Tinjauan Narasi Farmakologi Senyawa Ginsenosida K Bagian 1

Latar Belakang dan Tujuan:Senyawa ginsenosida K [20-o-beta-dglucopyranosyl-20 (S)- protopanaxadiol; CK] adalah metabolit deglikosilasi utama dari ginsenosida. Sebagai ginsenosida langka yang diubah dari zat aktif ginseng oleh bakteri usus, CK memiliki aktivitas biologis yang lebih tinggi daripada ginsenosida lainnya. Ini telah menunjukkan aktivitas biologis yang beragam dan menarik, termasuk anti-karsinogenik, anti-diabetes, anti-inflamasi, anti-alergi, anti-angiogenesis, anti-penuaan, neuroprotektif, dan efek hepatoprotektif. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk menjelaskan aktivitas farmakologis yang kaya dan mekanisme terkait ginsenoside CK in vivo dan in vitro, serta potensi nilai terapeutik CK sebagai obat dalam berbagai penyakit terkait sistemik.

Klik pada cistanches herba

【Untuk info lebih lanjut:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Glikosida cistanche juga dapat meningkatkan aktivitas SOD di jaringan jantung dan hati, dan secara signifikan mengurangi kandungan lipofuscin dan MDA di setiap jaringan, secara efektif mengais berbagai radikal oksigen reaktif (OH-, H₂O₂, dll.) dan melindungi dari kerusakan DNA yang disebabkan oleh radikal OH. Cistanche phenylethanoid glycosides memiliki kemampuan pemulungan radikal bebas yang kuat, kemampuan reduksi yang lebih tinggi daripada vitamin C, meningkatkan aktivitas SOD dalam suspensi sperma, mengurangi kandungan MDA, dan memiliki efek perlindungan tertentu pada fungsi membran sperma. Polisakarida Cistanche dapat meningkatkan aktivitas SOD dan GSH-Px dalam eritrosit dan jaringan paru-paru tikus tua yang disebabkan oleh D-galaktosa, serta mengurangi kandungan MDA dan kolagen di paru-paru dan plasma, dan meningkatkan kandungan elastin, memiliki efek pemulungan yang baik pada DPPH, memperpanjang waktu hipoksia pada tikus tua, meningkatkan aktivitas SOD dalam serum, dan menunda degenerasi fisiologis paru-paru pada tikus tua eksperimental Dengan degenerasi morfologi seluler, percobaan telah menunjukkan bahwa Cistanche memiliki kemampuan antioksidan yang baik dan berpotensi menjadi obat untuk mencegah dan mengobati penyakit penuaan kulit. Pada saat yang sama, echinacoside di Cistanche memiliki kemampuan yang signifikan untuk mengais radikal bebas DPPH dan memiliki kemampuan untuk mengais spesies oksigen reaktif dan mencegah degradasi kolagen yang diinduksi radikal bebas, dan juga memiliki efek perbaikan yang baik pada kerusakan anion radikal bebas timin.

Metode: Basis data PubMed mencari artikel yang diterbitkan dalam bahasa Inggris dari Februari 2008 hingga Desember 2021 menggunakan kata kunci terkait seperti"Ginsenoside compound K", "compound K", dan"CK". Sekitar 140 makalah penelitian dan laporan yang ditulis dalam bahasa Inggris diidentifikasi. Makalah ini terutama berkonsentrasi pada aktivitas farmakologis CK dalam pencegahan kanker, pengaturan kekebalan tubuh, perbaikan diabetes, perlindungan sistem saraf pusat (SSP), perlindungan kardiovaskular, perbaikan kulit, dan perlindungan hepato.

Konten dan Temuan Utama:Makalah ini menjelaskan sintesis, farmakokinetik, dan reaksi merugikan dari CK, serta ringkasan terperinci dari aktivitas farmakologis yang relevan. Beragam sifat biologis CK yang menarik telah ditemukan.

Kesimpulan: Karena berbagai aktivitas farmakologis CK dan efek antikarsinogenik, antiinflamasi, antialergi, antidiabetes, antiangiogenesis, antipenuaan, neuroprotektif, dan hepatoprotektif, bukti kuat tersedia untuk CK sebagai agen pencegahan atau terapi untuk berbagai penyakit . Namun, studi lebih lanjut diperlukan untuk mengevaluasi keamanan dan efektivitas CK sebagai obat dan penerapannya di bidang medis.

Kata kunci: Senyawa Ginsenosida K; farmakologi; kanker; diabetes

Perkenalan

Ginseng adalah ramuan tradisional Cina dengan sejarah panjang digunakan dalam pengobatan tradisional Cina (TCM). Ini memiliki efek tonik yang kuat dan banyak digunakan dalam berbagai obat (1). Dengan perkembangan teknologi ekstraksi, konstituen ginseng yang paling aktif secara farmakologi telah dilaporkan sebagai ginsenosides, sekelompok saponin triterpen (2). Sampai saat ini, lebih dari 150 konstituen aktif telah diekstraksi dari akar, batang, daun, buah, dan bunga ginseng (3). Penelitian telah melaporkan bahwa ginsenosides tidak diserap utuh in vivo, namun perlu dimetabolisme oleh mikroflora usus sebelum diserap melalui saluran usus (4-6). Studi lain menunjukkan bahwa deglikosilasi adalah jalur metabolisme utama yang terlibat dalam transformasi ginsenosida menjadi ginsenosida terdeglikosilasi, yang memiliki aktivitas biologis lebih tinggi daripada ginsenosida (7,8). Senyawa K (CK, 20-o-beta-d-glucopyranosyl-20 (S)- protopanaxadiol, C36H62O8) adalah metabolit deglikosilasi utama dari ginsenosida (8). Studi in vivo dan in vitro baru-baru ini telah melaporkan bahwa CK terlibat dalam berbagai proses farmakologis dan memiliki antikarsinogenik (9), anti-diabetes (10), anti-inflamasi (11), anti-alergi (12), anti-angiogenik (13). ), anti penuaan (14), dan efek hepatoprotektif (15), serta efek pada sistem saraf pusat (SSP) (16). Secara khusus, banyak penelitian telah menyelidiki efek farmakologisnya. Namun, belum ada penelitian yang menyelidiki integrasi lengkap aktivitas farmakologis CK. Oleh karena itu, kami meninjau aktivitas farmakologis dan mekanisme terkait CK secara rinci dan memperbarui literatur dalam beberapa tahun terakhir. Diharapkan dapat membantu mengembangkan agen potensial untuk mengobati penyakit terkait.

Metode

Basis data PubMed mencari artikel yang diterbitkan dalam bahasa Inggris dari Februari 2008 hingga Mei 2021 menggunakan kata kunci terkait seperti "senyawa Ginsenosida K", "senyawa K", dan "CK". Informasi yang digunakan untuk menulis makalah ini dikumpulkan dari sumber yang tercantum dalam Tabel 1.

Biotransformasi, farmakokinetik, dan keamanan CK

Ginsenoside CK milik keluarga saponin triterpenoid tipe dammarane tetrasiklik. Berdasarkan struktur kimianya, ginsenosides kelompok dammarane diklasifikasikan menjadi dua jenis: protopanaxadiol (PPD), yang meliputi Ra1, Ra2, Ra3, Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Rg3, Rh2, F2, dan CK, dan protopanaxatriol ( PPT), yang meliputi Re, Rf, Rg1, Rg2, Rh1, dan F1 (Gambar 1) (17,18).

Peneliti Jepang awalnya mengisolasi CK dari campuran Rb1, Rb2, dan Rc, yang dihidrolisis dari ginseng oleh bakteri tanah (19). Meskipun strukturnya diidentifikasi pada tahun 1972, temuan bahwa Rb1 dan Rb2 dimetabolisme menjadi CK oleh bakteri usus pada tikus melalui jalur tertentu dilaporkan 20 tahun kemudian (20,21). Hasegawa dkk. (22,23) menyelidiki jalur transformasi spesifik CK oleh mikroflora usus dan berspekulasi bahwa CK adalah bentuk saponin protopanaxadiol yang paling mungkin mengalami penyerapan usus. Jalur metabolisme spesifik metabolisme Rb1 dan Rb2 menjadi CK oleh bakteri usus ditunjukkan pada Gambar 2 (23,24). Setelah pemberian Rb1 secara oral pada tikus, konsentrasi CK yang tinggi, tetapi tidak ada Rb1, ditemukan dalam isi usus, plasma, dan urin mereka (25-27). Para peneliti telah berfokus pada fungsi biologis CK dan metodologi untuk produksi CK yang efektif dari ginsenosida utama.

Ketersediaan hayati ginsenosida tanpa transformasi dan modifikasi menunjukkan penyerapan yang rendah di saluran usus (28,29). Setelah pemberian ginsenosida secara oral, serangkaian transformasi biologis terjadi di saluran usus, dan diubah menjadi metabolit terdeglikosilasi dengan aktivitas biologis yang lebih tinggi daripada senyawa prekursornya (7). Studi lain telah melaporkan bahwa bakteri usus atau jamur tanah di sekitar akar ginseng, serta beberapa mikroorganisme, menghidrolisis ginsenosides untuk membentuk CK (30,31). Berbagai metode konversi mikroba dirangkum dalam Tabel 2 (7).

Enzim -glukosidase, dengan berat molekul 320 kDa dan 4 subunit identik (80 kDa), adalah enzim kunci dalam hidrolisis Rb1 menjadi CK (45) dan awalnya dimurnikan dari bakteri metabolisme yang diisolasi dari kotoran usus manusia (46) . Selanjutnya, -glucosidase yang mempromosikan transformasi yang lebih spesifik dan efektif ditemukan dan dimurnikan di tanah ladang ginseng (47,48). Belakangan, para peneliti mengekstraksi -glikosidase dari Sulfolobus solfataricus dan mikrobiota panas tahan asam lainnya, dan tingkat transformasi serta efisiensinya lebih tinggi daripada yang dilaporkan sebelumnya (49-51). Studi selanjutnya berfokus pada aktivitas dan efisiensi konversi yang terkait dengan desain dan modifikasi enzim (45,52,53). Shin dkk. (45) merancang W361f, varian -glikosidase, yang memiliki aktivitas Rd 4,2 kali, efisiensi katalitik 3,7 kali lebih tinggi, dan energi ikat 3,1 kali lebih rendah daripada enzim tipe liar. Mereka juga menemukan bahwa desain semi-rasional adalah alat yang berguna untuk meningkatkan aktivitas hidrolitik -glikosidase. Oleh karena itu, penting untuk menemukan dan memodifikasi enzim katalitik untuk meningkatkan pemanfaatan dan efisiensi produksi CK (54).

Karena mikroflora usus penting untuk biotransformasi dan aktivitas farmakologis CK, penting untuk mempelajari jalur metabolisme yang mengatur mikroflora usus. Studi terbaru menunjukkan bahwa kebiasaan diet Barat dan NUTRIOSE (ROQUETTE Frères, Lestrem, Prancis) lebih mungkin meningkatkan tingkat konsentrasi CK (55,56). Selain itu, sebuah penelitian tentang metabolisme manusia menemukan bahwa diet tinggi lemak secara signifikan mempercepat dan meningkatkan penyerapan CK dan tingkat konsentrasi CK pada wanita lebih tinggi daripada pria (57). Sebuah studi double-blind acak melaporkan dampak terkait gender dan makanan pada farmakokinetik CK (58).

Studi farmakokinetik CK lainnya melaporkan kadar obat dalam sampel darah 10 pria sehat 36 jam setelah pemberian ekstrak ginseng Korea (59). Konsentrasi plasma maksimum rata-rata (Cmax) CK secara signifikan lebih tinggi daripada tingkat Rb1 (8,35±3,19 vs 3,94±1,97 ng/mL) dan waktu rata-rata untuk mencapai Cmax (Tmax) CK lebih lama daripada Rb1 (12,20±1,81 vs. 8,70±2,63 jam). Keterlambatan penyerapan CK mendukung gagasan bahwa mikroflora usus mengubah Rb1 menjadi CK. Waktu paruh plasma (t1/2) CK adalah 7 kali lebih pendek daripada Rb1. Hasil ini menunjukkan bahwa farmakokinetik CK berbeda secara signifikan dengan Rb1. Dalam penelitian lain (58), 76 peserta menerima CK atau plasebo dalam 7 dosis oral tunggal (25, 50, 100, 200, 400, 600, 800 mg) saat berpuasa; rentang waktu untuk mencapai Tmax adalah 1,5-6,0 jam, dan paparan CK meningkat secara linier dalam kisaran 100 hingga 400 mg. Kondisi mapan dicapai setelah administrasi ketujuh dan tidak ada efek samping yang parah (AE) yang diamati. AE yang paling banyak dilaporkan adalah tinja encer (diare) dan sakit perut, dan semua AE ringan atau sedang, sebagian besar hilang atau reversibel tanpa pengobatan apapun (57,58). Hasil ini menunjukkan bahwa CK aman dan ditoleransi dengan baik selama masa pengobatan.

Dalam studi toksisitas, pemberian oral CK pada tikus dan mencit tidak menyebabkan kematian atau toksisitas pada dosis maksimum masing-masing 8 dan 10 g/kg (60). Dalam studi toksisitas 26-minggu, tikus diberikan CK dengan dosis 13, 40, atau 120 mg/kg dan diamati pada 26 minggu dan 4-minggu periode pemulihan. Dibandingkan dengan kelompok kontrol, astenia, kerontokan bulu, hipoaktivitas, dan penurunan berat badan diamati pada kelompok tikus jantan 120 mg/kg, hepatotoksisitas, dan nefrotoksisitas termasuk peningkatan serum ALT dan ALP, berat relatif hati yang lebih tinggi dengan perubahan histologis yang serupa. ke CK intravena subkronis 90-hari pada tikus, dan berat relatif ginjal yang lebih tinggi tanpa perubahan histologis juga ditunjukkan pada kelompok tikus jantan 120 mg/kg, tetapi toksisitasnya dapat dipulihkan setelah 4-minggu pemulihan . Tidak ditemukan kelainan pada aktivitas rutin, penanda laboratorium, dan pemeriksaan histopatologi pada kelompok CK 13 dan 40 mg/kg (60). Selain itu, tingkat efek berbahaya yang tidak diamati adalah 40 mg/kg pada jantan dan 120 mg/kg pada tikus betina. Dalam studi toksisitas beagle, hewan dalam kelompok 36 mg/kg menunjukkan hepatotoksisitas reversibel dan penurunan berat badan yang signifikan selama masa studi. Hewan dalam kelompok 4 dan 12 mg/kg tidak menunjukkan toksisitas yang signifikan (61).

CK aman dan dapat ditoleransi dengan baik pada subjek hewan dan manusia. Hasil praklinis ini menunjukkan bahwa hati mungkin merupakan organ beracun untuk CK. Meskipun berat relatif ginjal tinggi, tidak ada perubahan histologis, tetapi nefrotoksisitas harus diperhatikan. AE terkait CK dalam uji klinis adalah diare dan sakit perut. AE terkait obat umum terjadi pada diare akibat obat. Ada beberapa uji klinis pada CK dan sedikit laporan tentang AE terkait CK. Oleh karena itu, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menyelidiki mekanisme toksisitas yang diinduksi CK, terutama hepatotoksisitas, dan saluran pencernaan yang diinduksi GCK.

Sifat farmakologis CK

Berbagai efek farmakologis CK, termasuk pencegahan kanker (62), pengaturan kekebalan (63), perbaikan diabetes (64), perlindungan SSP (65), perlindungan kardiovaskular (66), perbaikan kulit (67), dan perlindungan hepato (68) memiliki telah didemonstrasikan secara in vitro dan in vivo menggunakan model hewan. Efek farmakologis terperinci dari CK dibahas di bawah ini. Fungsi utama dan target aksi CK dirangkum dalam Tabel 3,4.

Efek antikarsinogenik dari CK

Jumlah pasien kanker meningkat setiap tahunnya; namun, pengobatan kanker yang efektif masih kurang dan tidak ada obat khusus yang dapat menyembuhkan kanker (138). Dengan demikian, identifikasi obat terapi baru untuk kanker sangat mendesak. Efek antitumor CK berbeda secara in vivo dan in vitro. Beberapa penelitian telah melaporkan efek sitotoksik dan penghambatan pertumbuhan CK pada sel tumor, sedangkan penelitian lain telah melaporkan bahwa CK menghambat metastasis sel tumor dan pertumbuhan tumor (70,79,87,88,90,139). Oleh karena itu, CK mungkin merupakan obat antikanker yang berpotensi penting.

Penghambatan pertumbuhan tumor oleh CK

Dalam studi in vivo, CK secara signifikan menghambat pertumbuhan tumor karsinoma nasofaring (HK-1) (91). Pada hari ke-5 setelah pengobatan, ukuran tumor pada kelompok yang diobati dengan CK adalah 25,6 persen lebih kecil dibandingkan pada kelompok kontrol (91). Selain itu, dosis CK secara dependen mengurangi pertumbuhan tumor kanker kolorektal (HCT-116) ​​(79) dan secara signifikan menghambat pertumbuhan tumor dalam model xenograft tikus telanjang athymic dari sel kanker kolorektal (HCT- 116, SW{ {11}}, HT-29). Pada 3 minggu setelah pengobatan CK; kelompok dosis tinggi (30 mg/kg) memiliki efek antitumor yang lebih kuat dibandingkan dengan kelompok dosis rendah (15 mg/kg), yang bergantung pada dosis dan waktu (77). Studi-studi ini menunjukkan bahwa CK dapat mencegah atau mengobati kanker kolorektal (77). Selanjutnya, CK menghambat pertumbuhan dan pembentukan koloni sel kanker pada tikus yang ditransplantasikan dengan sel kanker hati manusia dan meningkatkan efek anti tumor dari sinar gamma dalam model sel kanker paru-paru manusia (NCI-H460) xenograft tikus telanjang, menunjukkan bahwa itu mungkin menjadi adjuvant radioterapi untuk pengobatan tumor (71,74).

【Untuk info lebih lanjut:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】