Tinjauan Sistematis Studi Campuran Pada Cannabinoid dalam Pengelolaan Gejala Perilaku, Psikologis, dan Motorik Gangguan Neurokognitif

Abstrak

1. Tujuan

Kami melakukan tinjauan sistematis ini untuk menentukan kemanjuran dan keamanan obat berbasis kanabis sebagai pengobatan untuk gejala perilaku, psikologis, dan motorik yang terkait dengan gangguan neurokognitif.

2. Metode

Kami melakukan tinjauan sistematis yang dipandu PRISMA untuk mengidentifikasi studi yang menggunakan pengobatan berbasis ganja untuk mengobati gejala perilaku, psikologis, dan motorik di antara individu dengan demensia penyakit Alzheimer (AD), penyakit Parkinson (PD), dan penyakit Huntington (HD). Kami menganggap artikel berbahasa Inggris memberikan data asli pada tiga atau lebih peserta, terlepas dari desainnya.

3. Temuan

Kami mengidentifikasi 25 penelitian dari tahun 1991 hingga 2021 yang terdiri dari 14 percobaan terkontrol, 5 penelitian percontohan, 5 penelitian observasional, dan 1 rangkaian kasus. Dalam kebanyakan kasus, kanabinoid yang diuji adalah dronabinol, kanabis utuh, dan kanabidiol, dan diagnosisnya meliputi AD (n=11), PD (n=11), dan HD (n=3) . Hasil utama adalah gejala motorik (misalnya, diskinesia), gangguan tidur, kognisi, keseimbangan, berat badan, dan terjadinya efek samping yang muncul akibat pengobatan.

4. Kesimpulan

Ringkasan naratif dari temuan dari sejumlah studi yang terbatas di area tersebut menyoroti hubungan yang jelas antara produk berbasis cannabidiol dan pengurangan gejala motorik pada HD dan PD dan hubungan yang jelas antara kanabinoid sintetik dan pengurangan gejala perilaku dan psikologis demensia di seluruh AD, PD, dan HD. Kesimpulan awal ini dapat memandu penggunaan kanabinoid nabati versus kanabinoid sintetik sebagai pengobatan alternatif yang aman untuk mengelola gejala neuropsikiatri pada populasi pasien yang rentan neurokognitif.

Klik di sini untuk mendapatkan manfaat Cistanche

Perkenalan

Pada populasi umum, risiko penyakit Alzheimer (AD) adalah 1 persen pada usia 60 tahun dan berlipat ganda setiap 5 tahun sesudahnya (Alzheimer Society of Canada 2010). National Population Health Study of Neurological Conditions memperkirakan bahwa AD menyumbang sistem perawatan kesehatan tahunan dan biaya pengasuh sebesar $10,4 miliar, dengan perkiraan peningkatan sebesar 60 persen pada tahun 2031 (Public Health Agency of Canada 2014). Umumnya, perawatan di rumah dan perawatan jangka panjang merupakan kontributor terbesar untuk biaya langsung; selain itu, pengasuh keluarga menyumbang biaya yang signifikan (19,2 juta jam perawatan yang tidak dibayar pada tahun 2011, jumlah yang diproyeksikan akan berlipat ganda pada tahun 2031).

Gejala perilaku dan psikologis demensia (BPSD) dianggap sebagai komplikasi yang paling umum dari semua jenis demensia, misalnya setinggi 90 persen pada sebagian besar jenis demensia dan lebih dari 95 persen pada AD (Ikeda et al. 2004; Cerejeira et al. .2012). BPSD dapat memperburuk penurunan kognitif dan disfungsi fisik pada kelompok pasien ini (Mintzer et al. 1998), dan salah satu Gejala Neuropsikiatrik (NPS) paling umum yang terkait dengan BPSD pada AD adalah kecemasan (Benoit et al. 1999). Gejala lain termasuk agitasi, agresi, depresi, apatis, delusi, dan halusinasi, serta perubahan tidur dan nafsu makan (Cerejeira et al. 2012).

Terlepas dari frekuensi dan tingkat keparahan BPSD, tidak ada pilihan farmakoterapi yang jelas. Beberapa obat yang digunakan di luar label memiliki kemanjuran sederhana dan risiko terkait yang signifikan, menekankan kebutuhan klinis yang tidak terpenuhi untuk BPSD (Ballard dan Waite 2006). Beberapa penulis menyatakan bahwa BPSD yang paling umum pada AD adalah kecemasan, terdapat pada lebih dari 65 persen kasus BPSD (Benoit et al. 1999), yang mengarah pada dugaan bahwa kecemasan (daripada depresi, faktor risiko lain untuk AD) mungkin menjadi prediktor penurunan kognitif yang lebih baik (Bierman et al. 2009). Perawatan farmakologis BPSD, termasuk kecemasan, sering disimpulkan dari penelitian pada kohort individu yang lebih muda dengan kecemasan tetapi tidak memiliki diagnosis demensia (Baldwin et al. 2005). Pilihan pengobatan untuk gangguan suasana hati dan kecemasan pada lansia sering termasuk antidepresan (misalnya, inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI), inhibitor reuptake serotonin-noradrenalin), dan benzodiazepin (Linden et al. 2004). Perawatan saat ini untuk BPSD termasuk SSRI, antipsikotik atipikal, antipsikotik generasi kedua, antidepresan non-trisiklik, dan benzodiazepin kerja pendek (Tampi et al. 2016), tetapi respons pengobatan terhadap obat-obatan ini bervariasi, dan pilihan farmasi lebih bergantung pada kehadiran dan tingkat keparahan efek samping (AE) daripada efektivitas obat yang dipilih. AE dapat mencakup peningkatan risiko patah/jatuh pinggul, percepatan penurunan kognitif, dan kematian akibat kejadian serebrovaskular (Reus et al. 2016; Vigen et al. 2011; Tampi et al. 2016). Institute for Safe Medication Practices (ISMP) memiliki Beers List yang menguraikan obat-obatan yang harus dihindari pada orang dewasa yang lebih tua karena peningkatan risiko bahaya (American Geriatrics Society 2015). Daftar ini termasuk benzodiazepin, antidepresan trisiklik, dan antipsikotik. Selain itu, haloperidol dan risperidone—dua antipsikotik yang paling banyak diresepkan untuk BPSD (De Deyn et al. 1999; Suh et al. 2006)—telah terbukti mengaktifkan kejadian apoptosis pada kultur sel mamalia dan memperburuk kematian sel yang diinduksi oleh AD- terkait -amiloid peptida (Wei et al. 2006).

Demensia sulit untuk diobati karena luasnya gejala yang terkait dan seringkali membutuhkan polifarmasi kompleks dengan profil AE yang rumit. Pencarian alternatif terapeutik untuk mengendalikan BPSD pada pasien AD baru-baru ini beralih ke isolat dari tanaman Cannabis sativa, misalnya cannabinoid (Liu et al. 2015), beberapa di antaranya menjanjikan sebagai ansiolitik (Fusar-Poli et al. 2009). dan dalam pengelolaan depresi dan gangguan bipolar (Ashton et al. 2005). Literatur terkait tidak jelas, tetapi ada juga saran bahwa kanabinoid dapat meredakan depresi sekunder akibat penyakit yang membatasi hidup, seperti HIV, kanker, multiple sclerosis, atau hepatitis C (Brunt et al. 2014). Namun, kurangnya informasi berbasis bukti tentang keamanan, tolerabilitas, dan keefektifan kanabinoid secara umum telah mendorong keengganan di antara dokter untuk mengizinkan ganja atau ekstrak terkait untuk mengelola BPSD.

Cistanche keringDanpil Cistanche

Cannabinoid mengerahkan efeknya dengan berinteraksi dengan sistem endocannabinoid (ECS), khususnya reseptor cannabinoid 1 (CB1R) dan cannabinoid 2 (CB2R). CB1R banyak terdapat di seluruh tubuh dengan ekspresi menonjol di sistem saraf pusat, sementara CB2R terletak lebih perifer di sel dan jaringan imun (Lu dan Mackie 2020). ECS adalah sistem neuromodulator vital yang terkait dengan beberapa gangguan psikiatrik, neurodegeneratif, dan motorik seperti skizofrenia, anoreksia, AD, penyakit Parkinson (PD), dan penyakit Huntington (HD) (Fernandez-Ruiz et al. 2015; Basavarajappa et al. 2017).

Hasil dari studi praklinis dan klinis menunjukkan bahwa pemberian ganja dikaitkan dengan peningkatan BPSD (termasuk agitasi dan gangguan tidur) dan manajemen berat badan dan nyeri pada pasien AD (Sherman et al. 2018). Meskipun kanabis dikaitkan dengan peningkatan risiko euforia, kantuk, dan psikosis, uji coba sebelumnya dengan pasien AD menunjukkan bahwa AE umumnya ditoleransi dengan baik pada dosis yang diberikan (Sherman et al. 2018). Oleh karena itu, perhatian beralih ke kanabinoid seperti cannabidiol (CBD), yang memberikan efek menguntungkan pada otak tanpa memunculkan 'high' yang terkait dengan rekannya yang lebih dikenal dan lebih banyak dipelajari Δ9 -tetrahydrocannabinol (THC). Seiring bertambahnya usia populasi, peningkatan kualitas hidup dan kemandirian menjadi semakin penting. Dengan demikian, pemahaman yang lebih baik tentang bagaimana kanabinoid dapat bermanfaat bagi pasien demensia sangat penting, tidak hanya bagi mereka yang terlibat langsung tetapi pada akhirnya bagi sistem perawatan kesehatan kita yang semakin terbebani. Untuk tujuan ini, kami memilih untuk melakukan tinjauan sistematis berbasis bukti untuk menguji kemanjuran dan keamanan CBM sebagai pilihan pengobatan yang potensial untuk BPSD. Tinjauan berpusat pada AD dan termasuk PD dan HD karena kedua gangguan neurokognitif ini juga memiliki komponen BPSD yang signifikan untuk presentasi klinisnya (Cloak dan Al Khalili 2021; Gelderblom et al. 2017).

Hasil

1. Pemilihan studi

Dari 1950 artikel awal yang diidentifikasi, 222 tetap berpotensi memenuhi syarat setelah menghapus duplikat dan menyaring abstrak yang tersisa. Pada akhirnya, 25 penelitian (Ahmed et al. 2015; Balash et al. 2017; Bruce et al. 2018; Carroll et al. 2004; Chagas et al. 2014a; Chagas et al. 2014b; Consroe et al. 1991; Curtis et al. .2009; Herrmann et al. 2019; Lopez-Sendon Moreno et al. 2016; Lotan et al. 2014; Mahlberg and Walther 2007; Mesnage et al. 2004; Shelef et al. 2016; Shohet et al. 2017; Sieradzan et al. .2001; van den Elsen et al. 2015a; van den Elsen et al. 2015b; van den Elsen et al. 2017; Venderova et al. 2004; Volicer et al. 1997; Walther et al. 2006; Walther et al. 2011 ; Woodward et al. 2014; Zuardi et al. 2009) memenuhi kriteria inklusi untuk tinjauan (Gbr. 1).

2. Mempelajari karakteristik

Tinjauan terakhir mencakup artikel yang diterbitkan dari tahun 1991 hingga 2021. Mayoritas (n=15) adalah uji coba terkontrol secara acak, dan ada satu studi kohort retrospektif. Sembilan studi yang tersisa termasuk studi percontohan label terbuka (n=5), survei (n=3), dan rangkaian kasus (n=1). Kami memasukkan sembilan studi terakhir dalam ringkasan naratif kami, meskipun jenis studi ini tidak sering menginformasikan pertanyaan kemanjuran atau keefektifan terapeutik. Cannabinoid yang paling sering dievaluasi adalah dronabinol (n=10), kanabis utuh (n=5), cannabidiol (n=4), nabilone (n=3), Nabiximols (n=2), dan antagonis reseptor kanabinoid (SR 141716, SR 48692, SR 142801) (n=1). Studi termasuk pasien dengan AD/demensia (n=11), PD (n=11), dan HD (n=3).

3. Risiko bias dalam studi

Berdasarkan alat penilaian Downs and Black yang dimodifikasi (MacLehose et al. 2000), skor maksimum daftar periksa adalah 28, dengan 20–28 berarti 'baik', 15–19 berarti 'adil', dan 14 ke bawah dianggap 'buruk'. '. Skor kualitas menunjukkan artikel berkualitas 'baik' (n=12), kualitas 'sedang' (n=6), dan kualitas 'buruk' (n =7). Dalam kategori kualitas 'baik' hingga 'adil', mayoritas adalah crossover RCT (Ahmed et al. 2015; Carroll et al. 2004; Consroe et al. 1991; Curtis et al. 2009; Herrmann et al. 2019; Lopez- Sendon Moreno dkk 2016; Sieradzan dkk 2001; van den Elsen dkk 2015b; Volicer dkk 1997; Walther dkk 2011; van der Hiel dkk 2017), satu RCT paralel (van der Leeuw dkk al. 2015), studi kohort retrospektif (Woodward et al. 2014). Meskipun penelitian semacam itu biasanya tidak menginformasikan pertanyaan kemanjuran atau keefektifan terapeutik, kami mengidentifikasi beberapa studi percontohan label terbuka berkualitas 'baik' hingga 'adil' (Lotan et al. 2014; Shelef et al. 2016) dan serangkaian kasus berkualitas 'baik' (Chagas et al. 2014b). Dalam kategori kualitas 'buruk', dua adalah RCT paralel (Chagas et al. 2014a; Mahlberg dan Walther 2007), satu adalah RCT persilangan (Mesnage et al. 2004), dan empat lainnya termasuk survei (Balash et al. 2017 ; Bruce et al. 2018; Venderova et al. 2004) dan studi percontohan label terbuka (Shohet et al. 2017). Artikel tidak secara konsisten mengidentifikasi hasil utama dalam pengenalan atau metode, sebagian besar kurang bertenaga, dan ada masalah metodologi umum di lebih dari separuh studi, termasuk beberapa yang melaporkan nilai probabilitas, kurangnya keterwakilan sampel dari seluruh populasi, dan kurangnya pelaporan kepatuhan intervensi, atau bias pengukuran (jika studi tidak dibutakan, ini bisa menjadi faktor signifikan dalam interpretasi apa pun).

Suplemen cistanche

4. Cannabinoid untuk penyakit Parkinson dan penyakit Huntington

Bagi mereka dengan PD atau HD, fokus studi biasanya pada perbaikan dyskinesia atau chorea. Dari jumlah tersebut, tidak ada yang melaporkan keamanan sebagai hasil utama, dan hanya satu studi PD yang melaporkan gejala demensia, diukur dengan menggunakan Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), yang awalnya dikembangkan untuk menilai domain gejala pada skizofrenia, namun telah digunakan pada AD. / uji klinis demensia (misalnya, (Sultzer et al. 2008)). Kami menyadari beberapa versi BPRS mengukur item peringkat yang sama tetapi dapat mencakup lebih banyak item daripada yang lain. Versi tersebut seringkali tidak ditentukan dalam review kami, namun karena semua studi berdasarkan penilaian menggunakan BPRS adalah studi in-person, kami merasa hal ini tidak akan mempengaruhi interpretasi kami. Hasil primer lain yang dilaporkan termasuk gejala PD (n=2), diskinesia (n=2), gejala gangguan perilaku tidur REM (RBD) (n=1), penundaan sebelum "aktif" (n=1), dan Diskinesia Skala Peringkat PD Terpadu (UPDRS) (n=1), skor motorik (n=2), atau total (n=1). CBM meningkatkan gejala non-motorik (termasuk mengurangi jatuh, depresi, dan rasa sakit, sambil mendorong tidur) pada subjek PD (Balash et al. 2017), sementara CBM memperburuk skor UPDRS, meskipun ini tidak mencapai signifikansi (Carroll et al. 2004). . Studi lain tidak menemukan perbedaan rata-rata skor UPDRS antara kelompok perlakuan (Chagas et al. 2014a). Namun, dua penelitian menunjukkan peningkatan (penurunan) dalam skor UPDRS, termasuk gejala motorik (kaku, tremor) dan non-motorik (tidur, nyeri), dengan penggunaan ganja (Lotan et al. 2014; Shohet et al. 2017). Ada penurunan frekuensi kejadian terkait RBD (Chagas et al. 2014a) dan skor median M dan Q chorea yang lebih rendah dengan penggunaan CBD (Consroe et al. 1991). Sebaliknya, tidak ada perbedaan skor total motorik UHRRS dengan nabilone yang menurunkan skor total diskinesia pada subjek (Curtis et al. 2009). Akhirnya, kualitas 'adil', studi label terbuka menunjukkan empat minggu CBD meningkatkan skor BPRS (peningkatan gejala psikotik, tanpa efek pada gejala motorik) pada enam pasien PD (Zuardi et al. 2009).

5. Cannabinoid untuk demensia

Secara umum, studi individu dengan demensia melaporkan BPSD, seperti agitasi, gangguan tidur, penolakan makanan, dan aktivitas motorik nokturnal. Semua studi demensia difokuskan pada individu dengan AD, meskipun sebagian besar termasuk individu dengan demensia campuran (misalnya, fitur vaskular atau frontotemporal). Dua dari studi ini melaporkan AE, dan dua melaporkan Neuropsychiatric Inventory (NPI) sebagai hasil utama. Hasil utama lain yang dilaporkan termasuk aktivitas nokturnal (n=1), kognisi (berdasarkan Mini-Mental State Examination; MMSE) (n=1), keseimbangan statis (n=1), dan berat badan (n=1). Beberapa (13 persen) studi termasuk pasien dengan HD (n=3), dengan hanya satu melaporkan hasil utama dari tidak adanya efek samping yang serius (SAEs; n=1) dan dua lainnya melaporkan hasil utama skala keparahan chorea M dan Q (n=1) ​​dan skor motorik total menggunakan Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS), alat untuk menilai gambaran klinis dan perjalanan HD (n=1) . Dua studi yang tersisa termasuk pasien dengan demensia dan pasien dengan penyakit kronis yang menggunakan ganja medis. Empat minggu THC menurunkan skor NPI pada pasien AD (misalnya, delusi, agresi, apatis, dan tidur) (Shelef et al. 2016), sementara studi lain menemukan bahwa THC menurunkan skor NPI/NPS setelah 14 dan 21 hari, tetapi skor tidak berbeda dengan plasebo setelah 21-tanda hari (van den Elsen et al. 2015a). Studi lain tidak menemukan perbedaan antara kelompok dronabinol dan kelompok plasebo pada skor NPI/NPS (van den Elsen et al. 2015b). Dronabinol meningkatkan berat badan (memperbaiki anoreksia dan gangguan perilaku) (Volicer et al. 1997) dan mengurangi aktivitas motorik nokturnal dari awal hingga 14 hari (Walther et al. 2006).

6. Keamanan

Lima studi menggunakan produk CBD, tanpa AE diamati pada dua (Chagas et al. 2014b; Zuardi et al. 2009), AE ringan pada satu (Carroll et al. 2004), dan AE tidak dilaporkan pada satu (Chagas et al. 2014a). Studi kelima menemukan hasil laboratorium abnormal pada lebih dari 50 persen pasien (Consroe et al. 1991). Namun, hasil ini terbatas pada 12 dari 70 tes yang dilakukan, dan kelainan tidak jauh di luar kisaran normal. Selain itu, kelainan ini tidak sesuai dengan laporan subyektif tentang efek samping kanabis, karena tidak ada perbedaan dalam persediaan saat membandingkan CBD dan plasebo (Consroe et al. 1991). Berdasarkan hasil ini, kami tidak dapat mengidentifikasi masalah pasti terkait keamanan produk berbasis CBD untuk digunakan dalam demensia. Sementara sejumlah besar AE ringan dilaporkan (total 98), hanya enam yang mungkin terkait dengan dronabinol; dua (kelelahan, pusing) dengan dosis lebih rendah 1,5 mg dan empat (kelelahan, agitasi) dengan dosis lebih tinggi 3,0 mg. Selanjutnya, tidak ada perbedaan yang signifikan pada AE yang dilaporkan dengan dronabinol dibandingkan dengan plasebo pada kedua periode studi crossover (Ahmed et al. 2015). Peserta yang menerima dronabinol melaporkan AE yang serupa dengan mereka yang menerima plasebo, dan skor memori episodik menurun serupa di antara kelompok (van den Elsen et al. 2015a; van den Elsen et al. 2015b). Meskipun beberapa penarikan dari AE dilaporkan, satu dari dua pasien yang mengundurkan diri dalam salah satu uji coba melakukannya karena penggunaan obat penyelamatan psikotropika yang ekstensif (van den Elsen et al. 2015b).

Cistanche tubulosa

7. Ringkasan temuan

Tinjauan sistematis ini merangkum dua puluh lima artikel yang mengeksplorasi CBM untuk pengobatan gangguan neurokognitif. Kami menemukan bahwa formulasi CBM yang mengandung konsentrasi CBD yang lebih tinggi dikaitkan dengan peningkatan gejala motorik, seperti diskinesia dan chorea, terkait dengan HD dan PD. CBM dengan konsentrasi THC yang lebih tinggi juga tampaknya menunjukkan hubungan dengan penurunan keparahan BPSD, seperti gangguan tidur dan agitasi. Secara keseluruhan, CBM tampaknya dapat ditoleransi dengan baik, karena kejadian AE yang muncul akibat pengobatan rendah; namun, CBM dengan konten THC yang lebih tinggi dapat memperburuk kognisi awal. Kesimpulan awal ini dapat memandu penggunaan kanabinoid nabati versus kanabinoid sintetik sebagai pengobatan alternatif yang aman untuk mengelola gejala neuropsikiatri pada populasi pasien yang rentan neurokognitif.

Kesimpulan

Tinjauan sistematis kami telah mengungkapkan kurangnya studi di bidang ini. Laporan yang diidentifikasi di sini sudah menunjukkan hubungan yang jelas antara produk berbasis CBD dan kelegaan dari gejala motorik pada HD dan PD, dan hubungan yang jelas antara kanabinoid sintetik dan kelegaan untuk BPSD (di ketiga diagnosis). Mengingat masalah keamanan yang diketahui dengan pilihan manajemen farmakoterapi yang lebih tradisional, ringkasan bukti yang tersedia ini dapat digunakan untuk memandu dokter tentang manfaat diferensial potensial dari kanabinoid nabati versus kanabinoid sintetik untuk mengobati masalah yang dihasilkan oleh gejala neuropsikiatri untuk pasien dengan kerentanan neurokognitif. . Sebelum rekomendasi klinis apa pun dapat dibuat, penting untuk mereplikasi beberapa uji klinis acak.