Tinjauan Tentang Gangguan Neurodegeneratif Umum: Pendekatan Terapi Saat Ini Dan Potensi Peran Nanoterapi Bagian 2

3.1.2. Inhibitor Kolinesterase

Saat ini, penghambat kolinesterase adalah obat lini pertama yang diberikan untuk DA. Donepezil, rivastigmine, dan galantamine adalah tiga inhibitor kolinesterase utama yang digunakan secara klinis.

Dalam beberapa tahun terakhir, jumlah penderita DA (penyakit Alzheimer) terus meningkat, dan penyakit ini memberikan dampak yang besar terhadap kehidupan penderitanya. Selain gangguan kognitif dan degenerasi intelektual yang paling nyata, kehilangan ingatan juga merupakan masalah yang paling mengkhawatirkan bagi pasien. Oleh karena itu, hubungan antara pengobatan DA dan memori telah mendapat perhatian luas.

Pertama, mari kita lihat mengapa daya ingat pasien AD menurun. DA adalah kelainan otak yang berubah secara bertahap, salah satu penyebab terpentingnya adalah kerusakan saraf. Ketika penyakitnya semakin parah, neuron di otak perlahan-lahan mati, mengakibatkan penurunan keakuratan dan kecepatan transmisi sinyal, sehingga ingatan pasien juga akan terpengaruh. Namun, hubungan antara pengobatan DA dan ingatan juga memberi kita harapan. Meskipun kita tidak dapat menyembuhkan DA secara langsung dengan obat-obatan, kita dapat meringankan gejalanya melalui obat-obatan dan pengobatan. Misalnya, perawatan obat saat ini sudah sangat maju, dan beberapa obat dapat secara efektif meningkatkan kemampuan kognitif, emosi, dan kemampuan berpikir pasien, dan bahkan merangsang pertumbuhan neuron.

Selain pengobatan obat, beberapa pengobatan non-obat juga efektif. Misalnya, melalui terapi perilaku kognitif (CBT) dan terapi perilaku (BT), kita dapat menyesuaikan kebiasaan perilaku dan perilaku kognitif pasien, seperti membuat rencana aktivitas rutin yang bermanfaat bagi kesehatan fisik dan menggunakan permainan serta latihan kognitif untuk merangsang aktivitas. otak dan meningkatkan daya ingat.

Selain itu, beberapa penelitian juga menunjukkan bahwa pola makan dan olahraga juga dapat berperan dalam pengobatan DA. Beberapa makanan yang kaya antioksidan, seperti blueberry dan kacang-kacangan, terbukti mampu melawan kerusakan sel saraf. Latihan fisik yang tepat juga dapat merangsang pertumbuhan neuron dan meningkatkan laju metabolisme tubuh.

Singkatnya, hubungan antara pengobatan DA dan memori saling melengkapi. Selain pengobatan tambahan langsung, beberapa pendekatan non-obat juga dapat memainkan peran positif. Meskipun DA mempunyai dampak yang besar pada kehidupan pasien, kita harus tetap menjaga sikap optimis, memberikan lebih banyak perawatan dan dukungan kepada pasien, membantu mereka membangun kembali dan mempertahankan kemampuan ingatan mereka, dan meningkatkan kualitas hidup mereka. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat. Cistanche dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena Cistanche memiliki efek antioksidan, antiinflamasi, dan anti penuaan, yang dapat membantu mengurangi reaksi oksidasi dan inflamasi di otak, sehingga melindungi kesehatan sistem saraf. Selain itu, Cistanche juga dapat mendorong pertumbuhan dan perbaikan sel saraf, sehingga meningkatkan konektivitas dan fungsi jaringan saraf. Efek tersebut dapat membantu meningkatkan daya ingat, kemampuan belajar, dan kecepatan berpikir, serta dapat mencegah terjadinya disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik tahu cara meningkatkan fungsi otak

Pada DA, terdapat hilangnya neuron kolinergik dan penurunan jumlah asetilkolin di daerah kortikal otak. Berbagai penelitian telah mengungkapkan bahwa peningkatan pasokan asetilkolin pada pasien demensia membantu mengurangi penurunan kognitif. Inhibitor kolinesterase membatasi degradasi asetilkolin, dan pasien mendapat manfaat dari peningkatan aktivitas kolinergik [55].

Tacrine adalah penghambat kolin esterase pertama yang disetujui pada tahun 1993 oleh FDA tetapi kemudian dihentikan karena terkait dengan hepatotoksisitas. Donepezil digunakan untuk DA ringan sampai sedang dan diberikan dalam bentuk tablet oral 5 atau 10 mg/hari. Baru-baru ini, dosis Donepezil yang lebih tinggi (23 mg/hari), sendiri atau dikombinasikan dengan memantine, disetujui untuk pasien sedang hingga berat.

Inhibitor asetilkolinesterase lain yang digunakan untuk DA ringan hingga sedang adalah rivastigmin. Tidak seperti inhibitor kolinesterase lainnya, rivastigmin tersedia sebagai patch transdermal dan menghambat enzim asetilkolinesterase dan butirilkolinesterase. Galantamine, kelas berikutnya dari inhibitor kolinesterase, disetujui untuk DA ringan hingga sedang dengan kisaran dosis 16-24 mg/hari.

Selain efek penghambatannya pada aktivitas kolinesterase, ia juga menghasilkan modulasi alosterik reseptor nikotinikkolinergik [56]. Meskipun banyak obat telah dikembangkan untuk DA, penghambat kolinesterase tetap menjadi satu-satunya pilihan yang tersedia bagi pasien. Obat aducanumab yang baru-baru ini disetujui masih kontroversial dalam hal kemanjurannya dan harganya yang terlalu mahal.

Namun, penghambat kolinesterase menunjukkan kemanjuran yang terbatas. Obat-obatan ini mencapai sedikit peningkatan pada kemampuan kognitif pasien, dan obat-obatan tersebut diberi label sebagai pilihan pengobatan simtomatik daripada mengubah patologi [57].

Selain itu, timbul pertanyaan apakah obat-obatan yang ada saat ini dapat secara efektif melewati BBB pada dosis yang signifikan untuk memperoleh efek farmakologis yang diinginkan.

3.1.3. Regulator Glutamat

Glutamat adalah neurotransmitter rangsang utama di otak. Melalui aktivasi berlebihan pada neuron pascasinaps seperti reseptor NMDA, glutamat menyebabkan kerusakan saraf, yang menyebabkan degenerasi saraf.

Namun, penghambatan total reseptor NMDA telah mengakibatkan efek samping yang parah. Akibatnya, memantine, antagonis reseptor NMDA yang tidak kompetitif, dikembangkan, yang memberikan manfaat patologis dengan aktivasi reseptor NMDA dan juga melindungi pasien dari efek penghambatan akibat aktivasi berlebihan [58].

Memantine disetujui pada tahun 2003 untuk pasien DA sedang hingga berat dengan dosis 5-20 mg/hari. Monoterapi memantine bermanfaat bagi pasien AD dengan peningkatan kognisi dibandingkan plasebo.

Dalam kombinasi dengan inhibitor asetilkolinesterase, uji klinis menunjukkan peningkatan kemanjuran selama satu tahun dibandingkan monoterapi [59,60]. Namun, golongan obat ini juga gagal mengatasi patologi DA dan terutama digunakan untuk meringankan gejala.

3.2. Pendekatan Terapi untuk PD

Meskipun PD merupakan penyakit ND kedua yang paling umum, terapi yang efektif masih kurang sehingga mengubah patofisiologi penyakit ini. Sebaliknya, beberapa pilihan mengatasi gejala yang berhubungan dengan motorik dan gejala yang tidak berhubungan dengan motorik secara terpisah untuk meredakan gejala pada pasien.

Pendekatan utama dalam mengelola PD adalah dengan mengisi kembali penurunan kadar dopamin di wilayah substansia nigra otak. Banyak pendekatan telah dilakukan yang bertujuan untuk mengisi kembali tingkat dopamin.

Terapi yang paling umum adalah kombinasi levodopa dan karbidopa. Levodopa adalah prekursor dopamin yang membantu memulihkan fungsi motorik akibat hilangnya dopamin. Karbidopa dikombinasikan dengan levodopa untuk menghambat kerusakan perifer levodopa sebelum mencapai otak.

Selain itu, entacapone dan tolcapone juga digunakan untuk mencegah metilasi levodopa melalui katekol-O-metil transferase (COMT), sehingga mencegah levodopaloss melalui metilasi.

Agonis dopaminergik seperti apomorphine hydrochloride, pergolide, pramipexoledihydrochloride, ropinirole hydrochloride, dan rotigotine, yang menghasilkan efek yang identik dengan dopamin, juga tersedia untuk pengobatan PD. Inhibitor oksidase monoamine adalah kelas obat berikutnya yang tersedia. Mereka menghambat deaminasi oksidatif dopamin di otak dan mencegah hilangnya dopamin.

Selegiline dan rasagiline adalah dua contoh inhibitor monoamine oksidase [39]. PD dikaitkan dengan gejala non-motorik utama (MNMS) seperti semua ND, termasuk depresi, psikosis, gangguan tidur, sembelit, demensia, dan defisit penciuman, dan diobati sesuai gejalanya [61 ].

Rivastigmine, Donepezil, dan Galantamine diresepkan untuk meringankan gejala terkait demensia. Clozapine, quetiapine, dan pimavanserina adalah obat yang disetujui untuk mengobati gejala terkait psikosis. Penggunaan melatoninor clonazepam disarankan untuk gejala yang berhubungan dengan tidur [62].

3.3. Pendekatan Terapi untuk ALS

ALS adalah penyakit neuron motorik yang memanifestasikan gejala demensia frontotemporal, perubahan perilaku, dan penurunan kognitif seiring dengan perkembangan penyakit.

Pasien ALS mengalami kegagalan pernafasan dan kematian dalam waktu tiga sampai lima tahun setelah munculnya gejala [63]. Ada dua obat yang disetujui untuk pasien ALS, yaitu riluzole dan edaravone. Riluzole, antagonis reseptor glutamat, disetujui pada tahun 1995 sebagai tablet oral dengan dosis 100 mg/hari.

Uji klinis menunjukkan bahwa penggunaan riluzole memperpanjang hidup pasien ALS 3 sampai 4 bulan dibandingkan dengan kelompok plasebo.

Edaravone, obat pembasmi radikal bebas, baru-baru ini disetujui pada tahun 2017 sebagai infus intravena dengan dosis 60 mg/hari, dan membantu menunda perkembangan penyakit [64]. Selain obat-obatan ini, pasien juga diobati sesuai gejalanya untuk meningkatkan kualitas hidup mereka. Saat ini, belum ada terapi nyata yang dapat mengubah penyakit.

4. Tantangan Pemberian Obat Otak

Terapi yang ada saat ini untuk penatalaksanaan ND lebih membantu mengendalikan perkembangan penyakit dibandingkan menghilangkan akar permasalahannya. Masalah degenerasi saraf terletak di balik BBB, dan di sinilah sebagian besar formulasi tersebut gagal.

Ketidakmampuan untuk mengirimkan dosis yang cukup ke otak membatasi keberhasilan intervensi ND. Sifat BBB yang lanjut, ditambah dengan potensi permeatif yang buruk pada sebagian besar, jika tidak semua obat, menyebabkan kurangnya pilihan pengobatan yang sesuai untuk ND.

4.1. Penghalang Darah-Otak (BBB)

BBB telah digambarkan sebagai penghalang difusi yang mencegah zat dalam darah memasuki otak, memungkinkan pemeliharaan homeostatis dan fungsi normal otak [65].

Sel-sel berbeda di otak (sel endotel mikrovaskuler otak, sambungan rapat, neuron, astrosit, dan membran basal) berfusi untuk membangun kapiler otak yang rapat secara fisik di BBB [66]. Tidak adanya fenestrasi dalam sel endotel kapiler otak membatasi difusi molekul kecil dan protein [67,68].

Sel-sel endotel selanjutnya dihubungkan dengan penghalang terus menerus melalui sambungan antar-endotel, membatasi pengangkutan zat-zat yang larut dalam air [69,70]. Selain itu, sel-sel endotel dikelilingi oleh lamina basal, astrosit, dan perisit, sehingga membatasi akses molekul obat dari darah ke otak [71].

Kekuatan penghalang ini dilengkapi dengan transporter penghabisan yang terletak di kapiler otak, dan transporter ini mengembalikan zat yang masuk ke otak kembali ke aliran darah [72]. Selain itu, fungsi permeabilitas BBB diatur lebih lanjut oleh sambungan internet-endotel, yang merupakan kompleks protein termasuk sambungan ketat, sambungan celah, dan sambungan patuh [65,73].

Molekul yang melintasi BBB melalui jalur paraseluler atau transeluler [73]. Sifat fisikokimia senyawa yang memungkinkan transpornya melintasi BBB meliputi ukuran, berat molekul, aktivitas permukaan, kelarutan lipid, dan muatan [74,75].

Beberapa molekul kecil (seperti etanol, karbon dioksida, dan barbiturat) dengan bebas melintasi BBB melalui difusi pasif [76,77]. Mekanisme transpor yang dimediasi reseptor termasuk transporter insulin, transferrinreceptor, dan transporter glukosa-1 (GLUT{ {4}}) [78] juga membantu pengangkutan molekul hidrofilik seperti peptida dan protein [76].

Lebih lanjut, beberapa keadaan patologis diketahui mengganggu ketatnya BBB, sehingga memungkinkan terjadinya kebocoran zat ke dalam otak [79-82]. Terakhir, penggunaan pembawa obat khusus seperti nanopartikel dapat meningkatkan pengangkutan muatan melintasi BBB. Beberapa contohnya dibahas di bawah ini.

4.2. Prinsip Farmakokinetik dan Pengaruhnya terhadap Pemberian Obat di Otak

Kemanjuran obat yang diberikan secara sistematis sebagian besar ditentukan oleh karakteristik farmakokinetiknya [83]. Dari titik pemberian ke lokasi target (dalam hal ini, otak) merupakan perjalanan yang mengerikan yang, dalam banyak kasus, tidak menguntungkan molekul terapeutik.

Hal pertama yang perlu diperhatikan adalah adanya berbagai protein plasma yang tertanam di dalamnya. Beberapa obat sangat terikat pada protein ini, sehingga membatasi jumlah obat yang tersedia dalam sirkulasi, yang pada akhirnya mengurangi ketersediaan obat bebas untuk diangkut ke otak [84].

Selain itu, beberapa obat dieliminasi oleh organ pembersih utama dengan kecepatan yang signifikan, sehingga hanya menyisakan sedikit obat yang masuk ke dalam aliran darah. Selain itu, interaksi antara obat dan sel target membatasi tingkat penyerapan obat.

Lebih khusus lagi, molekul obat dapat mempengaruhi sel yang menyebabkan penyumbatan saluran, perubahan potensial membran, atau bahkan perubahan konformasi sel. Efek sementara ini dapat membatasi perilaku sel terhadap molekul obat yang diberikan dan penyerapannya [85]. Secara umum, molekul obat lipofilik kecil cocok untuk pengiriman ke otak [86].

5. Nanopartikel dan Penggunaannya dalam ND

Keterbatasan yang disebabkan oleh BBB dan kelemahan terapi yang ada saat ini, sebagaimana disebutkan di atas, telah menyebabkan tidak terpenuhinya kebutuhan akan pendekatan terapeutik baru untuk pengobatan ND [87].

Dari pendekatan yang digunakan, nanoteknologi telah muncul sebagai platform yang aman dan menjanjikan untuk pengiriman obat/gen yang ditargetkan ke SSP [88,89]. Teknologi ini menggunakan bahan pada skala nano, biasanya berkisar antara 1–1000 nm, dan dapat berinteraksi dengan sistem biologis. pada tingkat molekuler [90].

Berbagai bahan seperti polimer alami (protein dan polisakarida), polimer sintetik (PLGA dan PCL), dan bahan anorganik (emas, perak, dan serium) telah digunakan untuk memformulasikan nanopartikel.

Nanocarrier telah terbukti menjadi pembawa obat/gen yang sangat cocok untuk otak [91]. Karakteristik nanocarrier yang menjadikannya platform yang menjanjikan untuk mengelola dan mengobati ND meliputi kapasitas pemuatan obat yang tinggi, toksisitas sistemik yang rendah, peningkatan permeabilisasi obat, dan stabilitas fisik dan kimia yang baik (88).

Partikel nano dengan berbagai ukuran, sifat, dan fungsi telah dikembangkan untuk pengiriman obat ke otak; bentuknya disediakan pada Gambar 2. Namun, penetrasi mereka melalui BBB tergantung pada ukuran, kimia permukaan, jenis, dan polaritas nanocarrier [92]. Selain itu, pelapisan permukaan dengan polisorbat dapat membantu menghindari sistem penghabisan transmembran seperti pompa P-glikoprotein [92].

Nanopartikel liposom dan polimer telah menjadi yang paling banyak dieksploitasi untuk pengiriman otak yang ditargetkan karena kemudahan modifikasi permukaan dengan ligan dan peptida penembus sel (CPP) [78,93-96].

Gambar 2. Jenis nanopartikel yang paling umum digunakan untuk pengelolaan gangguan neurodegeneratif. nanopartikel lipid padat SLN; Nanopartikel AuNP-emas, nanopartikel AgNP-perak, nanopartikel CeO2 NP-cerium oksida.

Di sini, kami membahas nanopartikel yang paling umum dipelajari untuk pengelolaan ND.

5.1. Partikel Nano Anorganik

Nanopartikel logam telah mendapatkan banyak perhatian karena kemampuannya dengan mudah melewati BBB dan terakumulasi di otak [97,98]. Berbagai propertinya, seperti ukuran, modifikasi permukaan, dan stabilitas, dapat dengan mudah dimodulasi untuk penargetan otak yang efisien [98].

Misalnya, nanopartikel logam sering difungsikan dengan berbagai ligan yang ditargetkan pada otak, seperti antibodi, protein, dan molekul kecil (misalnya mannose) untuk meningkatkan pengiriman obat ke SSP.

Partikel nano ini juga dikenal luas karena aplikasi theragnostik dan pencitraannya [99,100]. Di antara berbagai nanopartikel logam, nanopartikel emas, perak, dan cerium telah paling banyak dieksploitasi untuk pengiriman SSP [97] dan akan dibahas di sini.

Nanopartikel emas (AuNPs) telah banyak digunakan dalam pencitraan dan penargetan SSP (101). Inti mereka memiliki sifat plasmonik (yaitu, kemampuan untuk berinteraksi dengan radiasi elektromagnetik karena adanya elektron bebas), menjadikannya ideal untuk aplikasi pencitraan menggunakan pemindaian mikro-CT atau sinar-X. AuNP lebih unggul dalam menyerap dan mereduksi sinar-X lebih baik dibandingkan agen kontras konvensional, yang memungkinkan kontras lebih tinggi dan visualisasi nanopartikel yang tepat [100].

Dalam penelitian terbaru, rhodamin Bisothiocyanate (RITC) dan poli-L-lisin (PLL) dikomplekskan dengan AuNP 40 nm. Modifikasi ini meningkatkan penyerapan nanopartikel dalam sel induk mesenkim manusia (hMSC).

HMSC berlabel emas ini langsung disuntikkan ke otak tikus dan dapat divisualisasikan 30 menit setelah injeksi menggunakan mikro-CT [102]. Dalam kombinasi dengan pelacakan sel dan visualisasi, AuNP telah menunjukkan potensi besar dalam menargetkan dan mendegradasi agregat -amiloid dalam kondisi in vitro (103). Apolipoprotein E3 (ApoE3) terkonjugasi dengan inti AuNPs, meningkatkan interaksinya dengan agregat amiloid dan meningkatkan penetrasi di otak.

Kurkumin digunakan sebagai probe untuk melacak AuNP ini. Setelah mengikat agregat amiloid dan ApoE3-AuNP, resonansi plasmon permukaan (SPR) AuNP digunakan untuk memisahkan agregat amiloid sebesar 60% [104]. Dalam penelitian lain, AuNP dimodifikasi permukaannya dengan eksosom yang ditargetkan ke otak untuk penyampaian otak yang lebih efektif dan ditingkatkan (105).

Ukuran sub-seluler, sifat fisikokimia dan optik yang bergantung pada ukuran, kemampuan beradaptasi, dan biokompatibilitas AuNP menjadikannya pembawa yang cocok untuk pengiriman molekul kecil dan biomakromolekul yang ditargetkan ke otak (106).

Dalam laporan yang berbeda, nanopartikel emas membedakan sel induk embrionik tikus menjadi neuron dopaminergik [107]. Nanopartikel perak (AgNPs) juga telah dieksplorasi untuk pemberian obat yang ditargetkan pada otak.

Setelah injeksi intraperitoneal, AgNP mencapai dan terakumulasi di hipokampus, yang dikenal sebagai wilayah penting untuk ND [108]. Telah dicatat bahwa dosis 5µg/mL nanopartikel ini dapat menginduksi respon ekspresi gen inflamasi dan neurodegeneratif pada sel saraf tikus [98,109].

AgNP telah digunakan untuk mengirimkan berbagai macam obat ke otak, mulai dari alisertib untuk glioblastoma [106] hingga obat anti-amuba untuk mengobati amuba pemakan otak [110].

Studi lain menyoroti sifat anti-inflamasi dan antioksidan dari AgNP yang dibatasi sitrat pada mikroglia, sel kekebalan otak. AgNP ini diserap secara spesifik oleh mikroglia, yang pada gilirannya menyebabkan ekspresi enzim yang mengurangi spesies oksigen reaktif dan memiliki sifat anti-inflamasi [ 111].

Namun, kelemahan AgNP adalah mekanisme masuknya ke otak, yang melibatkan gangguan pada BBB dengan melemahkan sambungan ketatnya.

Mereka juga tampaknya menginduksi degenerasi dan nekrosis saraf dengan mengakumulasi perak inert di otak selama periode tertentu [112-114]. Nanopartikel serium oksida paling dikenal karena perannya dalam mengurangi spesies oksigen (ROS), terkait dengan kematian saraf dan ND. Transisi bilangan oksidasi antara Ce+3 dan Ce+4 adalah alasan di balik sifat antioksidan luar biasa yang ditampilkan nanopartikel ini [115].

Partikel nano ini telah terbukti menghambat efek apoptosis AD pada sel saraf dengan mengubah jalur transduksi sinyal faktor neurotropik yang diturunkan dari otak dan menunjukkan potensi penurunan agregasi A bila dikombinasikan dengan pelapis PEG atau pengkelat logam (116).

Selain itu, nanopartikel cerium oksida telah secara efektif menghilangkan ROS peroksinitrit pada model stroke iskemik dan memulihkan fungsi motorik ekstremitas pada model tikus multiple-sclerosis dan ALS (117).

Baru-baru ini, beberapa formulasi berbasis nanopartikel telah didokumentasikan dengan potensi neurogenesis. Zavvari et al., 2020 mengeksplorasi kemanjuran neurogenesis nanopartikel cerium dioksida (CeO2).

Mereka menyatakan bahwa pemberian nanopartikel CeO2 dosis tunggal sudah cukup untuk memulai neurogenesis di wilayah hipokampus. Hal ini disebabkan oleh potensi anti-inflamasi dan neuro-regeneratif dari serium oksida [118].

For more information:1950477648nn@gmail.com