Tinjauan Cakupan Teknik Neuromodulasi pada Penyakit Neurodegeneratif: Alat yang Berguna Untuk Praktek Klinis? Bagian 1

Abstrak:

Latar Belakang dan Tujuan: Penyakit neurodegeneratif yang biasanya menyerang lansia seperti penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, dan demensia frontotemporal biasanya ditandai dengan gangguan kognitif signifikan yang memburuk secara signifikan seiring berjalannya waktu.

Penyakit neurodegeneratif merupakan penyakit umum yang mempengaruhi kesehatan fisik lansia, dan penyakit yang paling umum adalah penyakit Alzheimer. Penyakit ini mempengaruhi kemampuan kognitif dan daya ingat lansia sehingga menyulitkan mereka dalam menyelesaikan tugas dan kehidupan sehari-hari, bahkan membutuhkan perawatan. Meskipun fenomena ini sangat umum terjadi di masyarakat kita, namun kita perlu melihat permasalahan ini secara positif.

Pertama, meskipun penyakit Alzheimer mempengaruhi daya ingat orang lanjut usia, namun bukan berarti kualitas hidup mereka akan menurun. Penderita demensia biasanya masih bisa aktif dalam kehidupan sehari-hari. Mungkin ada beberapa aktivitas yang memerlukan perawatan atau bantuan khusus, namun tantangan tersebut dapat diatasi. Selain itu, penelitian menunjukkan bahwa penderita penyakit Alzheimer bisa mendapatkan kenyamanan dan kebahagiaan luar biasa dengan memulihkan ingatannya dan kembali ke pengalaman masa lalu.

Kedua, penyakit Alzheimer tidak selalu bisa disembuhkan. Kita sekarang tahu bahwa ada faktor-faktor tertentu yang dapat memperlambat atau mencegah perkembangannya. Misalnya, menjaga kebugaran fisik, berolahraga secara teratur, mengonsumsi makanan sehat, dan berpartisipasi dalam aktivitas sosial dapat mengurangi risiko terkena penyakit Alzheimer secara signifikan. Kebiasaan sederhana ini juga dapat meningkatkan daya ingat, memperkuat kesehatan mental, dan meningkatkan kualitas hidup.

Terakhir, perlu kita sadari bahwa demensia bukanlah kesalahan kerabat atau pasien. Meskipun penyakit ini mungkin membawa tantangan bagi sebagian keluarga, penyakit ini juga dapat dilihat sebagai peluang bagi anggota keluarga untuk berinteraksi dan saling membantu. Melalui dukungan dan perawatan eksternal, kami dapat membantu pasien beradaptasi lebih baik terhadap penyakitnya dan mencapai kehidupan yang bermakna.

Singkatnya, meskipun penyakit neurodegeneratif lansia dapat mempengaruhi ingatan seseorang, melalui sikap positif, tindakan pencegahan dan dukungan dari anggota keluarga, pasien dapat memiliki kehidupan yang bermakna dalam hidupnya dan menerima perawatan dan perhatian spiritual yang tepat. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena Cistanche merupakan pengobatan tradisional Tiongkok dengan banyak efek unik, salah satunya adalah meningkatkan daya ingat. Khasiat Cistanche berasal dari berbagai bahan aktif yang dikandungnya, antara lain asam tanat, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat meningkatkan kesehatan otak dalam berbagai cara.

Klik tahu 10 cara meningkatkan daya ingat

Sampai saat ini, pilihan farmakologis yang layak untuk gejala kognitif pada kondisi klinis ini masih kurang. Berbagai penelitian terbaru telah menggunakan teknik neuromodulasi untuk mencoba membedakan kerusakan pasien.

Bahan dan Metode: Kami melakukan tinjauan literatur mendalam tentang kontribusi teknik-teknik ini terhadap penyakit neurodegeneratif.

Hasil: Tinjauan ini melaporkan bahwa teknik neuromodulasi yang menargetkan gangguan kognitif belum memungkinkan untuk menarik kesimpulan pasti tentang kemanjuran klinisnya meskipun bukti awal sangat menggembirakan.

Kesimpulan: Penelitian lebih lanjut dan lebih mendalam harus mengevaluasi potensi dan keterbatasan penerapan alat terapi yang menjanjikan ini terhadap penyakit neurodegeneratif.

Kata Kunci: penyakit Alzheimer; gangguan kognitif; demensia frontotemporal; neuropsikologi; penyakit Parkinson; rehabilitasi; stimulasi.

1. Pendahuluan

Penyakit neurodegeneratif yang menargetkan lansia merupakan prioritas kesehatan masyarakat di seluruh dunia dengan dampak medis, psikologis, dan ekonomi yang signifikan.

Gangguan yang paling umum adalah penyakit Alzheimer (AD), demensia frontotemporal (FTD) dan penyakit Parkinson (PD). Prevalensi dan insiden penyakit ini meningkat secara dramatis seiring bertambahnya usia selama beberapa dekade terakhir, dan penyakit ini diperkirakan akan terus bertambah karena terus meningkatnya rata-rata lama hidup di sebagian besar negara.

Penyakit neurodegeneratif tidak homogen dalam profil klinis dan patofisiologi yang mendasarinya, meskipun penyakit tersebut biasanya ditandai dengan gangguan kognitif yang signifikan.

Waktu dan keakuratan diagnosis merupakan faktor penting karena memungkinkan perencanaan penatalaksanaan klinis yang tepat waktu dan tepat.

Karena saat ini tidak ada pengobatan farmakologis yang efektif untuk gejala kognitif dan motorik, dalam beberapa tahun terakhir berbagai penelitian telah mulai menyelidiki potensi kontribusi teknik neuromodulasi (seperti teknik stimulasi otak non-invasif, NIBS) dalam membedakan kerusakan pasien.

Setelah presentasi mengenai gambaran epidemiologi dan klinis yang paling menonjol dari setiap gangguan, tinjauan mendalam kali ini melaporkan studi teknik neuromodulasi canggih yang menargetkan gangguan kognitif pada penyakit neurodegeneratif.

Tujuan ganda kami adalah untuk menunjukkan bukti awal yang tersedia di lapangan dan menyarankan agar penelitian lebih lanjut harus mengevaluasi potensi dan keterbatasan dari pilihan terapi yang menjanjikan ini.

1.1. Profil Klinis Penyakit Neurodegeneratif

Penyakit Alzheimer (AD) adalah kelainan neurodegeneratif yang tersebar luas yang mewakili lebih dari 60% diagnosis demensia di kalangan lansia [1]. Neurofisiologi DA terutama ditandai oleh akumulasi plak amiloid-peptida (A) ekstraseluler dan kekusutan neurofibrillary intraseluler yang mengandung protein tau terfosforilasi pada daerah kortikal dan sub-kortikal [2,3].

Kelainan lokal ini menantang integritas serebral skala besar, menyebabkan atrofi materi putih dan abu-abu global yang melibatkan wilayah frontal, cingulate dan korteks temporal dan precuneus, atrofi hipokampus selektif dan peningkatan volume ventrikel [4-6].

Kerusakan sirkuit saraf skala besar kemungkinan mendasari gejala klinis pada DA karena pengobatan yang bertujuan untuk mengurangi akumulasi amiloid terbukti tidak efektif dalam mengurangi penurunan kognitif dan memori [7].

Manifestasi neurofisiologis ini mendahului timbulnya gejala klinis perilaku dan psikiatrik, sehingga deteksi dini merupakan faktor diagnostik yang penting [8]. Perubahan kognitif pertama yang terlihat melibatkan hilangnya memori progresif, gangguan pengambilan pengetahuan semantik, berkurangnya perhatian visuospasial dan disorientasi topografi [9-11], terutama pada AD awitan awal [12].

Kemudian, perkembangan penyakit menyebarkan kelainan pada tingkat skala besar yang melibatkan jaringan jangka panjang [3], menyebabkan gangguan parah pada fungsi eksekutif [13] dan amnesia anterograde [14].

Obat definitif untuk DA belum ditemukan, karena etiologinya masih belum diketahui dan patogenesisnya belum jelas (untuk tinjauan lihat [15]). Oleh karena itu, protokol terapi utama hanya dapat mencoba untuk melemahkan perkembangan penyakit dengan mengurangi gejala atau menunda timbulnya gejala untuk mempertahankan tingkat fungsi fisik, psikologis dan sosial yang memadai [16].

Demensia frontotemporal (FTD) adalah kelainan neurodegeneratif yang memiliki kesamaan berbeda dengan AD tetapi, berbeda dengan AD, tidak melibatkan kerusakan hipokampus, sehingga mempertahankan ingatan episodik dan otobiografi [17,18].

Manifestasi klinis FTD bersifat heterogen, namun dua varian utama dapat diidentifikasi: varian perilaku (bvFTD) dan afasia progresif primer (PPA) yang kemudian dibagi menjadi varian semantik (svPPA), varian tidak lancar (nfvPPA) dan varian alogopedik (lvPPA).

Varian perilaku (bvFTD) ditandai dengan kemunduran korteks frontal dan prefrontal yang menentukan kelainan perilaku dan gangguan fungsi eksekutif dan memori kerja [19] serta defisit perhatian, perilaku gigih dan kekakuan mental [20,21].

Pada tahap akhir perkembangan penyakit, keterlibatan DLPFC menyebabkan defisit yang signifikan dalam kemampuan perencanaan dan pengorganisasian [22]. Varian semantik (svPPA) ditandai dengan degenerasi korteks temporal kiri anterior, tengah dan inferior [23,24] yang berhubungan dengan hilangnya makna kata [19].

Gejala inti svPPA meliputi hilangnya memori semantik baik secara verbal maupun non-verbal, kesulitan dalam mengenali nama dan wajah orang yang dikenal, anomia, serta kesulitan membaca dan mengeja.

Gangguan dalam melakukan tugas non-verbal menunjukkan bahwa svPPA adalah penyakit yang mempengaruhi integritas pengetahuan semantik dibandingkan kondisi yang murni berhubungan dengan bahasa [25].

Varian non-fluent/agrammatic (nfvPPA) ditandai dengan atrofi kortikal pada gyrus frontal inferior kiri, premotorcortex dan insula anterior [26]. Atrofi ini menyebabkan ucapan yang tidak gramatikal, kurangnya pemahaman kalimat-kalimat yang rumit secara sintaksis, dan apraksia ucapan, sedangkan makna semantik dari kata-kata tunggal biasanya dipertahankan [18,27].

Jenis PPA ketiga disebut PPA logopenik (lvPPA). Bentuk ini ditandai dengan atrofi korteks temporal posterior kiri dan lobus parietal inferior, mengakibatkan anomia, ketidaklancaran, gangguan pengulangan kalimat, tata bahasa yang disederhanakan namun tetap terjaga, dan gangguan pada tingkat pemrosesan leksikal fonologis dan sintaksis [18].

Penyakit Parkinson (PD) secara klasik ditandai dengan serangkaian gangguan motorik yang meliputi tremor, akinesia, kekakuan, dan ketidakstabilan postur. Telah juga ditunjukkan secara luas bahwa penurunan kognitif adalah gejala PD yang utama, dan seringkali bahkan lebih melemahkan [28].

Dalam banyak kasus, gangguan pada domain kognitif biasanya dapat diklasifikasikan sebagai gangguan kognitif ringan (MCI) yang parah (29).

Pemeriksaan neuropsikologis fungsi kognitif pada pasien PD biasanya menunjukkan defisit ringan hingga sedang pada domain visuospasial, perhatian, memori kerja (WM), proses emosional [30] dan penurunan fungsi eksekutif secara umum [31].

1.2. Ikhtisar Teknik Neurostimulasi

Pencapaian teknologi baru-baru ini telah menyediakan alat-alat inovatif yang berpotensi berguna bagi para peneliti dan dokter. Untuk tujuan tinjauan kali ini, kami sekarang akan fokus pada teknik neurostimulasi.

Neuroplastisitas adalah salah satu target utama protokol kognitif, fisik, farmakologis dan neurostimulasi yang berbeda [32]. Neuroplastisitas dapat diinduksi melalui stimulasi langsung pada daerah otak target melalui berbagai teknik stimulasi otak noninvasif (NIBS).

Teknik ini dapat merangsang otak dengan memberikan rangsangan magnetik (TMS) atau arus searah (tDCS) dan arus bolak-balik (tACS) dari luar tengkorak. Karena kekuatannya untuk memodulasi aktivitas otak secara langsung, teknik NIBS telah banyak digunakan dalam pengobatan penyakit neurologis yang melibatkan gangguan atau penyimpangan aktivitas otak [33-35].

Seperti yang telah kita amati, teknik-teknik ini dapat diterapkan bersamaan dengan pelatihan kognitif lain atau dengan protokol neurofeedback elektrik untuk memodulasi aktivitas wilayah otak tertentu.36. Stimulasi magnetik transkranial (TMS) adalah teknik yang didasarkan pada gangguan aktivitas neurofisiologis yang menginduksi arus melalui suatu pulsa magnetik non-invasif di atas tengkorak [37].

TMS dapat diterapkan dengan mengadopsi pendekatan yang berbeda, seperti memberikan pulsa tunggal, pulsa berpasangan, atau pulsa ganda. Cara lain untuk merangsang plastisitas otak adalah melalui "stimulasi listrik transkranial" yang mengacu pada stimulasi arus searah transkranial (tDCS) dan stimulasi arus bolak-balik transkranial (tACS). ).

Kedua teknik ini didasarkan pada prinsip yang sama: aliran arus dari satu elektroda ke elektroda lainnya menginduksi modulasi elektrofisiologi di wilayah otak target [38].

Perbedaan antara tDCS dan tACS adalah bahwa tDCS memberikan arus yang stabil dari waktu ke waktu dan modulasi rangsang atau penghambatan ambang rangsangan potensial membran bergantung pada elektroda mana (masing-masing anodal atau katodal) yang terletak di wilayah target [39], sedangkan tDCS yang terakhir memberikan arus yang bervariasi secara ritmis di atas dan di bawah nol seiring waktu dengan amplitudo dan frekuensi tertentu yang merangsang aktivitas osilasi. Namun, sampai saat ini, sedikit yang diketahui tentang korelasi elektrofisiologi yang tepat dan mekanisme spesifik yang mendasari efek tACS.

Dua hipotesis yang diterima saat ini menunjukkan bahwa tACS secara langsung memicu osilasi otak yang mendasarinya dan/atau bahwa tACS menyebabkan perubahan sinaptik melalui mekanisme plastisitas yang bergantung pada waktu lonjakan (40).

2. Metode

Tinjauan literatur berbasis EBSCO, Google Scholar, dan PubMed tentang studi neuromodulasi yang menargetkan penyakit neurodegeneratif telah dilakukan. Kombinasi kata kunci yang dimasukkan untuk pertanyaan adalah: "stimulasi magnetik transkranial" ATAU "stimulasi arus searah transkranial" ATAU "stimulasi otak" DAN "penyakit Alzheimer" ATAU "Demensia frontotemporal" ATAU "penyakit Parkinson".

Tinjauan ini selanjutnya diperluas dengan mempertimbangkan semua artikel relevan yang dilaporkan dalam referensi masing-masing makalah. Analisis terutama difokuskan pada metode mengenai stimulasi otak, karakteristik pasien, ada/tidaknya gejala kognitif, desain penelitian dan protokol eksperimental, kuantifikasi parameter stimulasi yang menarik dan data pencitraan otak, jika tersedia.

Kami mengecualikan penelitian pada subyek sehat saja dan/atau dilakukan pada hewan non-manusia. Karena bidang penelitian klinis terapan ini inovatif dan oleh karena itu kita tidak dapat berharap untuk menemukan beberapa uji klinis terkontrol acak yang besar untuk dinilai dalam hal kemanjurannya, kami juga memasukkan dalam penelitian ini. tinjauan kami merupakan penelitian skala kecil yang dilakukan dengan baik dan mewakili sebagian besar penelitian yang dilakukan sejauh ini.

3. Tercanggih

3.1. Penyakit Alzheimer

Mengingat kejadian dan prevalensinya, DA adalah salah satu gangguan neurodegeneratif yang paling banyak dipelajari. Oleh karena itu, banyak literatur yang membahas kemungkinan pilihan terapi untuk mengurangi gangguan kognitif pasien.3.1.1.

Stimulasi Magnetik Transkranial-TMS TMS pulsa tunggal (spTMS) biasanya digunakan untuk menyelidiki sirkuit atau memahami plastisitas dan respons fisiologis.

Untuk tujuan klinis, metode ini banyak digunakan untuk deteksi dini DA [41], diagnosis dini demensia dan MCI [42,43] dan untuk memprediksi perkembangan penurunan kognitif [44,45].

Namun, karena terbatas dalam kemampuannya untuk menghasilkan modulasi rangsangan kortikal jangka panjang, maka tidak umum digunakan untuk tujuan terapeutik. TMS berulang (rTMS) adalah protokol di mana rangkaian pulsa magnetik ganda dikirimkan pada frekuensi dan waktu tunda tertentu untuk menghasilkan gangguan aktivitas otak jangka panjang [46].

Stimulasi ledakan theta adalah jenis TMS spesifik yang dapat diterapkan menggunakan protokol yang berbeda (misalnya, terus menerus atau terputus-putus), dan diasumsikan mewakili pembelajaran saraf dalam bentuk plastisitas sinaptik jangka panjang Hebbian.

Efek modulasi dari stimulasi serebral jenis ini bergantung pada bentuk kumparan, yang mempengaruhi kedalaman lokasi yang distimulasi [47] bersama dengan intensitas, durasi, dan frekuensi penyampaian pulsa [48,49].

Protokol rTMS yang paling banyak digunakan saat ini untuk modulasi rangsangan serebral jangka panjang adalah rTMS frekuensi tinggi (HF-rTMS; untuk ulasannya, lihat [50]), yang terdiri dari penyampaian satu atau lebih rangkaian rangsangan pada frekuensi lebih besar dari 1 Hz. Protokol HF-rTMS menunjukkan kemanjuran dan durasi yang lebih besar dari waktu ke waktu jika dibandingkan dengan protokol frekuensi rendah (LF;<1 Hz) rTMS [51]. 

Namun, perbedaan efektivitas yang diamati antara kedua jenis protokol rTMS ini dapat bergantung pada belahan otak yang terstimulasi, karena aktivitas HF-rTMS rangsang dan aktivitas penghambatan LF-rTMS dapat digunakan secara berbeda pada kedua belahan otak untuk mengkompensasi interaksi interhemisfer yang tidak seimbang. Karena sebagian besar fungsi kognitif gangguan pada AD berhubungan dengan ingatan, pemecahan masalah, penalaran dan kontrol emosi, daerah prefrontal adalah target utama NIBS.

Turriziani dkk. [52] menstimulasi korteks prefrontal dorsolateral kanan (DLPFC) dengan LF-rTMS selama 10 menit sebelum tugas memori pengenalan non-verbal. Mereka mengamati peningkatan kinerja memori setelah stimulasi nyata pada DLPFC kanan dibandingkan dengan stimulasi palsu kanan. Sebaliknya, tidak ada perbaikan yang diamati pada stimulasi DLPFC kiri.

Dalam percobaan crossover kedua, mereka menstimulasi DLPFC yang tepat lima hari/minggu selama dua minggu dan menemukan bahwa perbaikan bertahan setidaknya empat minggu setelah akhir pengobatan. Sebuah tinjauan sistematis baru-baru ini [53] menunjukkan efek pemberian HF-rTMS yang berkepanjangan untuk pengobatan berbagai gangguan neurologis dan kejiwaan, termasukAD.

Dua penelitian mengeksplorasi efek klinis HF-rTMS pada 20 Hz pada DLPFC, hanya menstimulasi belahan kiri selama 20 sesi [54] atau DLPFC kiri dan kanan selama 13 sesi [55].

Dalam kasus pertama, peningkatan pasca pelatihan pada tingkat perilaku telah diamati pada Behavioral Pathologies in Alzheimer's Disease Rating Scale (BEHAVE-AD) serta peningkatan fungsi kognitif yang dinilai dengan Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog) [54]. Dalam kasus kedua, mereka tidak mengamati adanya peningkatan yang signifikan pada akhir empat minggu pelatihan, namun mereka mengamati peningkatan dalam skor Montreal Cognitive Assessment (MoCA) selama minggu kedua dan ketiga [55].

Sebagian besar penelitian telah dilakukan dengan menggunakan kumparan berbentuk delapan, yang hanya dapat menstimulasi bagian superfisial dari korteks serebral, sedangkan kumparan lainnya dapat menstimulasi daerah otak yang terletak lebih dalam dengan faktor tiga [56].

Stimulasi mendalam semacam ini disebut deep TMS (dTMS). Avirame dkk. [57] menggunakan dTMS pada 10 Hz untuk menstimulasi daerah hub bilateral prefrontal dalam dalam 20 sesi pada pasien dengan DA sedang hingga berat.

Penilaian kognitif telah dilakukan sebelum dan sesudah perawatan menggunakan tes kognitif terkomputerisasi (Minsdtreams; NeuroTrax Corp., Bellaire, TX, USA) dan Addenbrooke CognitiveExamination (ACE).

Perbandingan sebelum dan sesudah menunjukkan peningkatan yang mendekati ambang batas pada kedua penilaian, namun hanya pasien yang memperoleh skor ACE lebih rendah (<50) showed significant improvements at the end of the training. 

Selain itu, perubahan skor ACE berkorelasi negatif dengan skor awal, sehingga menunjukkan bahwa intervensi bilateral dTMS dapat bermanfaat khususnya pada pasien yang menunjukkan gangguan parah.

For more information:1950477648nn@gmail.com