses di mana mereka mempengaruhi fungsi mitokondria dan seluler.

Produk akhir glikasi lanjut (AGEs) adalah kelompok senyawa yang kompleks dan sangat heterogen yang mampu menginduksi kerusakan oksidatif seluler. Mereka terbentuk ketika gula pereduksi bereaksi secara non-enzimatik dengan protein, lipid, atau DNA (Gbr. 3), yang disebut reaksi Maillard (Luevano-Contreras dan Chapman-Novakofski, 2010). Reaksi ini memainkan peran penting dalam industri makanan, karena produknya menambah rasa dan warna yang diinginkan pada makanan (Rufian-Henares dan Pastoriza, 2016). In vivo, AGEs telah mendapat perhatian yang meningkat karena fakta bahwa ini telah dikaitkan dengan penyakit kronis tertentu, yaitu, diabetes (Forbes et al.2004), patologi kardiovaskular (Bucala et al., 1994), dan, baru-baru ini, kognitif gangguan (West et al.,2014; Yaffe et al.,2011). Efek biologis mereka yang merusak dapat dikaitkan dengan aksi pro-oksidatif, inflamasi, dan kimia mereka (Ahmed, 2005), yang diberikan oleh dua mekanisme yang berbeda. Satu tidak tergantung pada reseptor, sedangkan yang lain melibatkan reseptor untuk AGEs(RAGE)(Luevano-Contreras dan Chapman-Novakofski,2010)(Gbr.4). Interaksi RAGE dan AGEs pada akhirnya mengarah pada siklus umpan balik positif (Ishibashi et al.,2014; Lohwasser et al.2006; Nakamura et al 2009; Tanaka et al.,2000), meningkatkan ekspresi RAGE. Selain itu, interaksi AGEs-RAGE mengaktifkan NADPH oksidase, yang diregulasi, sehingga meningkatkan stres oksidatif intraseluler (Luevano-Contreras dan Chapman-Novakofski, 2010). Meskipun beberapa karya menarik menggambarkan akumulasi AGEs pada penyakit terkait usia (Srikanth et al., 2011; West et al., 2014), dan pada orang tua (Peppa et al., 2008; Uribarriet al., 2007; Vlassara et al. al,2009), masih belum ada hubungan langsung antara ini dan penuaan.

Teori kerusakan lain yang berlaku sebagai penyebab penuaan adalah ketidakstabilan genom, ditinjau secara menyeluruh di tempat lain (Lopez-Otin et al., 2013). Baik stabilitas dan integritas DNA ditantang secara terus menerus oleh banyak faktor endogen dan eksogen, termasuk kesalahan replikasi DNA dan fisik,manfaat cistanchekimia, dan agen biologis (Lopez-Otin et al., 2013). Organisme telah mengembangkan sistem mekanisme perbaikan DNA yang kompleks yang, dalam banyak kasus, menangani secara efektif kerusakan yang ditimbulkan pada DNA ini. Namun, jika rusak, mekanisme ini dapat mengakibatkan ketidakstabilan genom dan menghasilkan sindrom penuaan dini. Helikase DNA memainkan peran penting dalam pemeliharaan stabilitas genom dan, pada kenyataannya, sejumlah mutasi pada gen helikase manusia telah dikaitkan dengan penyakit ketidakstabilan kromosom yang ditandai dengan penyakit terkait usia (Suhasini dan Brosh, 2013), termasuk Xeroderma Pigmentosum( XP), Sindrom Cockayne (CS), dan Sindrom Werner (WS) (Brosh, 2013; Fang Evandro et al, 2014). Peristiwa nuklir, termasuk perbaikan transkripsi-pasangan (TCR), perbaikan eksisi nukleotida (NER), dan, mungkin lebih akrab bagi khalayak yang lebih luas, pemeliharaan telomer, dianggap secara individual dipengaruhi oleh CS-A/CS-B, XP-B /XP-D, dan helikase WRN, masing-masing (Uchiumi et al., 2015).

Sebagian besar pendukung teori ketidakstabilan genomik penuaan mengacu pada pemendekan telomer (Kruk et al., 1995) (Gbr. 4). Telomer adalah urutan DNA berulang di ujung kromosom linier, yang tidak dapat sepenuhnya direplikasi oleh DNA polimerase (Johnson et al., 1999). Akibatnya, telomer memendek dengan setiap pembelahan sel, kecuali dipertahankan oleh telomerase, suatu enzim ribonukleoprotein (Gbr. 5). Meskipun demikian, sebagian besar mamalia kekurangan enzim ini, dan kelelahan telomer, pada kenyataannya, adalah akar dari apa yang disebut batas Hayflick, kapasitas proliferasi maksimum dari beberapa jenis sel yang dikultur secara in vitro (Hayflick dan Moorhead, 1961). Hal ini terjadi karena adanya shelterin, kompleks multiprotein yang mengikat telomer, berfungsi sebagai penghalang terhadap protein perbaikan DNA. Selanjutnya, pengenalan telomerase dalam sel manusia normal telah menghasilkan garis sel abadi (Bodnar et al., 1998; Stampfer dan Garbe, 2015).

Meskipun keberadaan shelterin mungkin, pada pandangan pertama, tampak merugikan sel, mekanisme tersebut mencegah fusi kromosom (Meena et al., 2015). Terlepas dari semua bukti yang tampaknya luar biasa ini untuk pemendekan telomer sebagai pendorong utama penuaan, banyak karya yang meragukan pernyataan ini. Studi dari sampel cross-sectional dan longitudinal telah mengungkapkan bahwa, jika status kesehatan donor dan kondisi biopsi dikendalikan, tidak ada korelasi signifikan antara usia donor dan umur replikatif sel kultur yang dapat ditentukan (Holliday, 2014). Selain itu, proses penuaan dini dari fibroblas progeroid (sel penuaan yang ditingkatkan) telah ditunjukkan untuk berbagi hanya sebagian dari proses penuaan in vitro dari fibroblas normal (Toda et al, 1998), meskipun pekerjaan eksperimental baru-baru ini menunjukkan bahwa telomerase memberikan perlindungan dari penuaan yang dipercepat. dalam sel induk spesifik garis keturunan sindrom Werner (Cheung et al.2014). Akhirnya, bertentangan dengan apa yang diharapkan, sel CD28-T, yang menunjukkan telomer yang memendek dan secara nyata menurunkan kapasitas proliferasi dalam kultur, terakumulasi seiring bertambahnya usia (Effros, 1998). Oleh karena itu, pemendekan telomer mungkin terlibat dalam penuaan, tetapi tentu saja bukan satu-satunya penyebab penuaan, dan mekanisme kerjanya, meskipun pada prinsipnya tampaknya sederhana, masih harus dipahami sepenuhnya.

Mutasi dan delesi pada DNA mitokondria (mtDNA) juga dapat menyebabkan penuaan.Ekstrak Cistanche Anti RadiasiJenis DNA ini sangat padat gen dan mengkodekan banyak faktor yang penting untuk fosforilasi oksidatif. Oleh karena itu, mutasi pada mtDNA- yang diyakini sepuluh kali lebih tinggi daripada DNA nuklir (Jeppesen et al.201l)-menyebabkan berbagai penyakit mitokondria manusia dan telah terlibat dalam penyakit terkait usia dan penuaan (Park dan Larsson , 2011), yang selanjutnya ditingkatkan oleh lingkungan mikro oksidatif mitokondria dan oleh kurangnya histon pelindung, yang terlibat dalam mekanisme perbaikan DNA nuklir (Pinto dan Moraes, 2015). Bukti penyebab dari peran kerusakan mtDNA dalam penuaan berasal dari penelitian pada tikus yang kekurangan DNA polimerase Y mitokondria. Mutan ini menunjukkan aspek penuaan dini dan pengurangan umur (Vermulst et al., 2008). Ekspansi klon peristiwa mutasi tunggal di otak tua telah dijelaskan (Williams et al.2013), menariknya, di daerah otak yang sangat rentan terhadap kerusakan oksidatif (Pickrell et al., 2011). Namun, implikasi mutasi mtDNA pada penuaan masih kontroversial, karena banyaknya genom mitokondria (Lopez-Otin et al, 2013). Ini berarti bahwa genom mutan dan tipe liar dapat hidup berdampingan dalam sel yang sama, sebuah fenomena yang disebut "heteroplasmi", dan, baru-baru ini, derajat heteroplasma telah diusulkan sebagai prediktor sederhana dan noninvasif untuk gangguan neurologis dan gerakan terkait usia (Tranah dkk., 2015). Terlepas dari kemungkinan koeksistensi mtDNA dan mutasi mtDNA tingkat rendah secara global, analisis sel tunggal telah mengungkapkan bahwa beban sel penuaan individu menjadi signifikan (Khrapko et al., 1999) dan pada akhirnya dapat mencapai keadaan homoplasmi, di mana satu genom mutan mendominasi (Lopez-Otin et al., 2013). Meskipun mekanisme disfungsi mitokondria menyebabkan penyakit telah dijelaskan (Ylikallio dan Suomalainen. 2012). bagaimana mutasi mtDNA dapat menyebabkan penuaan tidak sepenuhnya dijelaskan (Pinto dan Moraes, 2015). Salah satu batasan utama dari teori ini adalah bagaimana gangguan fokal dari fungsi mitokondria dapat menyebar ke seluruh jaringan masih belum dapat dijelaskan. Dengan demikian, jelas bahwa penelitian lebih lanjut diperlukan untuk lebih menjelaskan bagaimana mutasi mtDNA pada akhirnya menyebabkan penuaan.

(3) Teori gabungan

Salah satu upaya pertama dalam mengembangkan teori terpadu untuk penuaan dilakukan oleh Strehler (1976) 1976. Dia merumuskan empat postulat: (1) penuaan bersifat universal, dan,pertumbuhan penis cistanchedengan demikian, fenomena yang terkait dengan penuaan harus terjadi pada semua individu dari suatu spesies, meskipun dalam derajat yang berbeda;(2)penuaan harus bersifat intrinsik: penyebabnya harus endogen dan tidak bergantung pada faktor ekstrinsik;(3)penuaan bersifat progresif dan harus terjadi secara bertahap sepanjang rentang hidup dan; (4) penuaan harus merusak, yaitu, fenomena yang terkait dengan penuaan hanya akan dianggap sebagai bagian dari proses penuaan jika tidak memberikan keuntungan bagi individu.

Segera setelah itu, berasal dari postulat ini, hipotesis membran penuaan dikembangkan (Zs.-Nagy, 1978), berdasarkan fakta bahwa membran sel menjadi lebih kaku selama penuaan dan penurunan kandungan kalium intraseluler dapat menyebabkan semacam "peremajaan". Dengan kata lain, penuaan terkait dengan perubahan kemampuan sel untuk mentransfer bahan kimia, panas, dan proses listrik.

Pada awal 1980-an, Cutler mengajukan hipotesis dis-diferensiasi penuaan mamalia dan umur panjang (Cutler, 1982), berdasarkan gagasan bahwa penyebab yang mendasari sebagian besar kompleksitas proses penuaan adalah hanyutnya sel dari tempat asalnya. keadaan diferensiasi yang tepat, karena sel-sel yang berdiferensiasi hari bertanggung jawab atas inisiasi kaskade perubahan di seluruh organisme dan jumlah ini adalah penuaan (Taylor dan Johnson, 2008). Meskipun beberapa penelitian dilakukan dengan hipotesis dis-diferensiasi penuaan sebagai premis yang mendasarinya (Kator et al, 1985; Ono et al., 1985), ide ini sebagian besar telah ditinggalkan demi beberapa pandangan yang dijelaskan sebelumnya di proses penuaan.

Baru-baru ini, sebuah teori integratif baru telah diusulkan,cistanche herbaldidasarkan pada gagasan bahwa penuaan pada dasarnya bukanlah proses kimia, melainkan mekanisme biofisik, listrik di alam. Teori penuaan listrik memudar (De Loof et al., 2013) mendalilkan bahwa, ketika sel secara bertahap kehilangan kemampuan mereka untuk menghasilkan listrik mereka sendiri, proses biokimia yang telah diusulkan sebagai pendorong penuaan ikut bermain, yang akhirnya menyebabkan kematian. oleh penuaan. Meskipun tentu masuk akal, teori ini tidak memiliki data yang mendukung hipotesis. Namun, hal itu meningkatkan aspek menarik dalam penelitian penuaan: para ilmuwan tidak boleh membatasi diri pada penyebab biokimia dan genetik penuaan. Semua aktivitas biofisik sel hidup harus dipertimbangkan, yaitu aktivitas bioelektrik, sebagai kemungkinan penyebab penuaan.

Sementara beberapa teori penuaan telah diajukan, hingga saat ini tidak ada konsensus tentang masalah tersebut. Faktanya, banyak mekanisme yang disarankan tampaknya, dalam satu atau lain cara, berinteraksi satu sama lain (Jin, 2010). Oleh karena itu, analisis integratif dari bukti kuantitatif yang tersedia pada tingkat hierarki biologis yang berbeda diperlukan untuk memahami secara mendasar bagaimana proses penuaan terjadi. Berbagai upaya untuk menemukan sinergi dan menggabungkan beragam pandangan dan teori penuaan telah dilakukan (Barja, 2013; Bengtson et al., 1999; Gems, 2000; Miquel, 1991; Weinert dan Timiras, 2003), meskipun tidak ada yang memantapkan dirinya sebagai pandangan rinci dan komprehensif yang berlaku tentang apa itu, dan, yang paling penting, bagaimana penuaan terjadi. Meskipun demikian, teori gabungan melihat penuaan sebagai proses yang sangat jaringan pada tingkat sistem, diatur melalui loop umpan balik antara tingkat organisasi biologis (Kriete et al., 2006) (Gbr. 6).

Artikel ini disarikan dari manuskrip Aging Res Rev. Author; tersedia di PMC 2018 07 Juni.