6.4. Pengaruh Endocannabinoid Dan Senyawa Terkait Pada Penyakit Neurodegeneratif Bagian 4

Tidak hanya gangguan peradangan atau cedera jaringan saja, penyakit neurodegeneratif juga disertai atau disebabkan oleh peradangan saraf. Neurodegenerasi juga mengacu pada hilangnya fungsi saraf otak dan sumsum tulang belakang secara kronis dan progresif.

Peradangan adalah mekanisme perlindungan diri tubuh yang membantu kita melawan patogen ketika tubuh kita terluka atau terinfeksi sekaligus mendorong perbaikan jaringan. Namun peradangan yang berlebihan atau berkepanjangan berdampak buruk pada kesehatan fisik, termasuk kehilangan ingatan.

Penelitian awal menunjukkan adanya hubungan antara peradangan dan penyakit Alzheimer, sementara beberapa penelitian terbaru menunjukkan bahwa peradangan mungkin mempunyai dampak yang lebih luas pada memori. Ini karena peradangan memengaruhi sinyal antar neuron dan kelangsungan hidup neuron, sehingga menyebabkan hilangnya memori.

Namun, tidak semua jenis peradangan merusak ingatan. Beberapa penelitian menemukan bahwa peradangan terhadap flora bakteri usus dapat menyebabkan hilangnya ingatan, sedangkan peradangan terhadap penyakit menular atau autoimun tidak serta merta mempengaruhi ingatan. Selain itu, peradangan hanya akan merusak ingatan jika bersifat jangka panjang atau kronis, sehingga stres jangka panjang dan gaya hidup tidak sehat sebaiknya dihindari.

Untungnya, kita dapat mengurangi risiko peradangan kronis dengan melakukan perubahan gaya hidup. Misalnya saja menjaga pola makan yang sehat, tidur yang cukup, berolahraga, dan mengurangi stres dapat membantu mengendalikan peradangan dan menjaga daya ingat yang baik. Selain itu, dokter mungkin merekomendasikan beberapa obat untuk mengendalikan peradangan, seperti obat antiinflamasi nonsteroid dan hormon steroid.

Kesimpulannya, meskipun peradangan dapat merusak daya ingat, kita dapat menjaga daya ingat yang baik dengan mengendalikan peradangan melalui gaya hidup sehat dan intervensi medis yang diperlukan. Kita harus menghadapi tantangan secara positif dan menjaga sikap positif untuk menjaga kesehatan tubuh dan otak kita. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena Cistanche merupakan pengobatan tradisional Tiongkok dengan banyak efek unik, salah satunya adalah meningkatkan daya ingat. Khasiat Cistanche berasal dari berbagai bahan aktifnya, antara lain asam tanat, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat meningkatkan kesehatan otak dalam berbagai cara.

Klik Ketahui Memori Jangka Pendek cara meningkatkannya

Khususnya, DA ditandai dengan plak amiloid dan kekusutan neurofibrillary yang menyebabkan penurunan memori dan kemampuan kognitif. Selain peradangan saraf, infeksi sistemik, dan peradangan, yang ditandai dengan sejumlah besar mediator proinflamasi dalam sirkulasi, juga dikaitkan dengan peningkatan risiko terjadinya DA (195).

Peradangan kronis juga merupakan ciri khas PD, yang ditandai dengan hilangnya neuron dopaminergik dan adanya agregat yang mengandung -sinuklein di substansia nigra parscompacta (196).

Penyakit Huntington (HD) adalah kelainan genetik neurodegeneratif yang menghancurkan terkait dengan hilangnya jenis neuron tertentu secara progresif yang ditemukan di striatum dan korteks (197).

Sayangnya, hubungan antara penanda peradangan saraf dan patologi penyakit masih kurang dipahami [198]. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) ditandai dengan degenerasi neuron motorik (199) dan ditandai dengan terjadinya reaksi neuroinflamasi yang terdiri dari sel glial teraktivasi, terutama astrosit mikroglia, dan sel T (200).

Dari penyakit neurodegeneratif, multiple sclerosis (MS) merupakan pengecualian karena kematian neuron pada MS dianggap disebabkan oleh aktivitas awal sel T autoreaktif yang menargetkan mielin [201].

Sementara peradangan saraf pada MS melibatkan infiltrasi sel imun perifer, kerusakan BBB, dan aktivasi sel glial yang tinggal di SSP, peradangan saraf pada penyakit neurodegeneratif lainnya lebih terbatas pada aktivasi sel glial dan reaksi inflamasi pada parenkim (201).

Beberapa model pada hewan dan penelitian pada manusia telah menunjukkan bahwa ECS secara signifikan mempengaruhi perkembangan peradangan saraf dan perkembangan cedera otak dan penyakit neurodegeneratif [1-3].

Dengan menggunakan model iskemia fokal serebral, ditunjukkan bahwa kombinasi AEA dan 2-AG yang diberikan secara eksogen mengurangi ukuran infark pada tikus, namun tanpa efek fasilitasi selain AEA atau 2-AG saja [202].

Penelitian lain melaporkan efek neuroprotektif dari AEA eksogen [203] dan 2-AG [56] cedera otak undertraumatic (TBI). Beberapa penelitian mendokumentasikan efek positif dari studi eksperimental dan klinis PEA terhadap TBI, cedera tulang belakang, nyeri, iskemia serebral, PD, dan AD [179–181,183–185,204–208]. Selain itu, stimulasi CB1 dan CB2 bermanfaat pada gangguan neurodegeneratif seperti AD dan PD (diulas dalam [209,210]).

Sebaliknya, agonis terbalik CB1 SR141716A (rimonabant) menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam studi praklinis PD [211,212]; namun, studi klinis dengan SR141716Agagal memperbaiki disabilitas motorik pada pasien PD [213].

Yang penting, SR141716A, yang juga telah disetujui sebagai obat anti-obesitas yang efektif, menunjukkan profil efek samping psikiatrik yang serius sehingga telah ditarik dari pasar farmasi di seluruh dunia.

Data yang kontradiktif ini, menunjukkan adanya interferensi agonis/antagonis terbalik CB1 dengan nada ECS basal, yang terjadi dalam kondisi sehat dan pada dasarnya terlibat dalam regulasi homeostatis fungsi otak. Telah diamati bahwa reseptor CB2 dan FAAH secara selektif diekspresikan secara berlebihan pada glia terkait plak neuritik di AD [214], terutama pada astrosit reaktif dan sel mikroglial teraktivasi [215].

Dalam hal ini, penggunaan inhibitor hidrolase telah disebutkan sebagai pilihan terapi yang menjanjikan untuk penyakit neuroinflamasi dan neurodegeneratif.

Pengobatan dengan penghambat MAGL dan FAAH, yang dapat meningkatkan kadar eCB secara tidak langsung, menyebabkan efek ansiolitik, antidepresan, dan anti-inflamasi, serta mengurangi deposisi amiloid dan penghambatan kematian neuron dopaminergik, yang masing-masing terkait dengan patogenesis AD dan PD. (diulas di [216.217]).

Tinjauan penelitian in vivo yang meninjau efek inhibitor MAGL dan FAAH pada peradangan saraf dan penyakit neurodegeneratif disajikan pada Tabel 3. Beberapa inhibitor FAAH dan MAGL memasuki studi klinis fase I dan II untuk gangguan neurologis seperti nyeri, kecemasan, sindrom Tourette, dan penghentian penggunaan ganja. .

Selain itu, inhibitor dualFAAH/kolinesterase yang mungkin bermanfaat untuk penyakit neurodegeneratif saat ini sedang dikembangkan [218]. Selain itu, semakin banyak penelitian yang mengkarakterisasi efek menguntungkan dari inhibitor NA, yang mencegah degradasi NAE, dalam studi praklinis nyeri dan peradangan (neuro-) [219-221] (Tabel 3).

Namun, dalam studi fase I, inhibitor FAAH BIA 10-2474 mengakibatkan efek samping yang parah seperti sindrom serebral toksik yang mematikan [222], yang menyebabkan penghentian beberapa studi klinis yang menggunakan inhibitor FAAH. Oleh karena itu, terdapat kebutuhan mendesak untuk penelitian lebih lanjut untuk mengembangkan terapi cannabinoid tidak langsung yang sangat spesifik, jangka pendek, dan profil keamanan yang lebih baik.

7. Peran Integritas Penghalang Darah-Otak dalam Pembatasan Peradangan Sistemik

Disfungsi SSP yang berhubungan dengan infeksi sistemik sering terjadi dan mencakup gejala seperti perilaku sakit dan delirium. Dalam konteks sepsis, disfungsi SSP dikenal sebagai ensefalopati septik. Langkah penting dalam patogenesis ini adalah produksi sitokin pro-inflamasi secara sistemik seperti TNF- dan IL-1 , yang kemudian bekerja di otak. Sistem transpor sitokin di BBB kemungkinan besar berperan dalam memungkinkan lewatnya sitokin ini. sinyal [241].

Selain itu, disfungsi AD, MS, dan SSP pada infeksi sistemik adalah contoh kondisi yang terutama bersifat neurodegeneratif, neuroinflamasi, atau sistemik.

Dalam banyak kasus, tidak jelas apakah perubahan BBB merupakan penyebab atau konsekuensi dari neuropatologi, dan perubahan BBB dan neuropatologi dapat saling mempengaruhi dan berkontribusi terhadap perkembangan penyakit.

7.1. Struktur Penghalang Darah-Otak

Secara histologis, BBB merupakan unit berlapis-lapis khusus yang terdiri atas glikokaliks tebal yang berkesinambungan, sel-sel endotel tak berfenestrasi dengan aktivitas vesikular berkurang dan dihubungkan oleh sambungan ketat, dua membran basal (membran basal vaskular dan glia limitan), dan kaki ujung astrositik. Semua elemen 'unit neurovaskular' ini berkontribusi pada BBB fungsional.

Pada tingkat molekuler, terdapat ektoenzim, reseptor, dan transporter yang mengatur atau membalikkan lalu lintas melintasi BBB. Bersama-sama, komponen-komponen ini memungkinkan lingkungan SSP yang stabil untuk meminimalkan lalu lintas sel dan molekul inflamasi, inflamasi lokal, dan mencegah potensi kerusakan saraf.

7.2. BBB pada Peradangan Sistemik

Peradangan sistemik, seperti yang disebabkan oleh LPS, dapat menyebabkan perubahan BBB yang mengganggu dan tidak mengganggu. Perubahan BBB yang mengganggu disertai dengan kerusakan sel endotel atau modifikasi persimpangan yang ketat, sedangkan perubahan yang tidak mengganggu terjadi pada tingkat molekuler.

Mekanisme yang teridentifikasi dari perubahan BBB disruptif yang diinduksi oleh LPS meliputi modifikasi pada sambungan ketat, kerusakan endotel dan apoptosis, degradasi glikokaliks, kerusakan glia limitans, dan perubahan astrosit (diulas dalam [242]).

Selain itu, beberapa laporan menunjukkan bahwa peradangan sistemik meningkatkan regulasi beberapa reseptor dan transporter sel endotel, menginduksi produksi sitokin oleh sel endotel, memodulasi fungsi astrosit, dan meningkatkan invasi saraf patogen tanpa adanya perubahan yang terlihat pada arsitektur BBB [242].

7.3. Peran ECS dalam Pemeliharaan Blood Brain Barrier

2-AG adalah endocannabinoid paling melimpah di SSP dan meningkat setelah cedera otak dan selama peradangan saraf. Namun, karena hidrolisisnya yang cepat, efek kompensasi dan perlindungan saraf dari 2-AG bersifat jangka pendek. Telah ditunjukkan sebelumnya bahwa 2-AG menurunkan permeabilitas BBB dan menghambat ekspresi akut sitokin proinflamasi utama TNF-, IL-1, dan IL-6 [243].

Selain itu, beberapa laporan menunjukkan bahwa penghambatan degradasi 2-AG dan AEA mendukung integritas BBB pada cedera otak traumatis eksperimental [244,245] dan serangan iskemik [175].

Oleh karena itu, agonis CB2 mencegah kerusakan BBB pada beberapa model eksperimental cedera otak dan penyakit neurodegeneratif [188,246–257]. Sebelumnya, Hind dan rekannya menyatakan bahwa AEA, OEA, dan PEA mungkin memainkan peran modulasi yang penting dalam fisiologi BBB normal, dan memberikan perlindungan terhadap BBB selama stroke iskemik [258].

Selain itu, telah terbukti bahwa PPAR- terlibat dalam efek perlindungan dari OEA dan analog OEA terhadap cedera otak iskemik, khususnya dalam hal gangguan BBB [259,260].

Sebuah studi dari Mestre dan rekannya menyarankan bahwa penghambatan molekul seladhesi vaskular (VCAM) 1 yang bergantung pada reseptor CB1 adalah mekanisme baru untuk transmigrasi leukosit yang diinduksi AEA melalui BBB (261).

Selain itu, blokade reseptor CB1 mengurangi adhesi leukosit ke mikrovaskular usus pada model tikus sepsis sistemik [213], berpotensi juga mempengaruhi transmigrasi sel imun di BBB. NAE utama yang diproduksi secara endogen dan salah satu yang paling stabil di antara senyawa-senyawa ini, SEA mencegah infiltrasi leukosit, terutama neutrofil, ke dalam otak pada model murine peradangan sistemik yang diinduksi LPS [47].

7.4. Rekrutmen Leukosit

Leukosit yang memasuki otak dari sirkulasi perifer harus melewati BBB, pleksus koroid yang membentuk sawar darah-cairan serebrospinal, dan melalui venula pasca-kapiler pada permukaan pial ke dalam ruang perivaskular subarachnoid dan Virchow-Robin [262,263].
Rute-rute ini biasanya beroperasi bersama-sama dan mekanisme paraseluler (junctional) dan transeluler (non-junctional) dapat terlibat dalam perdagangan leukosit melintasi unit neurovaskular [264].

Meskipun masuknya sel ke dalam SSP secara fisiologis tidak mengganggu, hal ini dapat mengakibatkan perubahan BBB yang mengganggu. Rekrutmen leukosit di BBB sebagai respons terhadap peradangan sistemik telah dibuktikan pada limfosit [265], neutrofil [266], dan monosit [267]. Secara mekanis, peradangan sistemik dapat mendorong transmigrasi leukosit di berbagai titik selama dua langkah melalui endotelium dan limitans glial. Pada sel imun peredaran darah, reseptor CB1 dan CB2 diekspresikan pada tingkat rendah pada donor manusia yang sehat.

Tingkat ekspresi CB2 tertinggi diamati pada sel NK, sel B, dan monosit, sedangkan tingkat rendah dapat ditemukan pada sel T dan neutrofil yang diisolasi dari darah tepi donor sehat (268). Stimulasi dengan sitokin proinflamasi, seperti IL-6 dan TNF-, meningkatkan transkripsi kedua reseptor CB, sedangkan efeknya lebih nyata pada CB2 [269].

Sejalan dengan ini, stimulasi sitokin pro-inflamasi makrofag yang berasal dari sumsum tulang murine meningkatkan ekspresi CB2 [270], membuat makrofag inflamasi lebih rentan terhadap sinyal CB. Gambaran rinci mengenai efek yang dilaporkan dari aktivasi reseptor CB1 dan CB2 pada leukosit diberikan pada Tabel 4.

8. Kesimpulan

Peradangan saraf disebabkan dan/atau disertai dengan infiltrasi sel imun melalui BBB dan sekresi serangkaian sitokin proinflamasi dan molekul lain yang berpotensi neurotoksik.

Perubahan ini bersama dengan neurotoksisitas yang dimediasi reseptor glutamat dan proses neurodegeneratif mendasari patogenesis beberapa neuropatologi, di antaranya adalah penyakit Alzheimer, sklerosis lateral amiotrofik, stroke, sklerosis multipel, dan penyakit Parkinson. Infeksi bakteri dan virus, cedera traumatis, dan penyakit autoimun mengganggu integritas BBB dan mendukung transisi inflamasi toneuroinflamasi sistemik.

Pemeliharaan atau pemulihan permeabilitas selektif sawar darah-otak adalah salah satu strategi terapeutik pada inflamasi sistemik untuk mencegah inflamasi sistemik menyebar ke SSP.

Interaksi antara eCB dan ligan yang sekarang termasuk dalam ECS yang diperluas memungkinkan untuk mempertimbangkan semua target molekuler yang relevan untuk terapi neuropatologi terkait peradangan saraf. Interferensi kongener eCB dengan degradasi enzimatik atau sinyal endocannabinoid menunjukkan peran mereka dalam menyesuaikan aktivitas eCB primer.

'Efek rombongan' dari neurotransmiter non-cannabinoid 2-asilgliserol, NAE, dan N-asil yang dihasilkan dapat berfungsi sebagai pengatur tambahan aktivitas cannabinoid. Mikroglia dan astrosit yang ada di dalamnya sangat erat kaitannya dengan fungsi kontak sinaptik aktif dan merupakan sangat terlibat dalam perkembangan inflamasi, perubahan pro-survival, dan resolusi peradangan saraf.

Sel-sel ini meningkatkan kelangsungan hidup neuron, sinaptogenesis, induksi tulang belakang, dan penerangan serta melindungi neuron dari metabolit beracun. Kontribusi pensinyalan eCB terhadap penggabungan fungsional neuron, astrosit, dan mikroglia, menunjukkan bahwa sejalan dengan konsepsi sinapsis tripartit, sel mikroglial adalah partisipan yang setara dalam komunikasi tersebut.

Diaktifkan selama respon imun, sel mikroglial berkontribusi pada resolusi peradangan saraf; Namun, aktivasi mikroglia yang kronis merusak neuron dan berkontribusi terhadap perkembangan sinaptopati pada berbagai penyakit neurodegeneratif. Komponen ECS memainkan peran aktif dalam reaktivitas sel-sel ini selama peradangan, melemahkan produksi sitokin pro-inflamasi, dan memediasi perlindungan saraf terhadap eksitotoksisitas, iskemia, dan stres oksidatif yang dimediasi oleh reseptor glutamat.

Aktivitas sinaptik normal serta stimulasi berlebihan patologis pada reseptor neurotransmitter pascasinaps merupakan pemicu kuat produksi eCB dan NAE non-cannabinoid. Endocannabinoid yang diinduksi glutamat [78] yang terbang dari sinapsis aktif dan lokasi yang terluka mungkin menarik sel mikroglial yang tinggal di [76,79].

Kerja sama struktural dan fungsional yang erat antara kontak sinaptik, astrosit, dan mikroglia memungkinkan respons yang sangat dinamis terhadap peristiwa sinaptik. Pensinyalan endocannabinoid retrograde terlibat dalam beberapa bentuk plastisitas sinaptik jangka pendek dan jangka panjang. Mediator lipid ini mencapai situs prasinaptik dari kontak sinaptik yang sama atau lainnya dan dengan mengikat CB1/2 menghambat fusi vesikel sinaptik dan pelepasan neurotransmitter.

Beginilah cara kontak sinaptik secara dinamis menyesuaikan kekuatannya dan dapat mempotensiasi/menekan respons tergantung pada masukan yang ada. eCB yang dirilis memiliki area kerja terbatas karena waktu paruh yang pendek dan perbedaan ekspresi reseptor CB pada sel di sekitarnya. Dengan demikian, gradien konsentrasi eCB terbentuk di tempat sintesisnya.

Hal ini membuat penghambatan farmakologis terhadap degradasi eCB terutama efektif di lokasi yang terluka, tempat mereka diproduksi secara aktif. Inhibitor FAAH dan MAGL yang baru dan sangat selektif dengan profil keamanan yang baik dapat menjadi agen prospektif dengan aktivitas anti-nosiseptif, ansiolitik, dan anti-inflamasi serta tindakan yang ditargetkan.

Interaksi keseluruhan dan metabolisme ligan endogen CB1/2, TRPV1, GPR55, dan GPR18 kini diintegrasikan ke dalam "endocannabinoidome", yang secara aktif terlibat dalam respons intrinsik terhadap peradangan dan peradangan saraf.

Polimodalitas sistem ini memberikan peluang yang luas untuk pengembangan agen neuroprotektif yang sangat efisien untuk terapi sinaptopati terkait inflamasi.

Kontribusi Penulis: Konseptualisasi, EMS dan LAK; penyusunan naskah asli naskah, EMS, LAK, dan SR; penulisan-resensi dan penyuntingan, EMS, LAK, dan SR; pengawasan, EMSdan LAK Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan: Pekerjaan ini didukung oleh hibah Austrian Science Fund (FWF) W1241, hibah NIHR35 GM122567, dan hibah OeAD UA 09/2017.

Ucapan Terima Kasih: Pendanaan Akses Terbuka oleh Austrian Science Fund (FWF). Gambar dibuat melalui Biorender.com (diakses pada 7 April 2021).

Konflik Kepentingan: Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi

1. Basavarajappa, BS; Shivakumar, M.; Joshi, V.; Subbanna, S. Sistem endocannabinoid pada gangguan neurodegeneratif.J. Neurokimia. 2017, 142, 624–648. [Ref Silang] [PubMed]

2. Schurman, LD; Lichtman, AH Endocannabinoids: Dampak Menjanjikan untuk Cedera Otak Traumatis. Depan. Farmakol. 2017, 8, 69.[CrossRef] [PubMed]

3. Ranieri, R.; Laezza, C.; Bifulco, M.; Marasco, D.; Malfitano, AM Sistem Endocannabinoid dalam Gangguan Neurologis. Penemuan Obat SSP Paten Terbaru. 2016, 10, 90–112. [Ref Silang] [PubMed]

4. Tsuboi, K.; Uyama, T.; Okamoto, Y.; Ueda, N. Endocannabinoid dan N-asil etanolamina terkait: Aktivitas biologis dan metabolisme. Peradangan. Regen. 2018, 38, 28. [Referensi Silang] [PubMed]

5. Bisogno, T.; Berrendero, F.; Ambrosino, G.; Cebeira, M.; Ramos, J.; Fernandez-Ruiz, J.; Di Marzo, V. Distribusi Regional Otak Endocannabinoid: Implikasinya terhadap Biosintesis dan Fungsi Biologisnya. Biokimia. Biofisika. Res. Komunitas. 1999, 256.377–380. [Referensi Silang]

6. Felder, CC; Nielsen, A.; Briley, EM; Palkovits, M.; Priller, J.; Axelrod, J.; Nguyen, DN; Richardson, JM; Riggin, RM; Koppel, GA; dkk. Isolasi dan pengukuran agonis reseptor cannabinoid endogen, anandamide, di otak dan jaringan perifer manusia dan tikus. FEBS Lett. 1996, 393, 231–235. [Referensi Silang]

7. Schmid, HH; Schmid, PC; Berdyshev, Pensinyalan Sel EV oleh endocannabinoid dan congenernya: Pertanyaan tentang selektivitas dan tantangan lainnya. kimia. Fis. Lipid 2002, 121, 111–134. [Referensi Silang]

8. Natarajan, V.; Reddy, P.; Schmid, P.; Schmid, H. Tentang biosintesis dan metabolisme fosfolipid N-asiletanolamin pada jantung anjing yang mengalami infark. Biokimia. Biofisika. Acta BBA Lipid Lipid Metab. 1981, 664, 445–448. [Referensi Silang]

9. Gulaya, NM; Volkov, GL; Klimashevsky, VM; Govseeva, NN; Melnik, AA Perubahan komposisi lipid sel neuro-blastomaC1300 N18 selama diferensiasi. Ilmu Saraf 1989, 30, 153–164. [Referensi Silang]

10. Kasatkina, LA; Tarasenko, AS; Krupko, OO; Kuchmerovska, TM; Lisakovska, OO; Trikash, IO Kekurangan vitamin D menyebabkan ketidakseimbangan eksitasi/hambatan otak dan pergeseran proinflamasi. Int. J. Biokimia. Biol Sel. 2020, 119, 105665.[Ref Silang]

11. Murataeva, N.; Straiker, A.; Mackie, K. Parsing para pemain: 2-sintesis dan degradasi arakidonoilgliserol di SSP. Sdr. J. Pharmacol. 2014, 171, 1379–1391. [Referensi Silang]

12. Kozak, K.; Marnett, L. Metabolisme oksidatif endocannabinoid. Prostaglandin Leukot. Penting. Gemuk. Asam 2002, 66, 211–220.[CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com